王捷驍 謝青

新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)于2020年初在世界范圍內(nèi)大流行，目前已波及全世界大部分國家和地區(qū)，截止2022年4月10日，全球累計(jì)COVID-19確診病例超4.96億例，死亡超600萬例[1]。接種COVID-19疫苗可以有效降低疾病重癥和死亡的風(fēng)險(xiǎn)，普通人群中疫苗的不良反應(yīng)也已明確。妊娠期婦女具有復(fù)雜的生理和免疫狀態(tài)，因此對(duì)該人群中疫苗有效性和安全性的探究很有意義。

一、妊娠期SARS-CoV-2感染

(一)SARS-CoV-2感染的妊娠結(jié)局 真實(shí)世界的研究發(fā)現(xiàn)，妊娠期婦女與非妊娠期婦女相比，感染嚴(yán)重急性呼吸綜合征冠狀病毒2型(SARS-CoV-2)的概率并不會(huì)增加，但是一旦發(fā)生感染，其罹患重癥COVID-19的風(fēng)險(xiǎn)和不良妊娠結(jié)局則會(huì)增加。一篇納入92項(xiàng)研究的薈萃分析顯示，處于妊娠期的SARS-CoV-2感染者與非妊娠期的相比，需要重癥監(jiān)護(hù)(OR 2.13，CI 1.54～2.95)、有創(chuàng)通氣(OR 2.59，CI 2.28～2.94)和體外膜肺氧合(ECMO)(OR 2.02，CI 1.22～3.34)的概率有所增加，但全因死亡率并沒有提升(OR 0.96，CI 0.79～1.18)[2]。另一篇納入111項(xiàng)研究的薈萃分析比較了感染SARS-CoV-2和未感染SARS-CoV-2妊娠期婦女的妊娠結(jié)局，發(fā)現(xiàn)感染者與非感染者相比，早產(chǎn)(OR 1.48，CI 1.22～1.8)、死胎(OR 2.36，CI 1.24～4.46)、新生兒死亡率(OR 3.35，CI 1.07～10.5)和產(chǎn)婦死亡率(OR 3.08，CI 1.5～6.3)的概率均有所增加[3]。越來越多的研究表明，感染SARS-CoV-2會(huì)增加妊娠期婦女早產(chǎn)和死胎等不良妊娠結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)。早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)的增加有很大程度是為了救治危重患者，醫(yī)生被迫選擇接生[4]，而死胎風(fēng)險(xiǎn)的增加則可能與胎盤的炎癥變化有關(guān)[5](圖1)。

(二)SARS-CoV-2與胎盤的關(guān)系 胎盤具有SARS-CoV-2的細(xì)胞受體：血管緊張素轉(zhuǎn)化酶2(ACE2)和跨膜絲氨酸蛋白酶2(TMPRSS2)，意味著胎盤有被感染的可能。ACE2和TMPRSS2是SARS-CoV-2(除Omicron變異株外)侵入細(xì)胞所必須的，而胎盤中ACE2和TMPRSS2幾乎沒有同時(shí)表達(dá)，因此胎盤不常發(fā)生感染[6]。不過即使SARS-CoV-2沒有直接感染胎盤，也可能通過SARS-CoV-2相關(guān)凝血和炎癥對(duì)胎盤造成損傷，如絨毛間血栓形成和纖維蛋白沉積[7]。

胎盤感染并不常見，但感染往往會(huì)伴隨著更加嚴(yán)重的綜合征：SARS-CoV-2胎盤炎。其特征是組織細(xì)胞性絨毛間隙炎，絨毛周圍纖維蛋白沉積和滋養(yǎng)層細(xì)胞壞死，這些特征也是胎兒窘迫和死亡的危險(xiǎn)因素[8]。一篇納入68例SARS-CoV-2胎盤炎所致死胎的研究發(fā)現(xiàn)，胎兒的死因很可能是嚴(yán)重的胎盤損傷導(dǎo)致的缺氧缺血性損傷，并非是胎兒感染。而在這68例中，只有2例確診為胎兒感染，這也說明胎盤感染與胎兒感染并不能畫上等號(hào)[9]。

圖1 感染SARS-CoV-2對(duì)胎兒和胎盤的直接和間接影響

(三)SARS-CoV-2與胎兒的關(guān)系 SARS-CoV-2感染的妊娠期婦女可能通過垂直傳播感染胎兒。許多研究對(duì)SARS-CoV-2感染患者的新生兒進(jìn)行了檢測。一項(xiàng)大型研究通過鼻咽拭子檢測判斷新生兒是否感染，發(fā)現(xiàn)新生兒SARS-CoV-2的陽性率在0.9%～2.8%之間[10]。然而這并不能證明新生兒是在子宮內(nèi)感染的，因?yàn)樗麄兛赡茉诔錾蟛痪镁捅凰絺鞑ジ腥尽Ｄ殠а梢愿鼫?zhǔn)確地識(shí)別被垂直傳播感染的新生兒，臍帶血IgM陽性往往提示宮內(nèi)感染。一些研究檢測了SARS-CoV-2感染孕婦的臍帶血，發(fā)現(xiàn)特異性IgM的陽性率在0～7.7%之間[11]。其中一項(xiàng)研究檢測了臍帶血的病毒基因組，發(fā)現(xiàn)陽性率占總病例數(shù)的2.9%[12]。

