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多發(fā)性骨髓瘤病人椎體壓縮性骨折風(fēng)險預(yù)測模型構(gòu)建分析

2022-05-09 04:56孫輝王碧薇崔澤軍
臨床外科雜志 2022年4期
關(guān)鍵詞:壓縮性椎體脊柱

孫輝 王碧薇 崔澤軍

多發(fā)性骨髓瘤(multiple myeloma,MM)由單克隆丙種球蛋白病(MGUS)演變而來[1],MGUS作為惡性前期,沒有相關(guān)的骨髓浸潤(<5%漿細胞),也沒有骨骼事件,在80%的MM病人中發(fā)現(xiàn)彌漫性和(或)局灶性溶骨性破壞以及骨質(zhì)疏松,這些變化導(dǎo)致骨折的高發(fā)病率,其中椎體壓縮性骨折最常見[2-3]。預(yù)測即將發(fā)生椎體壓縮性骨折的風(fēng)險,是決定是否進行手術(shù)治療、化療等治療的關(guān)鍵。除年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)等基礎(chǔ)資料外[4-5],幾項研究提出了通過測量局灶性侵蝕的數(shù)量或范圍來預(yù)測骨折的方法,并表明雙能X線吸收法測定的骨密度可預(yù)測MM的股骨、髖部骨折風(fēng)險和治療反應(yīng)[6-7],但這些因素是否能成為預(yù)測椎體壓縮性骨折的可用數(shù)據(jù)仍值得探究。本研究從病人基本特征和椎體特定因素出發(fā),試圖構(gòu)建椎體壓縮性骨折風(fēng)險的預(yù)測模型,為早期采取針對性處理措施提供理論依據(jù)。

對象與方法

一、對象

我院2017年4月~2021年1月收治的MM病人114例。納入標準:(1)符合MM診斷標準[8],經(jīng)組織活檢證明有漿細胞瘤或骨髓涂片檢查中漿細胞比例>30%,伴有形態(tài)改變;(2)肝、腎功能正常;(3)具有較完整的臨床資料。排除標準:合并其他部位腫瘤;合并代謝性骨??;合并單抗遺傳?。缓喜⒐琴|(zhì)疏松;因創(chuàng)傷所致的椎體壓縮性骨折。專門人員收集病人一般資料,對數(shù)據(jù)進行平行雙錄入。經(jīng)我院倫理委員會批準,病人及家屬均簽署知情同意書。

二、方法

1.預(yù)測模型構(gòu)建及驗證:(1)建模:收集一般資料,對骨折風(fēng)險行單因素和多因素分析,篩選與骨折有關(guān)的因素進行多因素Logistic回歸分析:將篩選后各獨立因素繪制風(fēng)險預(yù)測模型的列線圖;(2)模型驗證:采用Bootstrap抽樣法重復(fù)抽樣1 000次,繪制校準曲線并計算C-index及95%置信區(qū)間。

2.治療方案:參考中國多發(fā)性骨髓瘤診治指南(2015年版)予以治療,包括含蛋白酶體抑制劑、免疫調(diào)節(jié)藥物、細胞毒藥物的誘導(dǎo)、鞏固和維持治療。以硼替佐米/環(huán)磷酰胺/地塞米松(VCD)、來那度胺/硼替佐米/地塞米松(RVd)、硼替佐米/阿霉素/地塞米松(PAD)和硼替佐米/沙利度胺/地塞米松(VTD)為主。

3.資料采集:治療前收集病人一般資料如年齡、性別、病程、BMI、DS 分期、免疫分型(IgA、IgG、輕鏈型)、骨折節(jié)段(單節(jié)段、多節(jié)段)、骨折部位(胸段、腰段)、骨髓漿細胞比例及脊柱腫瘤脊椎不穩(wěn)評分(SINS)。

4.實驗室及影像學(xué)資料:抽取空腹肘靜脈血5 ml,采用全自動化血細胞分析儀(DxH 600型)檢測血紅蛋白(Hb)、血清白蛋白(ALB);采用LB-CA-1 鈣離子測定儀測定血清鈣水平;采用邁瑞B(yǎng)S-280型生化分析儀檢測血清β2- 微球蛋白(β2-MG)、血肌酐(Scr)水平。采用全身螺旋CT掃描儀(西門子 Definition AS40CT)進行軸位掃描,設(shè)置參數(shù)層厚5mm,增強掃描靜脈注射非離子型含碘對比劑,流速2.5 ml/s,基于最大可能感興趣區(qū)域測量Hounsfield單位(HU)的CT衰減。

