夏如玉 梁婉嫻 劉春暉 金雪晶*

作者單位：1.北京中醫(yī)藥大學(xué)循證醫(yī)學(xué)中心，北京 100029；2.北京中醫(yī)藥大學(xué)國際循證中醫(yī)藥研究院，北京 100029；3.北京國銘博思醫(yī)藥科技有限公司，北京 100036

幽門螺桿菌（helicobacter pylori,Hp）為革蘭陰性菌，世界范圍內(nèi)50%～80%成人有Hp 感染，我國感染率約為50%[1]。Hp 已被世界衛(wèi)生組織（World Health Organization,WHO）國際癌癥研究機構(gòu)（International Agency for Research on Cancer,IARC）列為癌癥的第一類致病因素。大量研究資料表明，Hp 感染為慢性活動性胃炎的主要病因，在消化性潰瘍的發(fā)病和復(fù)發(fā)中起著重要作用[2-5]。臨床常用Hp 根除治療措施有三聯(lián)療法和四聯(lián)療法，隨著三聯(lián)、四聯(lián)療法的使用，Hp 對抗菌藥物的耐藥性不斷提高，還伴有鉍劑不良反應(yīng)、患者依從性低等問題，臨床Hp 根除治療仍面臨挑戰(zhàn)，優(yōu)化Hp 相關(guān)性消化性潰瘍和胃炎的治療方案也成為亟待解決的問題。

國內(nèi)多中心臨床研究結(jié)果顯示，質(zhì)子泵抑制劑（proton pump inhibitors,PPI）標準三聯(lián)療法聯(lián)合中成藥可明顯提高Hp 根除率，有效減少抗Hp 治療的不良反應(yīng)，提高消化性潰瘍愈合質(zhì)量，以及協(xié)助改善臨床癥狀[6-7]。但不同口服中成藥聯(lián)合三聯(lián)療法治療Hp 相關(guān)性消化性潰瘍和胃炎的臨床效果差異目前尚不清楚。為全面綜合評價不同口服中成藥治療Hp 相關(guān)性消化性潰瘍和胃炎的臨床療效和經(jīng)濟性，本研究通過網(wǎng)狀Meta 分析方法及采用決策樹模型進行成本-效果分析，比較不同中成藥聯(lián)合三聯(lián)療法治療Hp 相關(guān)性消化性潰瘍和胃炎的有效性和經(jīng)濟性，為臨床治療提供證據(jù)參考。

1 資料與方法

1.1 網(wǎng)狀Meta 分析

1.1.1 文獻檢索計算機檢索中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺、中文期刊全文數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫、Pubmed、Embase、Cochrane Library。檢索時限為建庫至2020年12月31日。檢索詞包括：荊花胃康、胃蘇、氣滯胃痛、加味左金、香砂六君、安胃瘍、枳術(shù)寬中、消化性潰瘍、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、胃炎、Hp、三聯(lián)、PPI。

1.1.2 納入及排除標準納入標準：1）口服中成藥治療Hp 相關(guān)性消化性潰瘍和胃炎的臨床隨機及非隨機對照試驗；2）目標人群經(jīng)快速尿素酶試驗、13C或14C 呼氣試驗、Hp 細菌培養(yǎng)或組織病理學(xué)檢查的一項或多項檢查診斷為Hp 感染，并經(jīng)胃鏡檢查診斷為胃炎或消化性潰瘍，排除治療前2 周有服用抗菌藥物或抑酸藥史，既往接受過Hp 根除治療，或正在使用糖皮質(zhì)激素類藥物或非甾體類抗炎藥物；3）試驗組使用常規(guī)三聯(lián)療法聯(lián)合口服中成藥，對照組為常規(guī)三聯(lián)療法、三聯(lián)療法聯(lián)合口服中成藥安慰劑或三聯(lián)療法聯(lián)合另一種口服中成藥。

排除標準：1）研究數(shù)據(jù)不明確、數(shù)據(jù)重復(fù)利用或重復(fù)發(fā)表的文獻；2）個案報道、觀察性研究、綜述等類型文獻；3）使用三聯(lián)研究對照藥以外藥品；4）動物試驗和體外試驗等。

