張利丹 崔 鑫 謝雁鳴

作者單位：中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院中醫(yī)臨床基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所，北京 100700

糖尿病周?chē)窠?jīng)病變（diabetic peripheral neuropathy,DPN），是指糖尿病患者出現(xiàn)與周?chē)窠?jīng)功能障礙相關(guān)的癥狀，并排除了其他原因?qū)е碌那闆r[1]。據(jù)國(guó)際糖尿病聯(lián)盟（International Diabetes Federation,IDF）統(tǒng)計(jì)，DPN 在糖尿病患者中發(fā)病率高達(dá)60%～90%[2]。我國(guó)2001年住院患者調(diào)查發(fā)現(xiàn)，61.8%的2型糖尿病患者并發(fā)DPN[3]。臨床上DPN 西醫(yī)治療以控制血糖以及對(duì)癥治療為主要手段，血糖的穩(wěn)定有利于緩解患者周?chē)窠?jīng)病變癥狀，尤其是部分因夜間疼痛嚴(yán)重影響睡眠與生命質(zhì)量患者，常用藥物包括二甲雙胍類(lèi)、磺脲類(lèi)等，但需格外注意這些藥物帶來(lái)的不良反應(yīng)，部分藥物對(duì)于心力衰竭、甲狀腺疾病或肝功能異常等患者不適用[4]。中醫(yī)藥治療DPN具有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，益氣活血通絡(luò)是最主要的療法，而木丹顆粒是該療法下唯一具有該項(xiàng)適應(yīng)證的中成藥，具有重要的臨床創(chuàng)新性[5]。

木丹顆粒是遼寧中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院于世家教授基于氣虛血瘀的理論研制而成，廣泛應(yīng)用于全國(guó)30 個(gè)省市自治區(qū)的900 余家醫(yī)院，平均中標(biāo)價(jià)57.26 元，日費(fèi)用28.63 元[6]。作為臨床常用中成藥之一，木丹顆粒前期已順利完成上市前藥物臨床研究并順利上市，因此其安全性、有效性具有一定保障[7]，但其臨床研究尚缺乏對(duì)木丹顆粒較為完善的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)，無(wú)法對(duì)木丹顆粒的經(jīng)濟(jì)性和適用性進(jìn)行客觀評(píng)價(jià)，也無(wú)法突出木丹顆粒的內(nèi)在特點(diǎn)與優(yōu)勢(shì)，因此本研究依托國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃項(xiàng)目（2018YFC1707400），在前期研究基礎(chǔ)上開(kāi)展木丹顆粒上市后治療DPN 的經(jīng)濟(jì)性評(píng)價(jià)研究以明確藥物的經(jīng)濟(jì)價(jià)值和內(nèi)在優(yōu)勢(shì)。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

中國(guó)的DPN 患者，檢索中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)學(xué)術(shù)期刊數(shù)據(jù)庫(kù)、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)服務(wù)系統(tǒng)、EMbase、Web of Science、Medline、Cochrane Library 及ClinicalTrials.gov 注冊(cè)中心等，檢索日期為木丹顆粒上市后2008年1月1日至2021年10月31日。研究納入標(biāo)準(zhǔn)：1）臨床試驗(yàn)研究；2）Meta 分析中所有患者診斷標(biāo)準(zhǔn)符合中國(guó)2 型糖尿病防治指南（2010 版）。排除標(biāo)準(zhǔn)：1）非臨床試驗(yàn)研究；2）動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、綜述類(lèi)文章；3）試驗(yàn)組采用木丹顆粒聯(lián)合中藥外洗或者針灸、物理治療等其他治療方法的文獻(xiàn)；4）數(shù)據(jù)未全部報(bào)道或者缺少正中神經(jīng)傳導(dǎo)速度的文獻(xiàn)；5）重復(fù)發(fā)表的論文。最終納入木丹顆粒治療DPN 的Meta 分析1 篇，共包括25 篇隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，總樣本量2 217 例，均診斷為DPN。

1.2 研究角度

本研究從全社會(huì)角度出發(fā)，考慮由某項(xiàng)醫(yī)療干預(yù)帶來(lái)衛(wèi)生資源的消耗和給醫(yī)療系統(tǒng)內(nèi)患者帶來(lái)的效益。成本主要為直接醫(yī)療成本，包括藥品成本和不同干預(yù)措施患者的治療費(fèi)用。

