鄧小婷，魏子豪，江 潞

朗格漢斯細(xì)胞組織細(xì)胞增生癥(Langerhans cell histiocytosis, LCH)是一組較為罕見的、累及局部或全身的朗格漢斯細(xì)胞及其前體細(xì)胞克隆性增殖所導(dǎo)致的疾病。該病好發(fā)于青少年及兒童，成人罕見，約三分之二的患者在診斷時(shí)已累及多個(gè)系統(tǒng)。它通常累及骨骼系統(tǒng)；顱骨是最常見的受累部位；在某些情況下，也可累及口腔。然而，同時(shí)累及上下頜骨多發(fā)性病變極為罕見。骨骼性LCH的最佳治療選擇仍不明確。在此，本文報(bào)道了一例35歲的男性伴上下頜骨多灶性骨病變和牙齦軟組織病變的病例。

1 病例報(bào)道

患者，男性，35歲，2016年10月因“全口多處牙齦腫痛6個(gè)月，加重2周”就診于我院。6個(gè)月前，患者出現(xiàn)左上頜后牙及右下頜后牙牙齦腫脹及疼痛。入院前2周，癥狀加重，并伴有多發(fā)性牙齦腫脹和整個(gè)口腔疼痛，影響進(jìn)食和說話?；颊邲]有接受任何治療。煙齡15年(每日約30支卷煙)；咀嚼檳榔史7年，每日數(shù)顆至每日30～40顆不等?；颊叻裾J(rèn)既往病史、手術(shù)史、外傷史、家族史及藥敏史。

臨床檢查：C6牙舌側(cè)牙齦、B5牙頰側(cè)牙齦見不規(guī)則潰瘍，牙齦退縮至根尖，牙根暴露，松動(dòng)度Ⅱ～Ⅲ度(圖1A～1B)。C45牙及D45牙舌側(cè)牙齦不規(guī)則潰爛面，病損表面可見少許壞死物質(zhì)及黃白色假膜，無松動(dòng)(圖1C～1D)?；颊呖谇恍l(wèi)生欠佳，可探及牙周袋，探診出血?？谕鈾z查未見頜面部腫脹或局部淋巴結(jié)病變。

A:左上頜第二前磨牙頰側(cè)牙齦見潰瘍性病變，伴牙周組織破壞、牙齦萎縮至根尖1/3和牙根暴露;B：右下頜第一磨牙舌側(cè)牙齦見潰瘍性病變伴牙齦退縮至根尖1/3，牙根暴露，骨質(zhì)破壞；C：右下頜第一和第二前磨牙舌側(cè)牙齦見4 mm×3 mm不規(guī)則潰爛面，上覆白色厚重假膜；D：左下頜第一和第二前磨牙舌側(cè)牙齦見2 mm×2 mm不規(guī)則潰爛面，上覆白色厚重假膜；E～H：放療結(jié)束2個(gè)月后，口腔病變完全緩解

影像學(xué)檢查：曲面斷層片示局部骨破壞(圖2)。所有影像學(xué)檢查如全身骨X線片(DR)和腹部、胸部計(jì)算機(jī)斷層掃描平片均未顯示骨骼或其他器官病變。

曲面斷層片顯示局部牙槽骨丟失(白色箭頭)

實(shí)驗(yàn)室檢查：血常規(guī)、血糖、肝腎功能、凝血及血沉均未見明顯異常。乙型肝炎病毒標(biāo)志物、丙型肝炎病毒標(biāo)志物、HIV抗體及梅毒血清學(xué)檢測(cè)結(jié)果均為陰性。細(xì)胞免疫、體液免疫、ENA抗體譜指標(biāo)均未見明顯異常。

組織病理與免疫病理檢查：對(duì)B5牙頰部牙齦潰瘍性病變進(jìn)行活檢。蘇木精和伊紅染色示病變組織中朗格漢斯細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、粒細(xì)胞和巨細(xì)胞聚集(圖3A～3C)。免疫組化分析示S100(+)、Langerin(CD207)(+)和CD1a(+)，CK(-)、CD34(-)、HMB45(-)和CD31(-)(圖3D～3F)。