1.1.3 文獻篩選、數(shù)據(jù)提取及質(zhì)量評價2 名研究人員按納排標準進行初步篩查，再下載全文進行閱讀篩選，若存在分歧則討論達成一致或征求第3 位研究者意見，隨后對納入文獻進行數(shù)據(jù)提取。納入文獻的資料提取采用2010 版Excel 表格的數(shù)據(jù)提取表，提取內(nèi)容包括：納入研究的基本信息、研究設(shè)計類型及方法學(xué)質(zhì)量評價的關(guān)鍵要素、試驗組與對照組的基線特征、干預(yù)措施的詳細描述等。由2 位研究者獨立進行方法學(xué)質(zhì)量評價，若有不同意見經(jīng)討論仍不能解決時請第3 位研究者協(xié)助解決。文獻質(zhì)量評價采用改良的Jadad 量表（7 分），評價內(nèi)容包括隨機序列的產(chǎn)生、隨機化隱藏、盲法、失訪/退出[8]，0～3 分視為低質(zhì)量臨床試驗，4～7 分視為高質(zhì)量臨床試驗。

1.1.4 結(jié)局指標療效結(jié)局指標為Hp 根除率。已有研究證實，Hp 感染作為引起消化性潰瘍和慢性活動性胃炎的主要原因，根除Hp 可降低上述疾病的發(fā)生[2-5]。因此，可將Hp 根除率作為療效主要替代指標。

1.1.5 統(tǒng)計分析使用R 和WinBUGS 軟件采用隨機效應(yīng)模型進行網(wǎng)狀Meta 分析，Hp 根除率采用相對危險度（risk ratio,RR）和95%可信區(qū)間（confidence interval,CI）評估。通過累積排序概率曲線下面積對不同療法進行排序。當網(wǎng)狀關(guān)系圖中存在閉合環(huán)時，需進行不一致性檢驗評估直接比較和間接比較結(jié)果間的一致程度，本研究無閉合環(huán)形成，故未進行不一致檢驗。

1.2 經(jīng)濟學(xué)分析方法與指標

1.2.1 研究設(shè)計類型本研究采用決策樹模型對涉及的中成藥聯(lián)合三聯(lián)與三聯(lián)，中成藥聯(lián)合三聯(lián)之間進行成本-效果分析。

1.2.2 研究角度醫(yī)療系統(tǒng)角度。

1.2.3 決策樹模型結(jié)構(gòu)參考已發(fā)表的文獻[9-10]，Hp 相關(guān)性消化性潰瘍和胃炎臨床治療原則相似，因此決策樹模型的結(jié)構(gòu)一致。Hp 根除率為效果指標，將臨床有效賦值為1，臨床無效賦值為0。

1.2.4 模型參數(shù)

1.2.4.1 成本成本為直接醫(yī)療成本，包括門診成本、各項費用（掛號費、藥品費、檢查費等）以及不良反應(yīng)治療費用。由于本研究試驗組為中成藥聯(lián)合用藥，計算口服中成藥聯(lián)合三聯(lián)與三聯(lián)之間的增量成本時，假設(shè)試驗組和對照組的掛號費、檢查費、化驗費等相抵消。納入文獻未標明患者住院時間，未報告嚴重的不良反應(yīng)，部分文章提到患者出現(xiàn)不良反應(yīng)后自行緩解，未提及額外干預(yù)，不良反應(yīng)成本也不計入到成本中。因此治療成本只考慮直接醫(yī)療成本，即假設(shè)患者療程治療費用為療程藥品費用。由于Hp 藥物治療時間未超過1年，本研究對成本不進行貼現(xiàn)。

納入的不同研究中，中成藥的使用天數(shù)不同，部分藥品說明書中未標明使用療程，故療程天數(shù)根據(jù)納入文獻中的研究實際用藥天數(shù)進行計算。中藥療程天數(shù)=∑（納入文獻中每個研究的中藥療程天數(shù)×試驗組病例數(shù)）/∑試驗組病例數(shù)。根據(jù)公式計算中成藥干預(yù)措施療程天數(shù)，并獲得最小值與最大值作為中成藥的療程區(qū)間。

