鐘 華 胥美美 茍 歡 安新穎*

（中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)信息研究所，北京 100020）

基因編輯（Gene Editing）是指對(duì)基因組進(jìn)行定點(diǎn)修飾的一項(xiàng)基因工程技術(shù)[1]，其通過對(duì)目標(biāo)基因進(jìn)行刪除、替換、插入等操作，以獲得新的功能或表型[2]。作為生命科學(xué)迅速發(fā)展的重要研究領(lǐng)域，目前基因編輯技術(shù)主要包括鋅指核酸酶（Zinc-Finger Nucleases，ZFNs）、轉(zhuǎn)錄激活因子樣效應(yīng)物核酸酶（Transcription Activator-Like Effector Nucleases，TALENs）、規(guī)律成簇的間隔短回文重復(fù)（Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats，CRISPR）、單堿基編輯（Base Editing，BE）及先導(dǎo)編輯（Prime Editing，PE）等[3]。基因編輯技術(shù)已應(yīng)用于生命科學(xué)多個(gè)領(lǐng)域，在動(dòng)物疾病模型研究、植物遺傳改良、遺傳性疾病以及非遺傳性疾病的治療中顯示出較高的應(yīng)用價(jià)值[4]，不斷拓展對(duì)生物體遺傳改造的深度和廣度，為科學(xué)發(fā)展提供了新的研究與應(yīng)用方案。

目前基因編輯技術(shù)已成為各主要國家在國家戰(zhàn)略層面重點(diǎn)支持的領(lǐng)域[5]，也是各國科研機(jī)構(gòu)、高校、企業(yè)重點(diǎn)投入的技術(shù)領(lǐng)域。近年來，我國在基因編輯技術(shù)開發(fā)上取得了一定突破。2017年，中科院遺傳與發(fā)育生物學(xué)研究所等機(jī)構(gòu)的研究人員利用Cas9變體（nCas9-D10A）融合大鼠胞嘧啶脫氨酶（rAPOBEC1）和尿嘧啶糖基化酶抑制劑（Uracil Glycosylase Inhibitor，UGI），構(gòu)成了高效的植物單堿基編輯系統(tǒng)nCas9-PBE，成功地在三大重要農(nóng)作物（小麥、水稻和玉米）基因組中實(shí)現(xiàn)高效、精確的單堿基定點(diǎn)突變[6]。2019年陳虎、鄧宏魁、吳昊教授等團(tuán)隊(duì)合作，首次利用CRISPRCas9在HSPCs中編輯CCR5基因并成功移植到罹患 HIV和急性淋巴細(xì)胞白血病的患者[7]。2020年華西醫(yī)院盧鈾教授團(tuán)隊(duì)利用CRISPR-Cas9基因編輯技術(shù)在體外T細(xì)胞中編輯PD-1基因，經(jīng)體外T細(xì)胞培養(yǎng)擴(kuò)增，再輸回非小細(xì)胞肺癌（Non-Small Cell Lung Cancer，NSCLC）受試者，首次證明了該療法在NSCLC中的安全性和可行性[8]。雖然基因編輯在技術(shù)發(fā)展、機(jī)制研究、動(dòng)植物模型和基因治療等方面取得進(jìn)展，但仍然存在許多挑戰(zhàn)，例如通過整合基因遞送載體或脫靶基因組編輯來處理基因毒性，將基因轉(zhuǎn)移或編輯效率提高到能夠有效治療疾病的水平，解決重復(fù)體內(nèi)施用載體引起的免疫應(yīng)答，就有關(guān)爭(zhēng)議的問題達(dá)成社會(huì)共識(shí)等[9]，還需要在有效的技術(shù)和倫理監(jiān)管下謹(jǐn)慎推進(jìn)相關(guān)研究。

