樊航，曹穎莉，肖立康，肖賀方，劉晨晨，李朝成，鄭稼*

(1.河南大學人民醫(yī)院，河南省人民醫(yī)院骨科，河南 鄭州 450003；2.南開大學醫(yī)學院，天津 300192；3.鄭州大學人民醫(yī)院，河南 鄭州 450003)

人工全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)(total hip arthroplasty，THA)是目前治療髖關(guān)節(jié)終末期骨病最有效的方法，不僅能夠消除疼痛，矯正髖關(guān)節(jié)畸形，重建髖關(guān)節(jié)功能，還能夠降低致殘風險[1]，提高患者生活質(zhì)量。但是THA疼痛度較高，術(shù)后往往出現(xiàn)持續(xù)性的中、重度疼痛[2]，會導致患者有意回避或消極對待術(shù)后早期康復訓練，延遲康復，增加并發(fā)癥風險，延長住院時間，影響治療效果和患者滿意度。因此，有效控制術(shù)后疼痛是促進患者THA術(shù)后加速康復(enhanced recovery after surgery，ERAS)最為重要的環(huán)節(jié)。超前鎮(zhèn)痛(preemptive analgesia，PEA)在手術(shù)疼痛生成之前阻斷傷害性刺激的傳入，抑制外周和中樞疼痛神經(jīng)沖動敏化，提高患者對疼痛感知的閾值，改善術(shù)后疼痛程度[3]。昔布類藥物(cyclooxygenase-2 selected inhibitors，COXIBs)，對炎癥因子具有高選擇性，在發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用的同時，減少對心血管、胃腸道等的相關(guān)損害。已有研究證實[4-6]COXIBs在THA超前鎮(zhèn)痛應(yīng)用中的有效性和安全性，但關(guān)于超前鎮(zhèn)痛應(yīng)用的時機鮮有論及。本研究選用COXIBs帕瑞昔布作為THA超前鎮(zhèn)痛藥物，探討COXIBs不同應(yīng)用時機的鎮(zhèn)痛療效，為ERAS理念下THA臨床COXIBs超前鎮(zhèn)痛應(yīng)用方案的優(yōu)化提供參考。

1 資料與方法

本試驗是一項隨機、對照、雙盲研究，嚴格遵循醫(yī)學研究倫理自愿、受益和最小風險的原則，并承諾對所收集的全部資料均履行保密程序，且僅用于本研究。本研究方案已通過中國注冊臨床試驗倫理委員會倫理審查并批準(文號：ChiECRCT20210189)。所有患者均已簽署《知情同意書》。

1.1 病例選擇 納入標準：(1)既往無髖關(guān)節(jié)手術(shù)史；(2)ASA分級為Ⅰ級至Ⅲ級；(3)常規(guī)檢查未見明顯異常，無嚴重認知功能障礙及精神疾病。排除標準：(1)有酗酒史及藥物濫用病史；(2)對COXIBs、磺胺類、阿片類藥物過敏；(3)有感染性關(guān)節(jié)炎、強直性脊柱炎等疾??；(4)糖尿病、高血壓、肺心病等慢性疾病控制不佳者；(5)醫(yī)囑依從性差、病例資料不全及失訪者。

1.2 一般資料 根據(jù)前期預試驗結(jié)果得出術(shù)前1天和術(shù)前2 h使用帕瑞昔布超前鎮(zhèn)痛，術(shù)后12 h疼痛視覺模擬評分(visual analog scale，VAS)分別是(2.35±0.17)分、(2.57±0.23)分，采用β=0.20，檢驗效能=80%，α=0.05(雙側(cè))，納入PASS軟件分析得出所需樣本量為23例。假定研究對象的脫落率為10%，本研究每組所需樣本量應(yīng)為26例，共2組，因此，最終本研究所需樣本量為52例。

