周廣青，李 昕，郭思維，葉 超，嚴(yán)建業(yè)（1.湖南中醫(yī)藥大學(xué)科技創(chuàng)新中心，湖南 長沙 41008；.長沙市第三醫(yī)院藥學(xué)部，湖南 長沙 410015；3.湖南中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院，湖南 長沙 41008）

替考拉寧為糖肽類抗生素，結(jié)構(gòu)與萬古霉素相似[1]。臨床上主要用于治療耐甲氧西林金黃色葡萄球菌、耐甲氧西林表皮葡萄球菌和腸球菌屬等革蘭陽性菌所致皮膚軟組織、呼吸道、泌尿道和血液感染等。替考拉寧的消除半衰期較長，可達(dá)70 ～ 100 h，達(dá)到穩(wěn)態(tài)濃度需要較長時間。由于老年患者生理功能的減退及病情變化的復(fù)雜性，藥物在體內(nèi)的代謝與年輕人間有較大的差異。國外研究[2]發(fā)現(xiàn)，老年患者替考拉寧個體間和個體內(nèi)藥代動力學(xué)參數(shù)也有較大的差異。目前國內(nèi)有關(guān)替考拉寧相關(guān)研究所針對人群主要為成年重癥感染患者，針對老年患者的研究不多。本文對老年感染患者替考拉寧治療藥物監(jiān)測（therapeutic drug monitoring，TDM）結(jié)果進(jìn)行回顧性分析，以期為老年患者合理使用替考拉寧提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究對象

采用回顧性分析方法，收集我院82例使用注射用替考拉寧進(jìn)行抗感染治療的老年住院患者信息。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡≥65歲；②確診或疑似革蘭陽性菌感染，需要使用替考拉寧；③治療期間能夠監(jiān)測替考拉寧血藥濃度。排除標(biāo)準(zhǔn)：①療程≤2 d；②局部給藥；③治療前后未監(jiān)測實(shí)驗(yàn)室炎癥指標(biāo)；④進(jìn)行血液透析治療。本研究征得醫(yī)院倫理委員會同意（批件號：CS3-KY-2021EC-026）。

1.2 TDM方法

采用二維高效液相色譜法[3]測定患者血漿中替考拉寧的濃度。實(shí)驗(yàn)所需的色譜柱及流動相如下：一維色譜柱為Aston SX3柱（4.6 mm×50 mm，5 μm），流動相為甲醇-60 mmol·L-1磷酸二氫銨（1∶4，v/v，pH =4.80），流速1.2 mL·min-1；二維色譜柱為Cholester waters柱（4.6 mm×250 mm，5 μm），流動相為甲醇-60 mmol·L-1磷酸二氫銨（2∶3，v/v），流速1.0 mL·min-1；中間柱為ASTON PLI柱 （4.6 mm×10 mm，3 μm）。檢測波長282 nm，溫度40 ℃。標(biāo)準(zhǔn)曲線范圍為0.50 ～150.00 mg·L-1（r= 0.999 7），樣品萃取回收率為78.0% ～88.0%，日內(nèi)和日間精密度分別低于2.0%和6.0%。

1.3 給藥及血樣采集

臨床醫(yī)師根據(jù)藥品說明書、患者的具體病情、給藥前腎功能情況確定給藥方案（負(fù)荷劑量6 mg·kg-1，q 12 h；維持劑量6 mg·kg-1，qd）。患者于第3、4天給藥前30 min抽取靜脈血2 ～ 3 mL測定谷濃度，采血管為肝素鈉抗凝管，采血部位為給藥對側(cè)手臂。

1.4 療效和不良反應(yīng)評價

根據(jù)《抗菌藥物臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》[4]對患者進(jìn)行臨床療效評價：①有效：停藥后患者癥狀、體征消失或完全恢復(fù)，實(shí)驗(yàn)室檢查恢復(fù)正常；②無效：停藥后患者癥狀、體征持續(xù)或不完全消失甚至惡化，或者出現(xiàn)了新的癥狀、體征和（或）使用了新的抗菌治療措施。

不良反應(yīng)關(guān)聯(lián)性評價根據(jù)《藥品不良反應(yīng)報告和監(jiān)測管理辦法》，并采用萬古霉素腎毒性定義對替考拉寧腎毒性進(jìn)行判定[5-6]，替考拉寧治療期間血肌酐水平較用藥前基線水平上升≥50%或肌酐清除率較用藥前基線水平下降＞ 50%則為產(chǎn)生腎毒性。