專利是科學(xué)技術(shù)成果的重要載體。專利分析方法已經(jīng)較為廣泛地應(yīng)用于技術(shù)領(lǐng)域分析，一方面在制定科技發(fā)展路線圖等科技發(fā)展戰(zhàn)略規(guī)劃時(shí)，可以用于協(xié)助審查技術(shù)研發(fā)情況并預(yù)測(cè)技術(shù)風(fēng)險(xiǎn)，并對(duì)科學(xué)合理地制定出各項(xiàng)技術(shù)的發(fā)展路線提供決策支持；另一方面可以幫助科研人員了解技術(shù)領(lǐng)域的發(fā)展階段和現(xiàn)狀，為其選擇科學(xué)研究方向提供有力的情報(bào)支撐。本研究中，通過專利數(shù)據(jù)分析基因編輯技術(shù)發(fā)展階段，以及技術(shù)主題-時(shí)間-機(jī)構(gòu)之間的關(guān)聯(lián)，能較好地對(duì)技術(shù)領(lǐng)域變化以及各機(jī)構(gòu)技術(shù)實(shí)力進(jìn)行判斷，能更具結(jié)構(gòu)化地展現(xiàn)不同研發(fā)機(jī)構(gòu)在基因編輯技術(shù)發(fā)展過程中的相對(duì)優(yōu)勢(shì)，揭示全球及國內(nèi)基因編輯技術(shù)專利布局、主要研發(fā)機(jī)構(gòu)、研發(fā)合作關(guān)系、技術(shù)流向、技術(shù)主題及技術(shù)創(chuàng)新現(xiàn)狀，并對(duì)我國基因編輯技術(shù)發(fā)展規(guī)劃和布局提出建議，為科研人員和科技管理部門提供參考。

1 數(shù)據(jù)與方法

本文以Incopat專利數(shù)據(jù)庫作為數(shù)據(jù)來源開展基因編輯技術(shù)相關(guān)專利檢索，該數(shù)據(jù)庫收錄了全球120個(gè)國家、組織或地區(qū)，超過1.4億件的專利文獻(xiàn)，覆蓋范圍較全。采集范圍為專利公開公告日在2016—2020年的發(fā)明專利授權(quán)數(shù)據(jù)。在Incopat數(shù)據(jù)庫中，以 ZFN、TALEN、CRISPR、Gene、Genomic、Base Editing、Prime Editing等詞進(jìn)行組合檢索（檢索時(shí)間為2021年3月30日），檢索策略：（TIAB＝“gene Editing”O(jiān)R TIAB＝“gene editor*”O(jiān)R TIAB＝“genome Editing”O(jiān)R TIAB＝“genome editor*”O(jiān)R TIAB＝“DNA editing”O(jiān)R TIAB＝“DNA editor*”O(jiān)R TIAB＝“genome and epigenome editing”）OR（TIAB＝（（＂Zinc Finger Nuclease*＂） OR （ ＂Zinc-finger endonuclease*＂） OR （＂Zinc Finger Protein Nuclease*＂） OR （ （（Genome OR Gene OR Genetic OR DNA OR RNA OR＂zinc-finger＂）AND ZFN）NOT“ZFN 361”）OR（（Genome OR Gene OR Genetic OR DNA OR RNA OR＂zinc-finger＂）AND ZFNs）））OR （TIAB＝（“Transcription*Activator-Like Effector Nuclease*”O(jiān)R“Transcription*Activator*Like Effector Nuclease*”O(jiān)R “TALE nuclease*”O(jiān)R “TAL Effector Nuclease*”O(jiān)R“transcription activator-like effector endonuclease*”O(jiān)R（（Genome OR Gene OR Genetic OR DNA OR RNA OR Nuclease OR ZFNs OR CRISPR）AND TALEN）OR（（（Genome OR Gene OR Genetic OR DNA OR RNA OR Nuclease OR ZFNs OR CRISPR）AND TALENs）NOT“Talens，R.P.”）））OR（TIAB＝（＂Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic repeat*＂OR CRISPR*））OR（TIAB＝（＂prime editing＂OR＂prime editor＂）OR（（TIAB＝＂base editing＂）NOT（TIAB＝（＂knowledge base editing＂OR＂case base editing＂）））OR（（TIAB＝＂base editor＂）NOT（TIAB＝（＂knowledge base editor＂OR＂database editor＂OR＂multimedia＂OR＂visual modeling＂OR＂Semantic Annotation＂））。檢索結(jié)果經(jīng)過數(shù)據(jù)清洗、人工剔除和專家判讀，得到全球范圍內(nèi)發(fā)明專利授權(quán)1477項(xiàng)?；谏鲜鰯?shù)據(jù)，本文構(gòu)建基因編輯技術(shù)專利數(shù)據(jù)集合，利用德溫特?cái)?shù)據(jù)分析軟件（Derwent Data Analyzer，DDA）、VOSviewer和Excel等工具對(duì)技術(shù)概況、專利發(fā)明人、機(jī)構(gòu)合作及技術(shù)流向等開展分析。