(四)新的病毒變異株是否會(huì)產(chǎn)生新的妊娠結(jié)果 值得注意的是，目前這些數(shù)據(jù)都是在COVID-19第一波大流行的早期收集的，當(dāng)時(shí)SARS- CoV-2的主要毒株與我們現(xiàn)在面臨的流行株不同。特別值得關(guān)注的是，在第一波SARS- CoV-2的原始毒株流行中SARS- CoV-2胎盤炎很少見，但在甲型和德爾塔型毒株流行的時(shí)候SARS- CoV-2胎盤炎越來越常見了。提示我們不能必然地假設(shè)現(xiàn)在的毒株或未來流行的毒株的妊娠結(jié)局是相同的。目前我們還沒有關(guān)于奧密克戎毒株對(duì)孕婦影響的數(shù)據(jù)。

二、妊娠期接種疫苗的安全性

(一)妊娠期婦女接種疫苗的獲益 接種疫苗可以降低疾病的發(fā)病率、重癥化率和患者的死亡率，妊娠期婦女接種疫苗則可以為嬰兒提供被動(dòng)免疫[13]。1879年，有學(xué)者發(fā)現(xiàn)妊娠期接種天花疫苗的人，其嬰兒在出生后也是受到保護(hù)的。妊娠期接種百日咳和破傷風(fēng)疫苗同樣可以為新生兒提供保護(hù)。與SARS-CoV-2感染類似，妊娠期感染流感病毒與不良事件的發(fā)生有關(guān)。因此，美國從1997年起，建議妊娠期接種流感疫苗。

(二)COVID-19疫苗在妊娠期的安全性 妊娠期婦女感染SARS-CoV-2可能對(duì)胎兒造成嚴(yán)重后果，接種疫苗可以降低這類后果發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，因此明確COVID-19疫苗在妊娠期婦女中的安全性十分重要。美國和以色列最早為妊娠期婦女提供COVID-19疫苗，提供的是輝瑞公司和莫德納公司的mRNA疫苗。一項(xiàng)納入超過18萬例妊娠期COVID-19疫苗接種者的數(shù)據(jù)未發(fā)現(xiàn)疫苗相關(guān)不良事件的發(fā)生[5]。這些疫苗優(yōu)秀的數(shù)據(jù)為其他國家提供了參考，因此這些疫苗在妊娠期中應(yīng)用最廣泛。

妊娠期婦女接種COVID-19疫苗后臍帶血中未檢測到IgM是證明疫苗安全性的一個(gè)重要證據(jù)[14]。這表明COVID-19疫苗沒有穿過胎盤屏障，沒有引起胎兒的免疫反應(yīng)。而COVID-19疫苗的接種與胎盤病理的變化也沒有關(guān)系[15]。因此接種COVID-19疫苗不太可能對(duì)胎兒發(fā)育產(chǎn)生直接影響。妊娠期婦女因接種COVID-19疫苗誘發(fā)局部或全身反應(yīng)的概率與一般人群大致相同[16]。為了明確接種COVID-19疫苗是否與任何不良妊娠結(jié)局有關(guān)，研究者通過注冊登記研究、病例對(duì)照研究和隊(duì)列研究三種方式進(jìn)行流行病學(xué)調(diào)查。

注冊登記研究是在接種COVID-19疫苗時(shí)招募參與者，確定其妊娠結(jié)局，并比較登記人群和普通孕婦發(fā)生不良事件的概率。美國疾病控制和預(yù)防中心(CDC)隨訪了713例登記孕婦的妊娠結(jié)局，發(fā)現(xiàn)不良事件的發(fā)生率與既往報(bào)道相同[17]。在妊娠前20周接種COVID-19疫苗的婦女與普通孕婦相比，流產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)也沒有增加[18]。Better Outcomes Registry and Network(BORN)隨訪了在安大略接種疫苗并登記的31 343例孕婦的妊娠結(jié)局，發(fā)現(xiàn)死胎或早產(chǎn)的比例與歷史數(shù)據(jù)相比沒有增加[19]。蘇格蘭的一項(xiàng)納入18 399例登記孕婦的研究發(fā)現(xiàn)，該人群早產(chǎn)的概率和新生兒死亡率與一般的懷孕人群相比沒有增加[20]。

病例對(duì)照研究是比較發(fā)生不良妊娠結(jié)局群體和未發(fā)生的群體，并判斷接種COVID-19疫苗是否可能成為暴露因素。兩項(xiàng)研究使用了美國疫苗安全系統(tǒng)的數(shù)據(jù)，一項(xiàng)發(fā)現(xiàn)接種COVID-19疫苗與不良妊娠結(jié)局的發(fā)生無關(guān)[21]，另一項(xiàng)發(fā)現(xiàn)發(fā)生流產(chǎn)的孕婦在28 d前接種疫苗的占比與未流產(chǎn)者無明顯差異[22]。