診斷：朗格漢斯細(xì)胞組織細(xì)胞增生癥(LCH)。

處置：首先，口腔衛(wèi)生指導(dǎo)，并進(jìn)行B5、C456、D45牙周刮治術(shù)。隨后在B5、C456和D45病變部位局部注射倍他米松，每個(gè)糜爛部位1.4 mg，2周后復(fù)診，口內(nèi)病損及B5和C6牙的松動(dòng)度均無改善。經(jīng)多學(xué)科會(huì)診后，建議患者手術(shù)切除病變結(jié)合放療或化療?？紤]到手術(shù)可能引起的組織缺陷及藥物副作用，患者拒絕手術(shù)和化療，最終調(diào)整方案為拔除B5、C6嚴(yán)重松動(dòng)牙后給予放療，即頜骨局部低劑量放療(10次，總劑量20 Gy)。放療后2個(gè)月，疾病顯示完全緩解(CR)：所有靶病變均消失，病理淋巴結(jié)的靶或非靶的短軸為<10 mm(圖1E～1H)?？紤]到該疾病的復(fù)發(fā)性，建議每3個(gè)月進(jìn)行隨訪，放療結(jié)束1年后，口腔病損復(fù)發(fā)，即右上第二磨牙遠(yuǎn)中頰側(cè)牙齦見8 mm×5 mm潰瘍，同時(shí)CBCT顯示右上頜后牙區(qū)骨質(zhì)吸收破壞(圖4A～4B)。隨訪期間未發(fā)生如血細(xì)胞減少和放射性口炎等嚴(yán)重的放療并發(fā)癥?；颊唠S后被轉(zhuǎn)至血液科進(jìn)行化療，病情緩解并維持穩(wěn)定。

蘇木精和伊紅染色顯示朗格漢斯細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、粒細(xì)胞和巨細(xì)胞浸潤;A：原始放大倍數(shù) ×10；B：原始放大倍數(shù) ×20；C：原始放大倍數(shù) ×40；D～F:免疫組化染色顯示S-100(+)、CD1a(+)、Langerin(CD207)(+)(原始放大倍數(shù) ×40)

口內(nèi)檢查示右上第二磨牙遠(yuǎn)中頰側(cè)牙齦見8 mm×5 mm潰瘍；CBCT示右上頜后牙區(qū)骨質(zhì)吸收破壞;白色箭頭指示病損位置

2 討 論

朗格漢斯細(xì)胞組織細(xì)胞增生癥(LCH)是一種以CD1a+/Langerin+的朗格漢斯細(xì)胞在一個(gè)器官或多個(gè)器官增生為特點(diǎn)的疾病[1]。15歲以下兒童LCH發(fā)病率為百萬分之2.6～8.9，成人LCH比兒童更罕見，成人LCH的發(fā)病率為百萬分之1～2[2]。目前，LCH的病因尚不清楚；它可能是由免疫系統(tǒng)功能障礙引起的，也可能與腫瘤、感染或炎癥有關(guān)[1,3]。

根據(jù)累及系統(tǒng)，LCH分為單系統(tǒng)LCH(SS-LCH)和多系統(tǒng)LCH(MS-LCH)。在SS-LCH中，只涉及單個(gè)器官或系統(tǒng)，如骨、皮膚、肺或淋巴結(jié)。MS-LCH是指涉及兩個(gè)或多個(gè)器官或系統(tǒng)，有或沒有危險(xiǎn)的器官參與[2]。單灶性SS-LCH約占口腔頜面LCH的50%，多灶性SS-LCH和MS-LCH約占其余病例的一半[4]。