不同研究間三聯(lián)的使用方案和療程天數(shù)不同，由于本研究在對試驗組和對照組進行增量成本分析時，假設(shè)試驗組中三聯(lián)的成本與對照組中三聯(lián)的成本相抵消，即三聯(lián)的成本不影響成本-效果分析的結(jié)果。三聯(lián)的日治療費用通過文獻獲得價格區(qū)間，三聯(lián)的療程依據(jù)指南假設(shè)為14 d[11]。

療程治療成本=療程用藥天數(shù)×單日平均藥品費用。單日平均藥品費用根據(jù)藥品說明書中用法、用量和藥智數(shù)據(jù)庫提供的單位制劑中標均價進行估算。因納入研究中的三聯(lián)藥物的組成不同，本研究不考慮三聯(lián)的組成，以文獻數(shù)據(jù)中三聯(lián)日藥品費用的最小值和最大值作為價格區(qū)間。假設(shè)三聯(lián)日藥品費用=（日藥品費用最大值+日藥品費用最小值）/2。

1.2.4.2 效果依據(jù)單組Meta 分析估算得到對照組三聯(lián)的Hp 根除率，及網(wǎng)狀Meta 分析估算得到中成藥聯(lián)合三聯(lián)與對照組三聯(lián)之間的RR 值，以此來估算中成藥聯(lián)合三聯(lián)的Hp 根除率。由于治療時間未超過1年，本研究對效果也不進行貼現(xiàn)。

1.2.5 統(tǒng)計學(xué)分析本研究采用Treeage Pro Healthcare 2021 軟件進行成本-效果分析，通過對成本和效果涉及的參數(shù)進行設(shè)定，進行增量成本-效果比計算。敏感性分析通過改變相關(guān)參數(shù)的變動范圍，觀察結(jié)果的變化。單因素敏感性分析參數(shù)包括中成藥價格、中成藥療程天數(shù)、中成藥聯(lián)合三聯(lián)的RR 值和三聯(lián)的天數(shù)。概率敏感性分析通過Treeage Pro Healthcare 2021 進行Monte Carlo 模擬實現(xiàn)，模型的不確定性參數(shù)包括中成藥療程，不同中成藥聯(lián)合三聯(lián)的RR 值。假設(shè)療程天數(shù)符合Gamma 分布，RR 值符合Lognormal分布，進行1 000 次蒙特卡洛模擬，驗證不同概率下的結(jié)果差異[12]。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索結(jié)果及質(zhì)量評價

經(jīng)過檢索和篩選，最終納入70 篇文獻[13-82]，涉及7 種中成藥，共入選7 608 例患者，中成藥聯(lián)合三聯(lián)3 878 例，三聯(lián)療法3 730 例。其中荊花胃康膠丸相關(guān)文獻54 篇，試驗組3 081 例，對照組2 923 例，中成藥療程為7～56 d；安胃瘍膠囊相關(guān)文獻4 篇，試驗組218 例，對照組218 例，中成藥療程為10～56 d；加味左金丸相關(guān)文獻2 篇，試驗組91 例，對照組91 例，中成藥療程均為28 d；氣滯胃痛顆粒相關(guān)文獻4 篇，試驗組179 例，對照組189 例，中成藥療程為28～42 d；胃蘇顆粒相關(guān)文獻4 篇，試驗組226 例，對照組226 例，中成藥療程為14～28 d；香砂六君子丸相關(guān)文獻1 篇，試驗組46 例，對照組46例，中成藥療程為28 d；枳術(shù)寬中膠囊相關(guān)文獻1篇，試驗組37 例，對照組37 例，中成藥療程為60 d。

文獻質(zhì)量評價結(jié)果顯示文獻總體質(zhì)量偏低，Jadad 得分為0、1 分、2 分、3 分的研究數(shù)分別占納入70 項研究總數(shù)的11.43%、60.00%、24.29%、4.28%。