2 基因編輯技術(shù)發(fā)展態(tài)勢(shì)分析

2.1 基因編輯技術(shù)發(fā)明專利授權(quán)數(shù)量年度變化趨勢(shì)

通過對(duì)2016—2020年基因編輯技術(shù)發(fā)明專利授權(quán)數(shù)量年度情況進(jìn)行分析，可以發(fā)現(xiàn)，近年來基因編輯技術(shù)專利布局總體呈快速增長趨勢(shì)，2017年以后全球基因編輯技術(shù)發(fā)明專利授權(quán)數(shù)量突破百項(xiàng)，2020年的發(fā)明專利授權(quán)數(shù)量達(dá)到626項(xiàng)（圖1）。

圖1 全球基因編輯技術(shù)發(fā)明專利授權(quán)數(shù)量年度變化趨勢(shì)Fig.1 Annual Trend of Global Gene Editing Technology Invention Patents

2.2 基因編輯技術(shù)專利受理國家（地區(qū)）及技術(shù)流向分析

專利保護(hù)具有地域性和空間性的限制，一個(gè)國家或地區(qū)僅保護(hù)在該國（地區(qū)）申請(qǐng)并獲得專利權(quán)的發(fā)明創(chuàng)造。因此一項(xiàng)技術(shù)在同一地域內(nèi)申請(qǐng)的專利數(shù)量越多，就能形成更全面的技術(shù)覆蓋度和技術(shù)保護(hù)范圍，其技術(shù)市場(chǎng)化后形成的產(chǎn)品也會(huì)得到更為全面的地域保護(hù)和市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)力[10]。通過基因編輯技術(shù)專利來源國和受理國分布情況，可分析基因編輯技術(shù)研發(fā)的優(yōu)勢(shì)國家及主要技術(shù)市場(chǎng)。本文從專利受理國和專利來源國維度，分析2016—2020年期間各國技術(shù)輸入和輸出情況（圖2～4）。全球基因編輯技術(shù)發(fā)明專利授權(quán)數(shù)量最多的是中國和美國，中美兩國是行業(yè)中受關(guān)注度較高的技術(shù)和產(chǎn)品目標(biāo)市場(chǎng)；通過歐洲專利申請(qǐng)可以在歐洲專利局指定多個(gè)成員國獲得保護(hù)，因此通過歐洲專利局途徑進(jìn)行專利申請(qǐng)也是各機(jī)構(gòu)進(jìn)行全球技術(shù)布局的有效途徑之一。

圖2 2016—2020年全球基因編輯發(fā)明專利授權(quán)的技術(shù)市場(chǎng)國家（地區(qū)）（專利受理國）Fig.2 2016-2020 Global Gene Editing Granted Patents Technology Market Countries（Regions）（Patent Granted Country）

圖3 2016—2020年全球基因編輯發(fā)明專利授權(quán)的技術(shù)來源國家（地區(qū)）（專利來源國）Fig.3 2016-2020 Global Gene Editing Granted Patents Technology Source Countries（Regions）（Patent Source Country）

圖4 基因編輯技術(shù)專利技術(shù)流向Fig.4 Gene Editing Technology Patent Flow

在美國專利局申請(qǐng)的基因編輯技術(shù)專利，其技術(shù)來源國除美國本土外，覆蓋范圍較廣，包括法國、加拿大、瑞士、荷蘭、丹麥、韓國等國家。中國近90%的基因編輯技術(shù)專利都來源于本國，約5%的基因編輯技術(shù)的專利來源國是美國，其余來自法國、韓國、日本等國家。