口腔病變可能是LCH的首發(fā)或唯一癥狀[5]。在LCH中，只有口腔軟組織病變而沒有骨組織病變這種情況是罕見的[4]。骨病變常表現(xiàn)為孤立性或多發(fā)性溶骨性病變[6]。下頜骨的發(fā)病率是上頜骨的三倍。頜骨的后部區(qū)域比前部區(qū)域更容易受累[7]。牙齦和硬腭是口腔軟組織病變最常見的部位。LCH的口腔軟組織病變的主要特征是口腔黏膜的深白色、灰白色或黃白色凹陷性潰瘍或有豐富的血液供應(yīng)，或類似菜花樣不規(guī)則外生性潰瘍[3]。軟組織病變通常伴有淋巴結(jié)病變。

LCH的典型組織病理學(xué)特征包括病變區(qū)朗格漢斯細(xì)胞組織細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞浸潤[4]。LCH也可表現(xiàn)為非典型的組織病理學(xué)特征，如上皮樣肉芽腫。這些病變可能類似于其他組織細(xì)胞性病變，如早期幼年黃色肉芽腫，它缺乏典型的Touton巨細(xì)胞。這些非典型病變的確診需要免疫組化的證據(jù)。LCH的免疫組化特征包括朗格漢斯細(xì)胞表達(dá)CD1a、Langerin和S100。LCH的診斷主要通過樹突狀細(xì)胞標(biāo)記物如CD1a和Langerin (CD207)來證實(shí)，有時(shí)也有S100[8]。LCH的診斷主要依據(jù)病史、臨床表現(xiàn)、體格檢查、放射學(xué)、實(shí)驗(yàn)室、組織病理學(xué)和免疫病理學(xué)的結(jié)果綜合判斷[6]。

當(dāng)LCH病變僅累及口腔時(shí)，通常表現(xiàn)為軟組織潰瘍和骨組織破壞。因此，應(yīng)注意對(duì)急性壞死性潰瘍性牙齦炎(ANUG)或急性壞死性潰瘍性牙周炎(ANUP)、獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)、結(jié)核性潰瘍、梅毒、淋巴瘤和潰瘍性口腔鱗狀細(xì)胞癌(OSCC)等疾病進(jìn)行鑒別診斷。

目前LCH的治療缺乏公認(rèn)的方案。LCH的治療選擇主要基于病例報(bào)告和回顧性研究。治療方案主要包括局部糖皮質(zhì)激素注射、手術(shù)、放療、化療以及聯(lián)合治療。口腔SS-LCH不累及危險(xiǎn)器官多采用局部治療與隨訪觀察[6]。局部治療主要包括刮除病變、病灶內(nèi)注射類固醇類藥物、手術(shù)切除、放射治療以及上述療法的聯(lián)合治療[2]。病灶內(nèi)注射藥物包括給予甲基潑尼松龍，總劑量為40～160 mg(40 mg/mL，1～4 mL/病變)[9]。研究表明，SS-LCH患者在接受病灶內(nèi)給予甲基潑尼松龍后隨訪1.5～3.0年，在75%～90%的患者中觀察到癥狀緩解[10-11]。對(duì)于單一骨病損的口腔SS-LCH，不建議完全切除骨病損[6]，這是由于手術(shù)切除可能會(huì)擴(kuò)大骨骼缺損的范圍，延長愈合時(shí)間，或?qū)е掠谰眯怨侨睋p；有研究報(bào)道稱，SS-LCH患者采用手術(shù)治療后隨訪11年，復(fù)發(fā)率仍為16%[12]；此外，Bernstrand等[10]研究表明，單灶性骨病變可能在幾個(gè)月或數(shù)年內(nèi)自發(fā)消退，活檢可能在不進(jìn)行根治性切除的情況下加速愈合。放射治療可以作為單一療法或與其他療法聯(lián)合應(yīng)用于伴有骨病損的LCH[13]。對(duì)于多灶性或“特殊部位”SS-LCH和MS-LCH，放療是一種有效的治療選擇。骨骼LCH的適用總放射劑量范圍為14～45 Gy。一般來說，成人的推薦劑量為10～20 Gy[14]。