2.2 中成藥聯(lián)合三聯(lián)治療Hp 相關(guān)性消化性潰瘍和胃炎Hp 根除率的網(wǎng)狀Meta 分析結(jié)果

網(wǎng)狀Meta 分析結(jié)果顯示：1）安胃瘍膠囊聯(lián)合三聯(lián)、荊花胃康膠丸聯(lián)合三聯(lián)、氣滯胃痛顆粒聯(lián)合三聯(lián)、胃蘇顆粒聯(lián)合三聯(lián)、香砂六君子丸聯(lián)合三聯(lián)、枳術(shù)寬中膠囊聯(lián)合三聯(lián)的Hp 根除率優(yōu)于單用三聯(lián)療法（P＜0.05），加味左金丸聯(lián)合三聯(lián)與單用三聯(lián)比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；2）不同中成藥聯(lián)合三聯(lián)療法之間兩兩比較的Hp 根除率差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。具體RR 值及RR 值的95%CI見圖1。

圖1 納入的70 項研究的網(wǎng)狀Meta 分析結(jié)果Hp 根除率RR 值（95%CI）

不同療法的Hp 根除率累積排序概率曲線下面積圖見圖2，排序顯示：枳術(shù)寬中膠囊聯(lián)合三聯(lián)（0.839）＞香砂六君子丸聯(lián)合三聯(lián)（0.804）＞荊花胃康膠丸膠丸聯(lián)合三聯(lián)（0.662）＞胃蘇顆粒聯(lián)合三聯(lián)（0.535）＞加味左金丸聯(lián)合三聯(lián)（0.385）＞氣滯胃痛顆粒聯(lián)合三聯(lián)（0.385）＞安胃瘍聯(lián)合三聯(lián)（0.373）＞三聯(lián)（0.016）。

圖2 Hp 根除率的累積排序概率曲線圖

2.3 經(jīng)濟學(xué)評價結(jié)果

2.3.1 成本三聯(lián)的日藥品費用的價格區(qū)間為4.84～74.54 元，因此模型中估算三聯(lián)的日治療費用為39.69 元。表1 展示了中成藥干預(yù)措施的療程天數(shù)及最小值到最大值的區(qū)間，單日平均藥品費用及最小值到最大值的區(qū)間。

表1 中成藥使用療程與治療費用

2.3.2 Hp 根除率的結(jié)果基于網(wǎng)狀Meta 分析的結(jié)果，得到中成藥聯(lián)合三聯(lián)療法與三聯(lián)療法關(guān)于Hp 根除率的風(fēng)險比RR 值（圖1）和三聯(lián)療法的Hp 根除率及95%CI為0.742 3（0.716～0.767），通過RR 值和三聯(lián)療法的Hp 根除率估算得到干預(yù)措施的Hp 根除率。見表2。由于枳術(shù)寬中膠囊與香砂六君子丸分別只納入了一篇文獻，導(dǎo)致RR 估計值的95%CI過寬，點估計的穩(wěn)健性也較低，故枳術(shù)寬中膠囊與香砂六君子丸不體現(xiàn)在經(jīng)濟學(xué)評價的結(jié)果中。

表2 中成藥聯(lián)合三聯(lián)的Hp 根除率、RR 值和95% CI

2.3.3 中成藥聯(lián)合三聯(lián)與三聯(lián)比較的成本-效果分析對5 種中成藥聯(lián)合三聯(lián)與三聯(lián)進行增量成本-效果分析，結(jié)果顯示，5 種中成藥聯(lián)合三聯(lián)治療方案中，加味左金丸聯(lián)合用藥方案成本最低，加味左金丸聯(lián)合三聯(lián)與三聯(lián)比較的增量成本-效果比（incremental cost-effectiveness ratio,ICER）為1 199.18，氣滯胃痛顆粒聯(lián)合三聯(lián)與加味左金丸聯(lián)合三聯(lián)比較的ICER為3 705.22，胃蘇顆粒聯(lián)合三聯(lián)與三聯(lián)比較的ICER為1 034.06，荊花胃康膠丸聯(lián)合三聯(lián)與胃蘇顆粒聯(lián)合三聯(lián)比較的ICER 為3 113.84。安胃瘍膠囊聯(lián)合三聯(lián)與荊花胃康膠丸聯(lián)合三聯(lián)比較的ICER 為-659.76，成本較高，療效較低，為劣勢方案。見表3。