2.3 基因編輯技術(shù)主要研發(fā)機(jī)構(gòu)發(fā)明專利授權(quán)情況

2.3.1 全球基因編輯技術(shù)主要機(jī)構(gòu)情況

通過分析全球?qū)＠暾?qǐng)人的分布情況，可以揭示技術(shù)優(yōu)勢(shì)研發(fā)機(jī)構(gòu)，約有3000多家機(jī)構(gòu)活躍在基因編輯技術(shù)研發(fā)領(lǐng)域，優(yōu)勢(shì)研發(fā)機(jī)構(gòu)主要來自美國、中國、法國等，美國的布羅德研究所、麻省理工學(xué)院、哈佛大學(xué)是此領(lǐng)域的主要申請(qǐng)人（表1）。布羅德研究所的基因編輯技術(shù)發(fā)明專利授權(quán)數(shù)量最多，為121項(xiàng)，美國麻省理工學(xué)院的基因編輯技術(shù)發(fā)明專利授權(quán)數(shù)量為116項(xiàng)，哈佛大學(xué)為102項(xiàng)，且三個(gè)機(jī)構(gòu)多為共同申請(qǐng)；從圖5顯示的基因編輯技術(shù)全球主要研發(fā)機(jī)構(gòu)專利合作情況，可以看到三者以布羅德研究所為中心形成高度緊密合作關(guān)系。中國科學(xué)院發(fā)明專利授權(quán)量為54項(xiàng)，但中科院下屬各所院間在基因編輯技術(shù)合作較弱，沒有形成協(xié)同研發(fā)態(tài)勢(shì)。

表1 2016—2020年全球基因編輯技術(shù)發(fā)明專利授權(quán)數(shù)量前21家機(jī)構(gòu)Tab.1 2016-2020 Top 21 Institutions of Gene Editing Granted Patents

圖5 基因編輯技術(shù)全球主要研發(fā)機(jī)構(gòu)專利合作情況Fig.5 Patent Cooperation of Major R＆D Institutions of Gene Editing In The World

美國布羅德研究所（The Broad Institute Inc）是世界頂尖水平的基因組學(xué)研究中心，其目標(biāo)是用系統(tǒng)方法來確定疾病的根本生物學(xué)原因并尋找治療干預(yù)的新機(jī)會(huì)，縮小生物學(xué)研究與臨床治療間的差距，并通過發(fā)明新技術(shù)、構(gòu)建和實(shí)施計(jì)算工具、開發(fā)新療法以推進(jìn)臨床應(yīng)用。該研究所早在2013年就開始布局基因編輯技術(shù)的相關(guān)專利，2016—2020年共獲得基因編輯技術(shù)發(fā)明專利授權(quán)121件。CRISPR-Cas系統(tǒng)是布羅德研究所最重視的基因編輯技術(shù)主題，共布局了56項(xiàng)專利，在CRISPR-Cas系統(tǒng)及其載體、遞送、組合物、gRNA技術(shù)方面有多項(xiàng)專利獲授權(quán)。

美國麻省理工學(xué)院（Massachusetts Institute of Technology，MIT）的臨床研究中心在CRISPR基因編輯技術(shù)研發(fā)領(lǐng)域處于世界領(lǐng)先地位。MIT早在2013年就開始布局基因編輯相關(guān)專利，2016—2020年共獲得發(fā)明專利授權(quán)116項(xiàng)。CRISPR基因編輯技術(shù)是麻省理工學(xué)院最重視的技術(shù)研發(fā)方向，共布局58項(xiàng)專利，在CRISPR基因編輯技術(shù)及其靶向、載體、遞送和治療應(yīng)用領(lǐng)域，以及基因序列操作的系統(tǒng)、方法和優(yōu)化方面有多項(xiàng)專利獲授權(quán)。

美國哈佛大學(xué)（President And Fellows of Harvard College）下屬醫(yī)學(xué)院、研究所和干細(xì)胞研究所等機(jī)構(gòu)都開展基因編輯相關(guān)研究，并在CRISPR基因編輯技術(shù)領(lǐng)域處于世界領(lǐng)先地位。哈佛大學(xué)早在2012年就開始布局基因編輯相關(guān)專利，2016—2020年共獲得基因編輯技術(shù)發(fā)明專利授權(quán)102項(xiàng)。CRISPR-Cas系統(tǒng)是哈佛大學(xué)最重視的基因編輯技術(shù)主題，共布局了16項(xiàng)專利，有新型CRISPR酶及其系統(tǒng)、CRISPR-Cas系統(tǒng)及其載體、遞送、組合物方面有多項(xiàng)專利獲授權(quán)，此外用于序列操作的CRISPR-Cas組件系統(tǒng)、方法和組合物也是其布局重點(diǎn)。

美國陶氏益農(nóng)公司（Dow Agrosciences LLC）是領(lǐng)先世界的五大農(nóng)藥跨國公司之一，是美國陶氏化學(xué)的全資子公司，在植物基因編輯技術(shù)研發(fā)處于世界領(lǐng)先地位。2016—2020年共獲得基因編輯技術(shù)相關(guān)發(fā)明專利授權(quán)77件。FAD2和FAD3基因的研究和應(yīng)用是美國陶氏益農(nóng)公司最重視的基因編輯技術(shù)主題，共布局了17項(xiàng)專利，并在誘導(dǎo)靶向斷裂的FAD2／FAD3性能位點(diǎn)技術(shù)領(lǐng)域布局了4項(xiàng)專利。