選取2020年5月至2021年1月在河南省人民醫(yī)院骨科擬行單側(cè)THA且符合納排標準的52例患者，應(yīng)用COXIBs超前鎮(zhèn)痛方案。其中男19例，女33例；左側(cè)20例，右側(cè)32例；年齡53～79歲，平均(69.85±5.94)歲；身體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)為(26.20±1.24)kg/m2；按美國麻醉師協(xié)會(American society of anesthesiologists，ASA)分級，Ⅰ級1例，Ⅱ級23例，Ⅲ級28例；術(shù)前VAS：靜息時(5.45±0.39)分，活動時(6.99±0.29)分。按完全隨機原則隨機數(shù)字表法分為A、B兩組各26例。A組為術(shù)前一晚組，B組為術(shù)前2 h組。本研究從患者入組、用藥、數(shù)據(jù)記錄、結(jié)果評價都保持盲態(tài)，受試患者和臨床記錄員對使用藥物均不知情。

1.3 方法

1.3.1 術(shù)前準備 術(shù)前1天訪視患者，介紹VAS評分表及使用方法，向患者說明本次研究的目的，消除患者緊張、焦慮等負面情緒，使患者積極配合治療和功能鍛煉，促進術(shù)后ERAS實現(xiàn)。

1.3.2 超前鎮(zhèn)痛方案 兩組均使用COXIBs帕瑞昔布進行超前鎮(zhèn)痛，將帕瑞昔布40 mg加入0.9%氯化鈉溶液，通過已有靜脈通路給藥。A組術(shù)前1天21：00給予帕瑞昔布40 mg，B組術(shù)前1天21：00給予等量0.9% 氯化鈉溶液；B組術(shù)前2 h給予帕瑞昔布40 mg，同時A組給予等量0.9% 氯化鈉溶液。

1.3.3 手術(shù)及術(shù)后鎮(zhèn)痛方案 所有手術(shù)均由同一醫(yī)師組完成，均采用全身麻醉，從患側(cè)髖部外側(cè)入路行THA。術(shù)后兩組均進行常規(guī)鎮(zhèn)痛，術(shù)后3 h給予帕瑞昔布40 mg一次，后改為口服艾瑞昔布0.1 g Bid，聯(lián)合應(yīng)用自控靜脈鎮(zhèn)痛泵(patient self-controlled intravenous analgesia，PCIA)，統(tǒng)一選用無線PCIA系統(tǒng)一次性專用儲液盒配比如下：100 μg右美托咪定注射液+8 mg酒石酸布托啡諾注射液+240 mg酮咯酸氨丁三醇注射液+10 mg托烷司瓊注射液+0.9%氯化鈉至100 mL。持續(xù)輸注量2 mL/h，患者自控鎮(zhèn)痛量為2 mL/次，鎖定時間15 min，MAX量：8 mL/h。

1.3.4 術(shù)后補救鎮(zhèn)痛方案 當疼痛難以忍受或術(shù)后靜息VAS達4分時，給予補救鎮(zhèn)痛：加羅寧注射液5 mg肌注，MAX量：20 mg/次，120 mg/d。

1.4 觀察指標與數(shù)據(jù)收集

1.4.1 術(shù)后靜息和活動狀態(tài)下VAS評分 采用VAS評分法，由患者自行評分。評價患者在評分時間段靜息和活動狀態(tài)下關(guān)節(jié)局部疼痛的最值情況[7]，本試驗共進行6次評分：手術(shù)前1天及術(shù)后6 h、12 h、24 h、48h、72 h各1次。

1.4.2 患者24 h內(nèi)PCIA鎮(zhèn)痛有效按壓次數(shù)和補救鎮(zhèn)痛例數(shù) (1)記錄術(shù)后24 h內(nèi)PCIA有效按壓頻次；(2)記錄術(shù)后24 h內(nèi)補救鎮(zhèn)痛例數(shù)。

1.4.3 患者24 h內(nèi)不良反應(yīng)發(fā)生情況 記錄術(shù)后24 h內(nèi)患者惡心、嘔吐等不良反應(yīng)發(fā)生情況。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者基線資料情況 兩組患者均有較好的依從性，無脫落病例產(chǎn)生，全部納入數(shù)據(jù)統(tǒng)計。兩組基線資料平衡，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05，見表1)。

表1 兩組患者基線資料比較

2.2 兩組患者VAS評分結(jié)果

2.2.1 兩組患者在靜息狀態(tài)下術(shù)后的VAS評分 72 h時兩組比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，其余各時點A組均低于B組(P<0.05，見表2)。