我們報(bào)道的病例屬于口腔SS-LCH伴多灶性骨病變，治療首先采用牙周刮治術(shù)和局部類固醇注射，但病情沒有明顯緩解。多學(xué)科會(huì)診后建議患者手術(shù)切除病變結(jié)合放療或化療。由于患者擔(dān)心手術(shù)引起的組織缺陷及化療藥物的副作用，患者拒絕手術(shù)治療及化療的治療方案。由于單獨(dú)放療或聯(lián)合其他療法被證明是治療骨病損LCH的一種有用方式[13]，因此，治療方案修改為拔除病損區(qū)嚴(yán)重松動(dòng)牙并進(jìn)行局部放療。既往病例報(bào)告顯示，在伴有口腔病變的LCH病例中，不需要拔除所有受累牙；可僅拔除重度松動(dòng)牙，輕中度松動(dòng)牙可隨著牙槽骨的恢復(fù)而逐漸穩(wěn)定[6]。在我們的患者中，B5的頰側(cè)牙槽骨和C6的舌側(cè)牙槽骨嚴(yán)重吸收，松動(dòng)度Ⅱ～Ⅲ度。我們選擇在放療前拔除B5和C6牙，之后進(jìn)行頜骨局部低劑量放療(10次，總劑量為20 Gy)。該患者口腔LCH病變局部放療反應(yīng)良好，病變迅速得到控制，無新發(fā)病損，舊病損逐漸愈合。2個(gè)月后患者口內(nèi)病損完全愈合，但隨訪1年后口內(nèi)出現(xiàn)新發(fā)病損。

分析患者短期復(fù)發(fā)的可能原因我們認(rèn)為：首先，單純放療的療效低于聯(lián)合治療。Selch等[15]研究發(fā)現(xiàn)采用單純放療的SS-LCH患者局部控制率87.5%，復(fù)發(fā)率為12.5%，隨訪時(shí)間為1～13年。Ardekian等[13]對(duì)25名SS-LCH患者進(jìn)行回顧性分析，發(fā)現(xiàn)放療聯(lián)合手術(shù)局部控制率達(dá)92.7%，復(fù)發(fā)率為7.3%，隨訪時(shí)間為3～17年。與此相似，在MS-LCH中，采用單獨(dú)放療，復(fù)發(fā)率高達(dá)25%，而手術(shù)聯(lián)合放療復(fù)發(fā)率為19%[16]。因此，對(duì)SS-LCH和MS-LCH均推薦采用放療聯(lián)合其他療法的綜合治療方法。其次，病損部位。既往研究表明，下頜骨LCH在放療后可能比其他部位更容易復(fù)發(fā)[17-18]。再次，放療劑量。放療劑量與治療效果之間的關(guān)系尚不清楚，放療的劑量推薦仍存在爭議，尚未建立確切的劑量-效應(yīng)關(guān)系。但大多數(shù)文獻(xiàn)報(bào)道顯示病變的復(fù)發(fā)與照射劑量之間沒有絕對(duì)的關(guān)系[6]。綜上，我們認(rèn)為單獨(dú)放療的治療方案和病損部位與本病例短期復(fù)發(fā)密切相關(guān)。

總之，口腔LCH患者通常有孤立或多發(fā)性骨組織病變、軟組織病變或兩者兼有?？谇徊∽兛赡苁窃摷膊〉淖钤绫憩F(xiàn)，有時(shí)也是該疾病的唯一跡象；因此，牙科醫(yī)生應(yīng)了解慢性口腔軟組織損傷或不明原因的骨損害，盡快進(jìn)行活檢并注意與其他疾病的鑒別診斷。成人口腔SS-LCH多灶性骨病變很少被報(bào)道，也缺乏治療指南?；趯?duì)報(bào)道病例的診治經(jīng)驗(yàn)以及對(duì)既往文獻(xiàn)的分析，我們認(rèn)為對(duì)口腔SS-LCH多灶性頜骨病變采用放療聯(lián)合手術(shù)或化療的聯(lián)合治療方案可能獲得更好的療效和預(yù)后。

利益沖突聲明：作者聲明本文無利益沖突。