2.3.2 國內(nèi)基因編輯技術(shù)主要機(jī)構(gòu)情況

國內(nèi)基因編輯技術(shù)的主要專利權(quán)人和國外相比有較大差異，從表2可見國內(nèi)主要研發(fā)機(jī)構(gòu)以高校和科研院所為主。其中，中國科學(xué)院、中國國農(nóng)業(yè)科學(xué)院、浙江大學(xué)在此期間發(fā)明專利授權(quán)數(shù)量最多。

表2 2016—2020年國內(nèi)基因編輯技術(shù)發(fā)明專利授權(quán)數(shù)量前22家機(jī)構(gòu)Tab.2 2016-2020 Top 22 Institutions of Gene Editing Granted Patents in China

中國科學(xué)院（Chinese Academy of Sciences）的廣州生物醫(yī)藥與健康研究院、上海生命科學(xué)研究院和天津工業(yè)生物技術(shù)研究所等所院都在開展基因編輯技術(shù)相關(guān)研究，2016—2020年共獲得基因編輯技術(shù)相關(guān)發(fā)明專利授權(quán)54件。CRISPR／Cas9系統(tǒng)是中國科學(xué)院較為重視的基因編輯技術(shù)主題，總共布局10項(xiàng)專利，在bHLH73蛋白、LEPTO1及其編碼蛋白、AP1基因突變體和OsSWEET13基因突變體方面有多項(xiàng)專利獲授權(quán)。

中國農(nóng)業(yè)科學(xué)院（Chinese Academy of Agricultural Sciences）由深圳農(nóng)業(yè)基因組研究所、生物技術(shù)研究所和哈爾濱獸醫(yī)研究所等在開展基因編輯相關(guān)研究。2016—2020年共獲得基因編輯技術(shù)相關(guān)發(fā)明專利授權(quán)25項(xiàng)，主要在CRISPR-Cas系統(tǒng)及其載體、遞送、組合物等方面進(jìn)行布局。

浙江大學(xué)（Zhejiang University）主要是生命科學(xué)研究所、醫(yī)學(xué)院和化學(xué)系等開展基因編輯相關(guān)研究。2016—2020年共獲得基因編輯技術(shù)相關(guān)發(fā)明專利授權(quán)17項(xiàng)，集中在CRISPR-Cas系統(tǒng)測(cè)試、應(yīng)用等方面。

2.4 基因編輯技術(shù)專利發(fā)明人分析

2.4.1 全球基因編輯技術(shù)專利發(fā)明人分析

從全球基因編輯技術(shù)專利的發(fā)明人來看（圖6），美國麻省理工學(xué)院張鋒（Zhang Feng）教授一直從事基因修飾技術(shù)CRISPR-Cas9的發(fā)展和應(yīng)用，在此技術(shù)領(lǐng)域率先獲得了美國專利并形成專利族群，在CRISPR相關(guān)基因編輯技術(shù)發(fā)明專利授權(quán)數(shù)量上處于領(lǐng)先位置。Factor Bioscience公司的Mattew Angel和Christopher B Rohde等持續(xù)探索利用先進(jìn)的基因編輯和細(xì)胞治療技術(shù)推進(jìn)疾病療法。通過分析基因編輯技術(shù)重點(diǎn)發(fā)明人及其研究團(tuán)隊(duì)，并對(duì)相關(guān)專利發(fā)明人合作關(guān)系進(jìn)行分析（圖7），從全球來看基因編輯技術(shù)呈現(xiàn)由核心研發(fā)人員引領(lǐng)的多研發(fā)團(tuán)隊(duì)格局。

圖6 2016—2020年全球基因編輯技術(shù)發(fā)明專利授權(quán)的主要發(fā)明人情況Fig.6 2016-2020 Main Inventor of Global Granted Patents in Gene Editing

圖7 2016—2020年全球基因編輯技術(shù)主要發(fā)明人合作情況Fig.7 2016-2020 Cooperation of Major Inventors of Global Granted Patents in Gene Editing