表2 兩組術(shù)后靜息狀態(tài)下VAS評分比較分)

2.2.2 兩組患者在活動狀態(tài)下的VAS評分 術(shù)后6 h、12 h、24 h、48 h和72 h各時點的VAS評分差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05，見表3)。

表3 兩組術(shù)后活動狀態(tài)下VAS評分比較分)

2.3 兩組患者24 h內(nèi)PCIA鎮(zhèn)痛有效按壓次數(shù)、補救鎮(zhèn)痛例數(shù)及不良反應(yīng)發(fā)生情況

2.3.1 PCIA鎮(zhèn)痛應(yīng)用統(tǒng)計 術(shù)后24 h內(nèi)使用PCIA有效按壓次數(shù)：A組為(1.65±0.98)次，B組為(2.69±1.29)次，(95%CI：0.473～1.604，P=0.01)，差異有統(tǒng)計學意義。

2.3.2 補救鎮(zhèn)痛例數(shù) 術(shù)后24 h內(nèi)補救鎮(zhèn)痛例數(shù)：A組2例，占比7.7%，B組12例，占比46.2%，(95%CI：0.103 ～0.666，P=0.009)，差異有統(tǒng)計學意義。

2.3.3 不良反應(yīng)發(fā)生情況 術(shù)后24 h內(nèi)兩組均未發(fā)生不良反應(yīng)。

3 討 論

ERAS倡導經(jīng)優(yōu)化措施加速患者的術(shù)后康復，使患者獲取最大醫(yī)療效益[8]。但是THA患者術(shù)后常因懼怕疼痛，消極對待髖關(guān)節(jié)功能恢復的早期鍛煉，有意減少甚至逃避訓練，不僅延緩關(guān)節(jié)功能恢復，也易導致并發(fā)癥的發(fā)生[9]，影響THA預后，阻抑ERAS實現(xiàn)。因此，術(shù)后有效鎮(zhèn)痛是THA療效的關(guān)鍵環(huán)節(jié)[10]。術(shù)后鎮(zhèn)痛常規(guī)使用阿片類或非甾體抗炎藥(nonsteroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs)[11]，阿片類藥物鎮(zhèn)痛效果好，但惡心、嘔吐等副作用明顯，臨床使用量在逐漸減少[12-14]。NSAIDs抑制COX活性，減少炎性介質(zhì)前列腺素和白三烯的轉(zhuǎn)化合成，阻斷致痛因子釋放[15-16]，緩解或消除疼痛。傳統(tǒng)NSAIDs常會有胃腸道并發(fā)癥[17]，COXIBs高選擇抑制COX-2活性，而較少抑制COX-1基礎(chǔ)表達[18-19]，保持其黏膜保護和血小板調(diào)節(jié)能力，避免胃腸道、心血管等的相關(guān)損害。超前鎮(zhèn)痛術(shù)前預先干預，阻止外周傷害刺激傳向中樞神經(jīng)，防止痛感神經(jīng)敏化，降低患者對手術(shù)疼痛的反應(yīng)度，提升鎮(zhèn)痛效果。Zhu[20]對100例THA超前鎮(zhèn)痛試驗分析后指出，超前鎮(zhèn)痛能夠有效減少術(shù)后疼痛和患者總體評估。臨床常用COXIBs藥物有帕瑞昔布輸注液、塞來昔布口服劑和艾瑞昔布口服劑。

本研究超前鎮(zhèn)痛使用COXIBs帕瑞昔布。帕瑞昔布是伐地昔布的前體藥，伐地昔布具有高選擇性地適度抑制COX-2的作用，可以在阻斷炎性介質(zhì)轉(zhuǎn)化合成的同時減少抑制過度產(chǎn)生的副作用[21]。帕瑞昔布進入人體后迅速轉(zhuǎn)化為伐地昔布，并在0.5～1.0 h內(nèi)達到藥物濃度峰值，鎮(zhèn)痛效果顯著且迅速。帕瑞昔布通過靜脈輸注給藥，避免了口服藥物對術(shù)前禁食水時限和術(shù)后蘇醒時長的限制。但帕瑞昔布連續(xù)應(yīng)用最長時限為3 d，故本研究術(shù)后常規(guī)鎮(zhèn)痛待患者完全蘇醒后改為艾瑞昔布口服。