1.3 干預(yù)措施

試驗(yàn)組：木丹顆粒+西藥治療（甲鈷胺、依帕司他、α-硫辛酸等）；對(duì)照組干預(yù)措施為單用西藥治療（甲鈷胺、依帕司他、α-硫辛酸等）。

1.4 決策樹(shù)模型

本研究采用決策樹(shù)模型評(píng)價(jià)兩種治療方案短期內(nèi)的經(jīng)濟(jì)性，相關(guān)指標(biāo)依據(jù)已發(fā)表的Meta 分析，模型模擬的時(shí)間跨度為6 個(gè)月，對(duì)木丹顆粒+西藥治療與單用西藥治療干預(yù)DPN 進(jìn)行成本-效果分析，并根據(jù)各參數(shù)的點(diǎn)估計(jì)值與參數(shù)變化范圍，進(jìn)行1 000 次二階蒙特卡洛模擬，假定患者意愿支付（WTP）變化范圍為0～32 189 元，得出成本-效果可接受曲線(xiàn)。

1.5 成本參數(shù)

根據(jù)文獻(xiàn)可知，兩組治療方案安全性較好，且目前尚無(wú)文獻(xiàn)報(bào)道木丹顆粒的嚴(yán)重不良反應(yīng)，因此本研究中不考慮不良反應(yīng)的處理成本。

1.5.1 藥品成本由于對(duì)照組和木丹顆粒組采用相同的常規(guī)二級(jí)預(yù)防方案，兩組藥品成本差異主要為木丹顆粒的藥品費(fèi)用，木丹顆粒的藥品價(jià)格以米內(nèi)網(wǎng)2020年最新的公開(kāi)中標(biāo)價(jià)為準(zhǔn)，以各地中標(biāo)價(jià)的均值（57.26 元）進(jìn)行基礎(chǔ)分析，使用最高中標(biāo)價(jià)格（60.74 元）和最低中標(biāo)價(jià)格（54 元）進(jìn)行敏感性分析，由于模擬時(shí)間較短，不考慮貼現(xiàn)。給藥劑量按照藥品說(shuō)明書(shū)中的給藥劑量計(jì)算，即7 g（袋）/次，3 次/d，連續(xù)治療4 周，藥品費(fèi)用見(jiàn)表1。

表1 藥品成本信息(元)

1.5.2 不同干預(yù)措施的直接醫(yī)療成本木丹顆粒組患者的直接醫(yī)療成本主要為DPN 治療的平均費(fèi)用及木丹顆粒費(fèi)用，對(duì)照組的直接醫(yī)療成本主要為DPN治療的平均費(fèi)用。DPN 治療的平均費(fèi)用來(lái)源于文獻(xiàn)，統(tǒng)計(jì)的是2015年中國(guó)環(huán)境下DPN 治療的平均費(fèi)用，基礎(chǔ)值為3 488.50 元，最小值2 714.84 元，最大值為4 262.15 元，服從Gamma 分布[8]。根據(jù)消費(fèi)者物價(jià)指數(shù)（consumer price index,CPI）調(diào)整表（表2）將2015年DPN 治療的平均費(fèi)用調(diào)整為2019年的平均費(fèi)用，木丹顆粒組在對(duì)照組基礎(chǔ)上進(jìn)行計(jì)算，兩組患者最終的直接醫(yī)療成本見(jiàn)表3。

表2 2015—2019年醫(yī)療保健消費(fèi)價(jià)格指數(shù)(%)

表3 不同干預(yù)措施的直接醫(yī)療成本(元)

1.6 效果參數(shù)

本研究的效果參數(shù)（正中神經(jīng)傳導(dǎo)速度）來(lái)源于2018年遼寧中醫(yī)藥大學(xué)的徐潔淼等[14]開(kāi)展的木丹顆粒治療DPN 有效性與安全性的系統(tǒng)評(píng)價(jià)。以?xún)山M干預(yù)措施的正中神經(jīng)傳導(dǎo)速度作為效果參數(shù)，判斷標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)神經(jīng)學(xué)系統(tǒng)疾病臨床電生理療效判定標(biāo)準(zhǔn)[15-16]。顯效：肌電圖神經(jīng)傳導(dǎo)速度恢復(fù)正常或增加≥5 m/s；有效：肌電圖神經(jīng)傳導(dǎo)速度較前增加≥3 m/s；無(wú)效：肌電圖神經(jīng)傳導(dǎo)速度增加＜3 m/s。

1.7 分析方法

本研究使用Treeage pro 2018.2.1 軟件構(gòu)建決策樹(shù)模型，進(jìn)行成本-效果分析和敏感性分析。基礎(chǔ)分析使用成本-效果分析計(jì)算增量成本-效果比（incremental cost-effectiveness ratio,ICER）。本研究基礎(chǔ)分析的患者意愿支付閾值參考2020年人均可支配收入（32 189 元，國(guó)家統(tǒng)計(jì)局）[17]。敏感性分析考慮的變量包括木丹顆粒藥品單價(jià)、患者服藥依從性、患者服藥天數(shù)、DPN 治療的平均成本、兩組效果參數(shù)等。