張鋒團(tuán)隊(duì)中，張鋒是麻省理工學(xué)院終身教授、布羅德研究所核心成員，致力于研發(fā)和應(yīng)用新型分子技術(shù)研究神經(jīng)系統(tǒng)疾病以及精神疾病等復(fù)雜疾病。他率先研發(fā)基因編輯CRISPR技術(shù)，是基因編輯和光遺傳技術(shù)研究的先驅(qū)，2016—2020年獲得基因編輯技術(shù)相關(guān)發(fā)明專利授權(quán)91項(xiàng)。Fei Ann Ran是張鋒實(shí)驗(yàn)室研究成員，共同在自然微生物CRISPR系統(tǒng)用于真核細(xì)胞（包括人類細(xì)胞）的基因編輯工具開發(fā)方面做出了最前沿的探索，2016—2020年有40項(xiàng)基因編輯技術(shù)發(fā)明專利授權(quán)。

Mattew Angel是 Factor Bioscience聯(lián)合創(chuàng)始人、董事長兼首席執(zhí)行官，致力于生物技術(shù)研究和新藥開發(fā)，不斷擴(kuò)大Factor公司專利組合規(guī)模，其中包括首個(gè)涉及RNA重編程技術(shù)的專利。2013年入選Meselson獎(jiǎng)。2016—2020年有基因編輯技術(shù)發(fā)明專利授權(quán)37項(xiàng)。

Christopher B Rohde是NovellusInc.的聯(lián)合創(chuàng)始人兼總裁、Factor Bioscience的聯(lián)合創(chuàng)始人。2016—2020年有基因編輯技術(shù)發(fā)明專利授權(quán)37項(xiàng)。

William Michael Ainley和Jeffrey Conrath Miller均來自美國陶氏益農(nóng)公司，開展 FAD3／FAD2性能基因座的相關(guān)研究。2016—2020年共同獲得基因編輯技術(shù)發(fā)明專利授權(quán)35項(xiàng)。

2.4.2 國內(nèi)基因編輯技術(shù)專利發(fā)明人

國內(nèi)基因編輯技術(shù)專利發(fā)明人在申請(qǐng)數(shù)量上較為平均，主要發(fā)明人研究大多集中在動(dòng)植物基因修飾方面，各研發(fā)團(tuán)隊(duì)內(nèi)部合作緊密，但團(tuán)隊(duì)間處于較為獨(dú)立的狀態(tài)，跨機(jī)構(gòu)聯(lián)合研發(fā)較少，缺少領(lǐng)域內(nèi)技術(shù)研發(fā)領(lǐng)軍人才和團(tuán)隊(duì)（表3、圖8）。

表3 2016—2020年國內(nèi)基因編輯技術(shù)發(fā)明專利授權(quán)的主要發(fā)明人情況Tab.3 2016-2020 Main Inventor of Granted Patents in Gene Editing in China

圖8 2016—2020年基因編輯國內(nèi)主要發(fā)明人合作情況Fig.8 2016-2020 Cooperation of Major Inventors of Granted Patents in Gene Editing in China

李秋艷、李志遠(yuǎn)為中國農(nóng)業(yè)大學(xué)團(tuán)隊(duì)成員。該團(tuán)隊(duì)在基因敲除豬研究方面取得重要進(jìn)展，和李寧教授開展合作研發(fā)，利用CRISPR／Cas9的基因編輯技術(shù)，低成本、高效率地制備Fbxo40基因敲除豬，為研究肌肉發(fā)育及肌肉相關(guān)疾病提供了動(dòng)物模型；團(tuán)隊(duì)還研究常染色體顯性多囊腎病基因突變豬，該技術(shù)可用于常染色體顯性多囊腎病的研究及藥物篩選。2016—2020年該團(tuán)隊(duì)李秋艷獲得基因編輯技術(shù)發(fā)明專利授權(quán)6項(xiàng)，李志遠(yuǎn)獲得基因編輯技術(shù)發(fā)明專利授權(quán)5項(xiàng)。

王克劍、王春為中國水稻研究所水稻生物學(xué)國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室團(tuán)隊(duì)成員。團(tuán)隊(duì)致力于遺傳重組機(jī)制及應(yīng)用研究、植物繁殖習(xí)性研究、水稻重要農(nóng)藝性狀基因克隆及功能研究。2016—2020年，獲得基因編輯技術(shù)發(fā)明專利授權(quán)6項(xiàng)，其中與中國熱帶農(nóng)業(yè)科學(xué)院黃華孫團(tuán)隊(duì)合作專利5項(xiàng)。