5.隨訪及椎體壓縮性骨折診斷標準:隨訪觀察3個月,于門診定期復(fù)查,截止2021年5月1日,根據(jù)中國多發(fā)性骨髓瘤診治指南(2015年版),經(jīng)MRI、CT或X線片檢查,任何椎體高度損失20%定義為椎體壓縮性骨折。

三、統(tǒng)計學(xué)處理

結(jié)果

1.椎體壓縮性骨折發(fā)生情況:截止末次隨訪時間2021年5月1日,44例發(fā)生椎體壓縮性骨折,70例未發(fā)生椎體壓縮性骨折,椎體壓縮性骨折發(fā)生率為38.60%。

2.臨床資料比較:骨折組和未骨折組性別、年齡、病程、免疫分型、DS分期、化療方案、骨折節(jié)段、骨折部位比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),骨折組和未骨折組BMI、骨髓漿細胞比例、SINS評分比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組病人一般資料比較

3.實驗室及影像學(xué)指標對比:骨折組和未骨折組血清β2-MG、Scr、血清鈣、ALB、Hb比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),骨折組和未骨折組HU值比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),見表2。

表2 兩組實驗室指標急影像學(xué)指標比較

4.椎體壓縮性骨折風(fēng)險多因素Logistic回歸分析:以是否發(fā)生椎體壓縮性骨折作為因變量(骨折=1,未骨折=0),將上述差異有統(tǒng)計學(xué)意義的變量作為自變量進行Logistic回歸分析,變量篩選采用逐步法(α入=0.05,α出=0.1);多因素Logistic分析顯示,高BMI(OR=0.464,95%CI 0.293~0.735)、高HU值(OR=0.966,95%CI 0.949~0.984)為骨折的保護因素,高SINS(OR=1.285,95%CI 1.111~1.487)、骨髓漿細胞比例大(OR=1.078,95%CI 1.025~1.133)為骨折的危險因素(P<0.05),見表3~4。

表3 椎體壓縮性骨折風(fēng)險Logistic分析的賦值表

表4 椎體壓縮性骨折風(fēng)險多因素Logistic回歸分析

5.椎體壓縮性骨折風(fēng)險列線圖模型的構(gòu)建與評估:將影響MM病人椎體壓縮性骨折風(fēng)險的獨立相關(guān)因素納入列線圖模型,預(yù)測骨折相關(guān)因素的C-index為0.913(95%CI 0.863~0.963),校正曲線顯示觀察與實際預(yù)測情況一致性好。見圖1~2。

圖1 椎體壓縮性骨折預(yù)測列線圖

圖2 椎體壓縮性骨折預(yù)測模型校正曲線

討論

MM在疾病進展過程中會出現(xiàn)骨質(zhì)破壞,且骨質(zhì)破壞可發(fā)生在疾病的整個病程中,這種病理機制與破骨細胞及成骨細胞造成的骨質(zhì)代謝失衡有關(guān)[9]。MM病人在發(fā)病過程易出現(xiàn)骨相關(guān)事件,其中以椎體壓縮性骨折較為常見[10]。椎體壓縮性骨折可引起嚴重背痛、脊柱不穩(wěn)、新骨折風(fēng)險增加、神經(jīng)功能障礙和身體癥狀惡化。有研究證實,椎體壓縮性骨折的發(fā)生風(fēng)險與顯著死亡率相關(guān)[11]。目前的治療雖然能使病人獲益,但這些治療主要集中于緩解癥狀和防止骨折進展,但在脊柱不穩(wěn)定的早期跡象開始時,獲得最佳的功能結(jié)果,可能有助于提高這些治療的成功率。預(yù)測MM骨折風(fēng)險模型中,有研究多集中于對MM所致的長骨骨折探討,并表明PET/CT影像學(xué)預(yù)測、較大的損傷尺寸及較長的病變潛伏期等變量制定新的評分系統(tǒng)可有效預(yù)測[12]。少量研究對MM椎體壓縮性骨折進行預(yù)測,認為病人的特征,如年齡、性別、BMI是MM椎體壓縮性骨折的預(yù)測因子[12-13]。