隊(duì)列研究是比較妊娠期COVID-19疫苗接種者和未接種者的妊娠結(jié)局。然而這些研究中參與者并沒有隨機(jī)地接種疫苗或不接種疫苗，因此樣本存在選擇性偏差。大多數(shù)研究通過多因素分析或?qū)撛诨祀s因素匹配的方式減少選擇性偏差的影響。一項(xiàng)隊(duì)列研究顯示，接種疫苗并不增加疫苗相關(guān)流產(chǎn)或子癇前期的風(fēng)險(xiǎn)[23]。一項(xiàng)隨訪新生兒不良事件的研究發(fā)現(xiàn)，懷孕期間接種疫苗的孕婦與未接種者相比，其胎兒在出生后第1個(gè)月內(nèi)死亡和住院的風(fēng)險(xiǎn)并沒有增加[24]。一項(xiàng)在Omicron病毒株占主導(dǎo)的區(qū)域的研究發(fā)現(xiàn)，接種了疫苗的孕婦SARS-CoV-2感染癥狀往往很輕，而未接種疫苗的孕婦中有5人(9.6%)出現(xiàn)了COVID-19的重型表現(xiàn)。與未接種者相比，接種者對(duì)氧氣支持的需求量顯著降低(0.0 vs 9.6%，P=0.015)，入住重癥監(jiān)護(hù)室的比例也更小[25]。

以上三種方式存在各自的偏重和不足，而且COVID-19疫苗對(duì)SARS-CoV-2不同新型變異株的有效性和安全性仍不明確，因此需要更多研究對(duì)其不斷完善。不過結(jié)合目前各項(xiàng)研究的結(jié)果，我們相信COVID-19疫苗接種與不良妊娠結(jié)局無關(guān)。

三、COVID-19疫苗的效果

(一)COVID-19疫苗在妊娠期的有效性 妊娠期女性免疫力并不會(huì)降低，但確實(shí)與非妊娠期存在差異，因此有必要對(duì)COVID-19疫苗在妊娠期的有效性進(jìn)行研究。早期的研究者比較了妊娠期和非妊娠期疫苗接種者的血清抗體，發(fā)現(xiàn)兩組抗Spike抗體、抗RBD抗體和SARS-CoV-2中和抗體的滴度是相同的。而且該研究發(fā)現(xiàn)，在接種COVID-19疫苗的人群中，其特異性抗體的滴度要高于SARS-CoV-2感染者的抗體滴度，這也體現(xiàn)了COVID-19疫苗的顯著效果[16]。另一項(xiàng)研究對(duì)比了妊娠期和非妊娠期人群接種COVID-19后T細(xì)胞的應(yīng)答情況，發(fā)現(xiàn)Spike誘導(dǎo)產(chǎn)生的IFNγ、中央記憶性CD4+和CD8+ T細(xì)胞的量在兩組之間沒有差異[26]。以色列的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，妊娠期接種COVID-19疫苗的效果與非妊娠期大致相同[27]。這些數(shù)據(jù)是在α變異株占據(jù)主導(dǎo)地位時(shí)收集的。隨著時(shí)間的推移，Omicron變異株的數(shù)量逐漸增加，仍需要更多針對(duì)該變異株疫苗有效性和保護(hù)時(shí)間的數(shù)據(jù)。此外，仍需確定疫苗對(duì)避免SARS-CoV-2相關(guān)妊娠并發(fā)癥起到了多大的作用。

(二)COVID-19疫苗對(duì)胎兒的保護(hù)作用 懷孕期間接種疫苗，母體產(chǎn)生的IgG可以通過胎盤屏障對(duì)胎兒起到保護(hù)作用，這一作用往往可以保護(hù)胎兒到出生后6個(gè)月[28]。在妊娠中晚期接種疫苗，臍血抗體的滴度可以達(dá)到最大[29]。有研究發(fā)現(xiàn)，妊娠期接種COVID-19疫苗與妊娠期感染SARS-CoV-2相比，臍帶血中抗體的滴度更高。這可能是與疫苗接種相比，感染引起母體IgG滴度較低造成的[26]。接種COVID-19疫苗主要目的是降低妊娠不良結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)，其次是對(duì)胎兒出生后的保護(hù)，因此疫苗應(yīng)盡量在妊娠期或妊娠前接種。

四、總結(jié)及展望

妊娠期接種COVID-19疫苗是安全有效的，它可以降低SARS-COV-2感染造成的不良妊娠結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)并對(duì)胎兒提供保護(hù)。全球的公共衛(wèi)生機(jī)構(gòu)都建議孕婦接種COVID-19疫苗，然而在有些國家，妊娠期婦女接種疫苗的比例仍然很低。我們理解這些群體對(duì)此過度謹(jǐn)慎是擔(dān)心疫苗對(duì)胎兒的影響，因此更應(yīng)該加強(qiáng)正面宣傳和教育，從而減少誤解，為更多妊娠期婦女和胎兒的安全提供保障。