黃華孫、華玉偉、戴雪梅、楊先鋒、范月婷、辛士超為中國熱帶農(nóng)業(yè)科學(xué)院橡膠所團(tuán)隊(duì)成員。該團(tuán)隊(duì)與中國水稻研究所王克劍研究員團(tuán)隊(duì)開展合作研發(fā)，在橡膠樹CRISPR／Cas9質(zhì)粒編輯體系研究方面取得重要進(jìn)展，率先建立橡膠樹CRISPR／Cas9基因編輯體系，克隆了5個(gè)橡膠內(nèi)源的HbU6基因的啟動(dòng)子用于構(gòu)建CRISPR／Cas9原生質(zhì)體瞬時(shí)轉(zhuǎn)化編輯載體。2016—2020年，獲得基因編輯技術(shù)發(fā)明專利授權(quán)5項(xiàng)。

2.5 基因編輯技術(shù)主題領(lǐng)域

從2016—2020年基因編輯技術(shù)發(fā)明專利高頻關(guān)鍵詞（圖9）及國際主要技術(shù)領(lǐng)域分布（圖10）情況來看，基因編輯主要技術(shù)領(lǐng)域覆蓋基因治療（A61K48／00）、遺傳突變工程（C12N15）中分離制備或純化DNA或RNA的方法（C12N15／10）、DNA或 RNA片段（C12N15／11）、調(diào)節(jié)基因表達(dá)的非編碼核酸（C12N15／113）、用于植物細(xì)胞（C12N15／82）、用于動(dòng)物細(xì)胞（C12N15／85）、使用載體引入外來遺傳物質(zhì)（C12N15／63）、將外來DNA穩(wěn)定地引入染色體中（C12N15／90）和核糖核酸酶（C12N9／22）和經(jīng)引入外來遺傳物質(zhì)而修飾的細(xì)胞，如病毒轉(zhuǎn)化的細(xì)胞（C12N5／10）等領(lǐng)域，近五年來熱點(diǎn)主要集中以CRISPR／Cas9系統(tǒng)為代表的新型技術(shù)，基因編輯研究和應(yīng)用領(lǐng)域也不斷迅速拓展到農(nóng)業(yè)、科研、臨床治療等領(lǐng)域，在建立細(xì)胞模型新藥開發(fā)、新型動(dòng)物模型開發(fā)建立、細(xì)胞工程改造，以及蛋白產(chǎn)物糖基化水平優(yōu)化等方面應(yīng)用廣泛。

圖9 2016—2020年全球基因編輯發(fā)明專利高頻關(guān)鍵詞云圖Fig.9 2016-2020 Global Gene Editing Granted Patents High Frequency Keyword Cloud Map

圖10 2016—2020年全球基因編輯技術(shù)領(lǐng)域分布Fig.10 2016-2020 Global Distribution of Gene Editing Granted Patents in Major Technical Fields

3 總結(jié)和建議

本文面向揭示基因編輯專利技術(shù)研發(fā)態(tài)勢(shì)的客觀需求，基于2016—2020年基因編輯技術(shù)全球發(fā)明專利授權(quán)數(shù)據(jù)，對(duì)技術(shù)概況、主要研發(fā)機(jī)構(gòu)、研發(fā)合作關(guān)系、技術(shù)流向、技術(shù)主題、技術(shù)創(chuàng)新現(xiàn)狀進(jìn)行分析，并對(duì)我國基因編輯技術(shù)發(fā)展提出建議：

1）從全球?qū)＠傮w發(fā)展態(tài)勢(shì)看，基因編輯技術(shù)總體自2016年后呈現(xiàn)快速增長趨勢(shì)，以ZFN和TALEN為代表的序列特異性核酸酶技術(shù)在基礎(chǔ)研究、基因治療和遺傳改良等方面展示出了巨大潛力[11]，一度成為各國主流基因編輯技術(shù)，此后CRISPR技術(shù)掀起研發(fā)高潮，成為基因編輯技術(shù)的主要研發(fā)方向?；蚓庉嫾夹g(shù)從科學(xué)研究在應(yīng)用轉(zhuǎn)化過程中，得到了較為有效的推廣?；蚓庉嫾夹g(shù)優(yōu)勢(shì)研發(fā)機(jī)構(gòu)主要集中在美國，從國內(nèi)來看，2016—2020年中國科學(xué)院、中國農(nóng)業(yè)科學(xué)院等國家級(jí)科研機(jī)構(gòu)在基因編輯技術(shù)處于研發(fā)前列。