單因素敏感性分析通過(guò)繪制旋風(fēng)圖來(lái)展示分析結(jié)果。DPN 治療的平均費(fèi)用、木丹顆粒的藥品單價(jià)、不同干預(yù)措施下的效果參數(shù)數(shù)據(jù)變化區(qū)間從文獻(xiàn)或數(shù)據(jù)庫(kù)中獲得，使用基礎(chǔ)值的95%置信區(qū)間或基礎(chǔ)值上下浮動(dòng)20%作為參數(shù)的上下限。

概率敏感性分析中，采用二階蒙特卡洛模擬，運(yùn)行模擬1 000 次，繪制成本-效果可接受曲線(xiàn)和成本-效果散點(diǎn)圖。本文假設(shè)成本參數(shù)服從Gamma 分布，效果參數(shù)服從Uniform 分布，患者用藥依從性、服藥天數(shù)服從Uniform 分布。具體參數(shù)設(shè)定見(jiàn)表4。

表4 敏感性分析參數(shù)設(shè)定

2 結(jié)果

2.1 基礎(chǔ)分析結(jié)果

木丹顆粒組成本高于對(duì)照組，同時(shí)所獲得效果也高于對(duì)照組，相比于單用西藥治療，使用木丹顆粒聯(lián)合西藥治療DPN 每多提高一個(gè)正中神經(jīng)傳導(dǎo)速度水平，患者需多花費(fèi)222.07 元。見(jiàn)表5。

表5 成本-效果分析結(jié)果

2.2 敏感性分析結(jié)果

2.2.1 單因素敏感性分析對(duì)模型涉及的6 個(gè)主要參數(shù)進(jìn)行單因素敏感性分析發(fā)現(xiàn)，木丹顆粒組的效果參數(shù)對(duì)結(jié)果影響最大，除該因素外，DPN 治療的平均費(fèi)用、服藥時(shí)間、服藥數(shù)量、木丹顆粒單價(jià)及對(duì)照組效果參數(shù)對(duì)結(jié)果影響不大，對(duì)研究結(jié)論無(wú)明顯影響。見(jiàn)圖1。

2.2.2 概率敏感性分析從成本-效果可接受曲線(xiàn)發(fā)現(xiàn)，假設(shè)正中神經(jīng)傳導(dǎo)速度服從Uniform 分布，兩組成本參數(shù)均服從Gamma 分布，進(jìn)行蒙特卡洛模擬可知，當(dāng)WTP 低于200 元時(shí)，對(duì)照組成為更經(jīng)濟(jì)方案的概率始終維持在50%以上，當(dāng)WTP 高于200 元時(shí)，則木丹顆粒組治療方案更加經(jīng)濟(jì)的概率超過(guò)對(duì)照組治療方案。見(jiàn)圖2。

圖2 成本-效果可接受曲線(xiàn)

成本-效果散點(diǎn)圖結(jié)果顯示，在1 000 次蒙特卡洛模擬的ICER 中，95.9%的散點(diǎn)位于患者WTP 閾值線(xiàn)下方，木丹顆粒組具有經(jīng)濟(jì)性的可能更大。見(jiàn)圖3。

圖3 成本-效果散點(diǎn)圖

3 討論

DPN 在中醫(yī)范疇中多屬于“痹癥”“萎證”范疇，在消渴病中常辨證為氣虛絡(luò)阻證，臨床表現(xiàn)為四肢末梢及軀干部麻木、疼痛及感覺(jué)異常；或見(jiàn)肌膚甲錯(cuò)、面色晦暗、倦怠乏力、神疲懶言、自汗等[18]?！锻跣窀哚t(yī)案》中提到：“消渴日久，但見(jiàn)手足麻木”，可知DPN 是由于消渴日久不治所致[19]。仝小林等[20]研究者認(rèn)為“消渴病”應(yīng)更名為“糖絡(luò)病”，因?yàn)轲鲅杞j(luò)存在于糖尿病疾病發(fā)展的各個(gè)階段。遼寧省名中醫(yī)于世家教授根據(jù)中醫(yī)“久病必瘀”“久病入絡(luò)”“祛瘀生新”的理論，在國(guó)內(nèi)首次提了“祛瘀生新，活血通絡(luò)”的治療原則，并以此理論為基礎(chǔ)，結(jié)合現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)研制成木丹顆粒。木丹顆粒作為醫(yī)院制劑并經(jīng)國(guó)家藥監(jiān)局批準(zhǔn)于2008年上市[21]，全方包括9 味藥：黃芪、延胡索（醋制）、三七、赤芍、丹參、川芎、紅花、蘇木、雞血藤，具有益氣活血、通絡(luò)止痛功效?；跉庋嗌饽苄醒闹嗅t(yī)理論，益氣藥、養(yǎng)血活血藥、行氣藥共用，全方攻補(bǔ)兼施，共奏補(bǔ)氣活血、消瘀通絡(luò)之功，使元?dú)鈺惩?，瘀消絡(luò)通，諸證向愈。豐富的臨床醫(yī)案記載表明木丹顆粒具有良好的治療效果，在臨床中配合西醫(yī)治療及中醫(yī)其他療法，可有效控制DPN 患者病情，利于患者康復(fù)。