表3 中成藥聯(lián)合三聯(lián)與三聯(lián)之間的增量成本-效果比

2.3.4 以Hp 根除率為效果進行經(jīng)濟學(xué)評價的敏感性分析結(jié)果

2.3.4.1 對療程、藥品費用、RR 值進行單因素敏感性分析的結(jié)果對三聯(lián)的療程天數(shù)進行單因素敏感性分析，三聯(lián)療法的療程天數(shù)為7～14 d 時，由于試驗組和對照組都包含三聯(lián)，做增量成本計算時，兩組成本相抵消，三聯(lián)的成本不影響分析結(jié)果。對中成藥價格、聯(lián)合三聯(lián)療程天數(shù)、Hp 根除率的RR 值做單因素敏感性分析，得到非劣勢方案中成本最高、效果最好的荊花胃康膠丸聯(lián)合三聯(lián)方案與其他中成藥聯(lián)合三聯(lián)方案的單因素敏感性分析結(jié)果（圖3～6），中成藥療程天數(shù)對ICER 值影響較大，中成藥價格對ICER 值影響較??；此外，加味左金丸聯(lián)合三聯(lián)、氣滯胃痛顆粒聯(lián)合三聯(lián)、胃蘇顆粒聯(lián)合三聯(lián)、安胃瘍膠囊聯(lián)合三聯(lián)與三聯(lián)之間的RR 值對ICER 值的影響顯示為“∞”，是因為這些方案與三聯(lián)之間的RR值的95%CI參數(shù)范圍包含了荊花胃康膠丸聯(lián)合三聯(lián)與三聯(lián)之間的RR 值，使得每個旋風(fēng)圖中兩個方案之間的有效率之差無限接近于0，計算出的ICER 值趨近無限大。同理，荊花胃康膠丸聯(lián)合三聯(lián)與三聯(lián)之間的RR 值的95%CI包含了胃蘇顆粒聯(lián)合三聯(lián)與三聯(lián)之間的RR 值，因此在荊花胃康膠丸聯(lián)合三聯(lián)與胃蘇顆粒聯(lián)合三聯(lián)比較的旋風(fēng)圖中，荊花胃康膠丸聯(lián)合三聯(lián)與三聯(lián)之間的RR 值的影響顯示為“∞”。

圖3 荊花胃康膠丸和加味左金丸的單因素敏感性分析ICER 旋風(fēng)圖

2.3.4.2 Hp 根除率以三聯(lián)為對照的概率敏感性分析采用軟件Treeage Pro Healthcare 2021，進行1 000 次蒙特卡洛模擬，驗證不同概率下的結(jié)果差異。當意愿支付在0～3 000 元變化時，5 種治療措施的可接受情況如圖7所示。隨著意愿支付的增加，對照三聯(lián)組具有經(jīng)濟性的可能性逐漸下降，在意愿支付高于60 元時，荊花胃康膠丸聯(lián)合三聯(lián)超越對照三聯(lián)組及其他中成藥聯(lián)合三聯(lián)，具有經(jīng)濟性的概率最高。當意愿支付為300 元時，對照三聯(lián)組具有經(jīng)濟性的概率約為0.01%，荊花胃康膠丸聯(lián)合三聯(lián)約為40%，胃蘇顆粒聯(lián)合三聯(lián)約為30%，安胃瘍膠囊聯(lián)合三聯(lián)約為23%，氣滯胃痛顆粒聯(lián)合三聯(lián)約為4%，加味左金丸聯(lián)合三聯(lián)約為0%。當意愿支付高于300 元時，荊花胃康膠丸聯(lián)合三聯(lián)具有經(jīng)濟性的概率最高，穩(wěn)定在40%左右，胃蘇顆粒聯(lián)合三聯(lián)次之，穩(wěn)定在30%左右，其后依次為安胃瘍膠囊聯(lián)合三聯(lián)、氣滯胃痛顆粒聯(lián)合三聯(lián)、加味左金丸聯(lián)合三聯(lián)。