2）從核心專利技術(shù)數(shù)量分析，目前我國基因編輯技術(shù)專利數(shù)量雖然已經(jīng)位于各國前列，在部分領(lǐng)域甚至處于全球領(lǐng)先地位，但是大多數(shù)核心、源頭技術(shù)的知識(shí)產(chǎn)權(quán)被國外掌控[12]，尤其是在CRISPR／Cas9等核心專利上，我國基本處于技術(shù)外圍。我國要推進(jìn)基因編輯技術(shù)重大的源頭性創(chuàng)新，解決基因科學(xué)領(lǐng)域“卡脖子”技術(shù)瓶頸，迫切需要建立基礎(chǔ)性、原創(chuàng)性、具有全球知識(shí)產(chǎn)權(quán)的基因編輯技術(shù)體系，包括基于現(xiàn)有基礎(chǔ)進(jìn)行技術(shù)改進(jìn)和增強(qiáng)、對(duì)現(xiàn)有基因編輯技術(shù)缺陷和不足進(jìn)行修正、利用生物學(xué)新手段研發(fā)新型技術(shù)等，才能在國際基因組學(xué)技術(shù)領(lǐng)跑和轉(zhuǎn)化應(yīng)用中走在前沿。

3）從專利技術(shù)布局分析，我國基因編輯技術(shù)領(lǐng)域還有待拓展；根據(jù)專利技術(shù)主題分析結(jié)果，國內(nèi)專利在微生物或酶及其組合物領(lǐng)域的比例最大，其余的主要分布在醫(yī)用配制品、化合物或藥物制劑的特定治療活性、模式動(dòng)物等幾個(gè)領(lǐng)域。與美國等主要國家比較，我國對(duì)CRISPR等關(guān)鍵核心技術(shù)的系統(tǒng)改進(jìn)較少，且主要集中在植物、農(nóng)場(chǎng)動(dòng)物或水產(chǎn)養(yǎng)殖領(lǐng)域，技術(shù)格局還有待全局性的優(yōu)化調(diào)整。

4）從專利技術(shù)應(yīng)用轉(zhuǎn)化情況分析，我國發(fā)明專利授權(quán)中具有實(shí)質(zhì)性技術(shù)成果轉(zhuǎn)化的專利較少。在遵循科學(xué)倫理準(zhǔn)則的前提下，基因組學(xué)的發(fā)展應(yīng)重視基因編輯技術(shù)的轉(zhuǎn)化應(yīng)用，特別是在我國特有生物資源上的應(yīng)用突破。雖然目前CRISPR／Cas等技術(shù)已經(jīng)在各生物物種中應(yīng)用，包括常見的斑馬魚、小鼠、豬、猴等動(dòng)物，以及水稻、小麥等常見農(nóng)作物，但在農(nóng)業(yè)基因編輯的育種應(yīng)用、面向臨床疾病診治、藥物靶點(diǎn)篩查等方面仍大有可為，將現(xiàn)有基因編輯技術(shù)拓展到其他生物也是新的突破，尤其對(duì)于我國特有的生物資源，其過程往往涉及技術(shù)調(diào)整和改進(jìn)，一方面可以產(chǎn)生新技術(shù)，另一方面可為目標(biāo)生物的功能基因組研究以及遺傳改良提供有效手段。雖然基因編輯技術(shù)作為生命科學(xué)的一項(xiàng)基礎(chǔ)且重要的技術(shù)，在農(nóng)業(yè)、科研及臨床治療方面得到了各國政府在科研方面的重視和支持[13-15]，但是技術(shù)發(fā)展帶來的倫理問題也需要進(jìn)行有效把控，應(yīng)構(gòu)建并不斷完善生物技術(shù)安全的法律法規(guī)體系，推動(dòng)以基因編輯為代表的生物技術(shù)謹(jǐn)慎、有序、高質(zhì)量的發(fā)展。

數(shù)據(jù)可用性聲明

支撐本研究的科學(xué)數(shù)據(jù)已在中國科學(xué)院科學(xué)數(shù)據(jù)銀行（Science Data Bank）ScienceDB平臺(tái)公開發(fā)布，訪問地址為 https：／／www.doi.org／[10.11922／sciencedb.j00053.00013]或 http：／／resolve.pid21.cn／[31253.11.sciencedb.j00053.00013]。