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理

數(shù)據(jù)應(yīng)用SPSS 23.0軟件處理，計量資料以中位數(shù)和四分位數(shù)間距表示，計數(shù)資料用“%”表示；治療前后炎癥指標(biāo)比較采用配對樣本秩和檢驗(yàn)，組間差異采用χ2檢驗(yàn)，相關(guān)性采用雙變量相關(guān)分析。

2 結(jié)果

2.1 患者一般情況

共82例老年患者使用替考拉寧并接受了TDM，患者年齡83（80，87）歲，體重60（50，60）kg。血藥谷濃度2.04 ～ 26.88 mg·L-1，中位數(shù)為9.34（6.88，12.39）mg·L-1。其中38例患者谷濃度≥10 mg·L-1，達(dá)標(biāo)率46.34%。所有患者進(jìn)行了病原學(xué)檢測，送檢標(biāo)本包括血液、痰液、尿液、分泌物、導(dǎo)管尖；32例（39.02%）患者檢測結(jié)果提示革蘭陽性菌感染，行目標(biāo)針對性治療，其余行經(jīng)驗(yàn)性治療?；颊咭话闱闆r見表1。

表1 患者一般情況Tab 1 General information of patients

2.2 血藥濃度達(dá)標(biāo)情況和影響因素

2.2.1 年齡 以10歲為年齡段間隔，分成三組，比較三組間血藥濃度達(dá)標(biāo)情況。結(jié)果顯示65 ～ 74歲組血藥濃度達(dá)標(biāo)率為71.43%（5/7）；75 ～ 84歲組血藥濃度達(dá)標(biāo)率為42.86%（18/42）；≥85歲組血藥濃度達(dá)標(biāo)率為45.45%（15/33）。組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=1.920，P＞ 0.05）。

2.2.2 負(fù)荷給藥方案 82例患者中有65例患者予負(fù)荷給藥，其中33例（50.77%）谷濃度達(dá)標(biāo)；17例患者沒有進(jìn)行負(fù)荷給藥，僅5例（29.41%）谷濃度達(dá)標(biāo)。但兩組間血藥濃度達(dá)標(biāo)情況差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=2.472，P＞ 0.05）。

2.2.3 腎功能 將82例患者按照肌酐清除率（CrCl）不同進(jìn)行分組，分別為CrCl ＞ 60 mL·min-1，CrCl 30 ～60 mL·min-1，CrCl ＜ 30 mL·min-1。結(jié)果顯示CrCl ＞60 mL·min-1組血藥濃度達(dá)標(biāo)率為36.00%（9/25）；CrCl 30 ～ 60 mL·min-1組血藥濃度達(dá)標(biāo)率為33.33%（9/27）；CrCl ＜ 30 mL·min-1組血藥濃度達(dá)標(biāo)率為66.67%（20/30）。經(jīng)檢驗(yàn)不同腎功能的患者之間，血藥濃度達(dá)標(biāo)率存在統(tǒng)計學(xué)差異（χ2= 7.897，P＜ 0.05）。重度腎功能不全組（CrCl ＜ 30 mL·min-1）達(dá)標(biāo)率較高。

2.2.4 濃度相關(guān)性分析 分別以血藥谷濃度和性別、年齡、體重、首日劑量、次日劑量、CrCl以及血清白蛋白等進(jìn)行雙變量相關(guān)性分析，結(jié)果顯示谷濃度與首日劑量、次日劑量及CrCl具有顯著相關(guān)性（P＜ 0.05）。研究未發(fā)現(xiàn)谷濃度與性別、年齡、體重及血清白蛋白具有相關(guān)性（P＞ 0.05）。

2.3 臨床療效

2.3.1 有效率 谷濃度≥ 10 mg·L-1組，治療有效23例（23/38，60.53%）；谷濃度＜ 10 mg·L-1組，治療有效21例（21/44，47.73%）。兩組患者治療有效率之間無顯著性差異（χ2= 1.343，P＞ 0.05）。

2.3.2 治療前后炎癥指標(biāo)比較 在替考拉寧治療前后監(jiān)測患者炎癥指標(biāo)，包括WBC、N%、PCT。結(jié)果顯示谷濃度達(dá)標(biāo)組患者治療前后炎癥指標(biāo)變化差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜ 0.05），見表2。谷濃度未達(dá)標(biāo)組患者治療前后指標(biāo)WBC、PCT變化有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），指標(biāo)N%變化無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞ 0.05）。

表2 濃度達(dá)標(biāo)組替考拉寧治療前后炎癥指標(biāo)情況Tab 2 Inflammatory indexes of the standard concentration group before and after teicoplanin treatment