本研究在術(shù)前應(yīng)用COXIBs帕瑞昔布進行超前鎮(zhèn)痛，預先阻斷手術(shù)傷害刺激向痛感中樞的傳導，抑制中樞痛覺敏化，結(jié)果顯示不同的應(yīng)用時機對術(shù)后鎮(zhèn)痛效果影響差異明顯，術(shù)前一晚應(yīng)用超前鎮(zhèn)痛效果優(yōu)于術(shù)前2 h應(yīng)用。在兩組術(shù)后靜息VAS比較中，術(shù)后6 h、12 h、24 h、48 h各時點比較，差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，其中術(shù)后6 h靜息VAS受到麻醉藥物代謝殘留的影響，對疼痛的敏感性尚未完全恢復，統(tǒng)計學差異不顯著，(95%CI：0.007～0.216，P=0.037)；術(shù)后72 h靜息VAS差異無統(tǒng)計學意義(95%CI：0.007～0.253，P=0.055)，表明靜息時A、B兩組超前鎮(zhèn)痛效果差異持續(xù)至72 h，而后逐漸趨于一致。兩組術(shù)后活動VAS比較中，6 h、12 h、24 h、48 h、72 h各時點差異均具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，其中術(shù)后72 h (95%CI：0.012～2.259，P=0.033)，活動VAS仍存在差異，對比術(shù)后72 h靜息VAS差異無統(tǒng)計學意義，顯示術(shù)后72 h由于活動、位移等手術(shù)創(chuàng)傷之外因素刺激而產(chǎn)生的疼痛耐受差異仍然存在，這表明A、B兩組患者對于疼痛的敏感度仍存在差異，即A組患者的疼痛閾值提升程度高于B組患者，A組在72 h對疼痛的耐受度仍具有優(yōu)勢?？梢?，術(shù)前一晚應(yīng)用COXIBs超前鎮(zhèn)痛，患者的疼痛閾值經(jīng)過相對較長的提升期，比術(shù)前2 h應(yīng)用的疼痛閾值提升得更高，對疼痛的耐受度也更強。

本研究兩組24 h內(nèi)PCIA鎮(zhèn)痛有效按壓次數(shù)差異有統(tǒng)計學意義(95%CI：0.473 ～1.604，P=0.001)，A組明顯少于B組，顯示了A組術(shù)前一晚應(yīng)用鎮(zhèn)痛方案的優(yōu)越性。24 h內(nèi)阿片類補救鎮(zhèn)痛例數(shù)A組低于B組(95%CI：0.103 ～0.666，P=0.009)，差異具有統(tǒng)計學意義，表明A組較早時間應(yīng)用超前鎮(zhèn)痛效果對患者疼痛閾值的提升更具優(yōu)勢，減少了阿片類藥物緊急補救鎮(zhèn)痛的需求。兩組在24h內(nèi)均未發(fā)生惡心、嘔吐等不良反應(yīng)情況，表明A、B兩組超前鎮(zhèn)痛，對于減少阿片類藥物的副作用具有趨同效應(yīng)。

本研究入組病例數(shù)量有限，且隨訪時間較短，兼有患者個體對于疼痛敏感度的差異，都會使最終結(jié)果受到一定的影響。接下來的研究將擴大樣本量、延長隨訪時間，進一步地深入探究，以獲取更加精確的應(yīng)用時機界值。

綜上所述，COXIBs藥物在THA超前鎮(zhèn)痛應(yīng)用中，術(shù)前一晚使用較術(shù)前2 h使用的術(shù)后鎮(zhèn)痛療效具有明顯優(yōu)勢。術(shù)前一晚應(yīng)用對患者術(shù)后疼痛的控制作用更持久，效果更充分，有利于促進患者術(shù)后早期關(guān)節(jié)功能鍛煉，實現(xiàn)ERAS目標，提升患者的醫(yī)療滿意度。