圖7 概率敏感性分析結(jié)果

圖4 荊花胃康膠丸和氣滯胃痛顆粒的單因素敏感性分析ICER 旋風(fēng)圖

圖5 荊花胃康膠丸和胃蘇顆粒的單因素敏感性分析ICER 旋風(fēng)圖

圖6 荊花胃康膠丸和安胃瘍膠囊的單因素敏感性分析ICER 旋風(fēng)圖

3 討論

目前，國內(nèi)采用網(wǎng)狀Meta 分析得到臨床結(jié)果進行中成藥干預(yù)措施經(jīng)濟學(xué)評價的研究較少，本研究為缺乏臨床直接比較的中成藥干預(yù)措施之間的經(jīng)濟性比較進行了有益的探索。進行評價網(wǎng)狀Meta 分析的納入文獻整體質(zhì)量較差，基于該類文獻提供的數(shù)據(jù)進行經(jīng)濟學(xué)評價時，其結(jié)果可能產(chǎn)生偏倚。本研究納入文獻包括臨床隨機和非隨機對照試驗，為了解納入文獻的質(zhì)量，運用改良的Jadad 量表對納入文獻進行質(zhì)量評估，但Jadad 量表是用于評估隨機對照試驗的工具，對非隨機對照試驗的評估結(jié)果不一定準確。此外，不同中成藥涉及的病例數(shù)差異較大，荊花胃康膠丸聯(lián)合三聯(lián)共54 篇文獻，涉及的病例數(shù)約為其他中成藥涉及病例數(shù)的10 倍；而香砂六君子丸聯(lián)合三聯(lián)、枳術(shù)寬中膠囊聯(lián)合三聯(lián)只納入1 篇文獻，樣本較小，RR 值可信區(qū)間過大，精確性不足。臨床文獻的質(zhì)量、方法學(xué)、臨床的異質(zhì)性等因素對結(jié)果的可信度影響較大，可能會對最終評價結(jié)果產(chǎn)生影響。

經(jīng)濟學(xué)評價方面，由于數(shù)據(jù)可獲得的局限性，本研究成本未測算不良反應(yīng)費用、間接費用；納入的不同研究間三聯(lián)療法所用的質(zhì)子泵抑制劑和抗生素的組成、使用劑量和療程不同，不同研究中藥聯(lián)合三聯(lián)的用藥天數(shù)也不同，因此各研究之間存在異質(zhì)性，可能會對評價結(jié)果產(chǎn)生影響。本研究中經(jīng)濟學(xué)評價涉及的5 個中成藥上市時間相仿，在2000—2010年，且全部為醫(yī)保內(nèi)藥物。其中荊花胃康膠丸、加味左金丸、安胃瘍膠囊為乙類醫(yī)保藥物，氣滯胃痛顆粒、胃蘇顆粒為甲類醫(yī)保藥物。加味左金丸、胃蘇顆粒和安胃瘍膠囊均在基本藥物目錄內(nèi)，由2 家及以上藥廠生產(chǎn)，市場競爭相對充分，藥品價格應(yīng)已降到較低水平；荊花胃康膠丸和氣滯胃痛顆粒目前仍為獨家藥品，市場中尚無同種藥品參與價格競爭?？紤]上述幾點因素，荊花胃康膠丸和氣滯胃痛顆粒與其他3 種中成藥所面對的市場環(huán)境存在差異，進行衛(wèi)生經(jīng)濟學(xué)評價時，結(jié)果會更偏向于市場競爭完全、有價格優(yōu)勢的加味左金丸、安胃瘍膠囊和胃蘇顆粒3 種中成藥聯(lián)合三聯(lián)的方案。

綜上所述，在三聯(lián)療法的基礎(chǔ)上，聯(lián)合口服中成藥可以提高Hp 根除率。胃蘇顆粒聯(lián)合三聯(lián)療法、荊花胃康膠丸聯(lián)合三聯(lián)療法值得考慮的經(jīng)濟性方案。由于納入文獻的質(zhì)量普遍較低，需要開展進一步臨床研究驗證結(jié)果的可靠性。