本研究從全社會(huì)角度出發(fā)，基于臨床中已發(fā)表的Meta 分析研究構(gòu)建了治療DPN 的決策樹(shù)模型，對(duì)DPN 患者使用木丹顆粒聯(lián)合西藥治療或單用西藥治療的經(jīng)濟(jì)性進(jìn)行探討。決策樹(shù)模型模擬結(jié)果顯示，DPN 患者在用藥治療4 周情況下，木丹顆粒聯(lián)合西藥治療方案成本較高，產(chǎn)出也較高，ICER 為222.07 元，約占人均可支配收入的0.69%，若患者的WTP 高于222.07 元，木丹顆粒加西藥治療更具有經(jīng)濟(jì)性，否則西藥治療更具經(jīng)濟(jì)性。由于目前尚無(wú)正中神經(jīng)傳導(dǎo)速度相關(guān)的價(jià)值研究，本研究以2020年人均可支配收入（32 189 元）作為基礎(chǔ)分析的參考閾值，ICER小于人均可支配收入的0.7%，概率敏感性分析結(jié)果與基礎(chǔ)分析結(jié)果基本一致，說(shuō)明基礎(chǔ)分析結(jié)果較為穩(wěn)健。因此，本研究認(rèn)為，基于2020年人均可支配收入作為患者WTP 閾值的假設(shè)，DPN 患者使用木丹顆粒聯(lián)合西藥治療比單用西藥治療方案更具有經(jīng)濟(jì)性。

根據(jù)中國(guó)2 型糖尿病防治指南（2020年版）[22]，中成藥在我國(guó)廣泛用于治療DPN 已有多年，有關(guān)中成藥防治DPN 的相關(guān)臨床研究和薈萃分析結(jié)果顯示，中成藥具有較好改善DPN 臨床癥狀及周?chē)窠?jīng)傳導(dǎo)速度的作用，在提高患者獲益等方面有一定作用，但相關(guān)經(jīng)濟(jì)學(xué)研究并不多見(jiàn)。現(xiàn)代藥理學(xué)研究證明，木丹顆粒具有改善四肢麻木、疼痛等感覺(jué)異常，提高神經(jīng)傳導(dǎo)速度等作用，且相關(guān)研究顯示，木丹顆粒的使用可有效提高患者的神經(jīng)傳導(dǎo)速度，但該干預(yù)方案的經(jīng)濟(jì)性問(wèn)題尚不明確，因此本研究具有重要的臨床意義。外推性方面，本研究主要選擇的是中國(guó)DPN 患者的疾病效用值和轉(zhuǎn)歸概率，應(yīng)用中國(guó)本地的成本資料，結(jié)論可適用于中國(guó)平均水平的DPN 患者，同時(shí)未來(lái)研究可以做嘗試結(jié)合其他指標(biāo)進(jìn)行短期+長(zhǎng)期的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)模型評(píng)估，進(jìn)一步提高研究結(jié)果的外推性。

此外，本研究也存在一定的局限性：1）目前臨床研究數(shù)據(jù)尚無(wú)法支持兩組患者間接成本（如誤工成本、家庭照顧成本等）的差異，因此僅考慮直接成本；2）由于公開(kāi)數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)時(shí)間的限制，本研究的WTP 價(jià)格的參考閾值、藥品單價(jià)、醫(yī)療保健CPI 指數(shù)難以統(tǒng)一年份；3）本研究使用效果數(shù)據(jù)主要來(lái)自2018年發(fā)表的Meta 分析中納入的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，Meta 分析認(rèn)為納入文獻(xiàn)的臨床研究相關(guān)信息如隨機(jī)序列的產(chǎn)生、隨機(jī)序列隱藏、盲法、結(jié)局評(píng)價(jià)者盲法等信息報(bào)告不完整，文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)一般，未來(lái)可以更高質(zhì)量的原始文獻(xiàn)與Meta 分析為基礎(chǔ)探索木丹顆粒的經(jīng)濟(jì)性。4）本研究假設(shè)人均可支配收入作為患者的WTP 閾值進(jìn)行分析，研究結(jié)論僅在此假設(shè)下成立，后續(xù)可在本研究基礎(chǔ)上，進(jìn)行進(jìn)一步臨床調(diào)查，獲取真實(shí)世界中DPN 患者的人均WTP 情況。