2.4 不良反應(yīng)

查閱所有患者病歷記錄以及我院不良反應(yīng)上報系統(tǒng)，未見患者在治療期間發(fā)生替考拉寧相關(guān)不良反應(yīng)。逐一查閱治療期間患者血肌酐水平，未見腎損害情況發(fā)生。

3 討論

對于多數(shù)革蘭陽性菌所致感染，指南推薦替考拉寧谷濃度≥10 mg·L-1即可[7-9]。本研究以谷濃度≥10 mg·L-1為目標(biāo)，發(fā)現(xiàn)年齡65歲以上老年患者使用替考拉寧血藥濃度達(dá)標(biāo)率為46.34%，與以往研究[10]結(jié)果相近，該研究中113例老年患者替考拉寧血藥濃度達(dá)標(biāo)率為34.58%。一項(xiàng)針對兒童患者的研究[11]認(rèn)為替考拉寧谷濃度可能與性別、年齡、體重和血肌酐有關(guān)。也有研究[12]認(rèn)為，與常規(guī)劑量（負(fù)荷劑量400 mg，q 12 h，給藥三次后采用維持劑量400 mg，qd）相比，高劑量組（負(fù)荷劑量800 mg，q 12 h，給藥三次后采用維持劑量800 mg，qd）患者體重對藥物谷濃度有顯著影響。盡管研究條件各異，但有更多研究認(rèn)為劑量和肌酐清除率對谷濃度存在影響，有研究[13]發(fā)現(xiàn)前3日平均給藥劑量、尿素氮、肌酐清除率以及聯(lián)用抗休克血管活性藥物是影響替考拉寧谷濃度達(dá)標(biāo)的重要因素；Wang等[14]研究認(rèn)為替考拉寧谷濃度受劑量和肌酐清除率強(qiáng)烈影響，這與本研究結(jié)果相似。因此建議臨床醫(yī)生在替考拉寧實(shí)際應(yīng)用中應(yīng)特別注意給藥劑量和患者肌酐清除率，在前2日給予足夠的負(fù)荷劑量，之后制定個體化維持劑量，并盡可能進(jìn)行TDM。另外，替考拉寧蛋白結(jié)合率較高，理論上其血藥濃度應(yīng)受血清白蛋白水平影響，但研究未發(fā)現(xiàn)谷濃度與血清白蛋白具有相關(guān)性，原因尚不明確，并且國內(nèi)外文獻(xiàn)也存在類似研究結(jié)果[15-16]。

本研究中血藥濃度達(dá)標(biāo)患者的臨床有效率為60.53%，與以往文獻(xiàn)[17]報道接近。但血藥濃度達(dá)標(biāo)與未達(dá)標(biāo)的患者之間比較無明顯差異，推測這與高齡老年患者人數(shù)偏多，患者營養(yǎng)和免疫狀態(tài)較差，預(yù)后不好有關(guān)；或許谷濃度≥10 mg·L-1只能作為臨床早期治療反應(yīng)指標(biāo)，并不能完全反映最終臨床結(jié)局。有少量關(guān)于耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（methicillinresistantStaphylococcus aureus，MRSA）感染與替考拉寧藥動學(xué)/藥效學(xué)參數(shù)的體內(nèi)外研究[17-19]，研究結(jié)果認(rèn)為藥-時曲線/最小抑菌濃度下的面積指標(biāo)可以有效評估抗MRSA療效。但其是否能夠替代谷濃度≥10 mg·L-1進(jìn)一步評估替考拉寧臨床抗菌療效，需要更多研究去證實(shí)。

本研究中未見替考拉寧相關(guān)腎毒性的發(fā)生，可見替考拉寧臨床應(yīng)用相對安全。國外文獻(xiàn)報道[20-21]替考拉寧中毒谷濃度上限為60 mg·L-1，本研究觀察到患者最高谷濃度為26.88 mg·L-1，可能為實(shí)際臨床用藥較安全的原因之一。

綜上所述，替考拉寧臨床用藥應(yīng)特別注意在給藥的前2日給予足夠的負(fù)荷劑量，以盡快達(dá)到有效谷濃度；注意肌酐清除率對濃度的影響，以適當(dāng)調(diào)整劑量使谷濃度維持在有效安全范圍。通過TDM的有效手段，可為具有特殊生理病理狀態(tài)的老年患者抗菌藥物個體化用藥提供服務(wù)和保障，為抗菌藥物臨床研究提供參考。