和既往研究不同的是,我們并未發(fā)現(xiàn)在年齡、性別方面的差異,雖然并非所有研究都發(fā)現(xiàn)年齡、性別方面與骨折間的這種聯(lián)系,但普遍認為,女性、年長患有椎體壓縮性骨折的風(fēng)險更高[14-15]。Zijlstra 等[16]研究發(fā)現(xiàn),男性病人患椎體壓縮性骨折風(fēng)險增加,出現(xiàn)這一情況的原因可能在于該研究中男性病人占比70.99%,本研究納入男女占比較為均衡,故未出現(xiàn)這一情況。在年齡方面也未體現(xiàn)出差異,可能與樣本量少和觀察時間短有關(guān)。有研究指出,相較于高BMI者,低BMI者更容易發(fā)生骨折[17];20 kg/m2的BMI者與25 kg/m2的BMI者相比在骨質(zhì)疏松或髖部骨折的發(fā)生率明顯增加[18],也有文獻在報道,椎體骨折與BMI下降10個單位有關(guān)[19]。本研究中,BMI作為預(yù)測因素也被確定,但沒有明確機制解釋BMI與骨折發(fā)生間的關(guān)系,我們認為,高BMI是骨量的保護因素,脂肪組織具有使雄激素芳香化為雌激素的作用,使外周脂肪組織中睪酮轉(zhuǎn)化為雌二醇、雄烯二酮轉(zhuǎn)化為雌酮,雌二醇和雌酮分泌則可刺激成骨細胞分泌IGF-1,刺激成骨細胞活性,增加骨密度,同時高BMI者骨所承受的機械負荷增加,可促進骨形成,減少骨吸收,以降低椎體壓縮性骨折發(fā)生幾率。

MM起源于紅骨髓,其典型的病變特征為骨髓內(nèi)異常漿細胞的增生。漿細胞又稱之為效應(yīng)B細胞,是機體免疫系統(tǒng)的重要組成部分,承擔(dān)著應(yīng)答抗原刺激和合成、分泌抗體(免疫球蛋白)的重要功能。骨髓漿細胞比例已被證實為MM療效的評估和監(jiān)測指標之一[20]。有研究顯示, 骨髓瘤漿細胞可通過產(chǎn)生脂肪酸和生長因子,改變破骨細胞功能而導(dǎo)致骨質(zhì)疏松性骨折發(fā)生[21];有研究顯示,與骨髓漿細胞比例≥10%的MM病人比較,骨髓漿細胞比例小于10%的病人腫瘤負荷更低,中位生存期也顯著延長[22]。本研究顯示,骨髓漿細胞比例可預(yù)測椎體壓縮性骨折發(fā)生,這與骨組織受到破壞有關(guān)。

脊柱的穩(wěn)定性是脊柱保持運動程度的能力,腫瘤導(dǎo)致的脊柱不穩(wěn)定性主要是骨結(jié)構(gòu)破壞,這與退行性、創(chuàng)傷性脊柱不穩(wěn)定有很大區(qū)別。一項薈萃分析顯示,SINS可預(yù)測椎骨切除術(shù)后惡性腫瘤的療效和生存率[23];Amelot 等[24]研究證實,術(shù)前脊柱不穩(wěn)定性是MM術(shù)后生存的預(yù)測因素。本研究顯示,SINS評分對椎體壓縮骨折的預(yù)測具有一定價值。MM直接破壞骨質(zhì)導(dǎo)致脊柱剛性降低,加之MM一般為多節(jié)段受累,更有可能發(fā)生脊柱不穩(wěn)或者在原來存在脊柱退行性不穩(wěn)的基礎(chǔ)上又增加了腫瘤相關(guān)的不穩(wěn)定。

在影像學(xué)方面,多項研究利用CT的HU值評估骨密度及其在評估骨折風(fēng)險中的效用,且被認為是一種簡單、實用和可靠的技術(shù)[25]。先前的一項研究報道了普通人群胸椎和腰椎的HU值,并表明HU值隨著年齡的增長而降低,并且這種降低在更多的尾骨椎體中比例更大[26];Muchtar 等[27]研究證實,低BMI或低HU值)與較高的骨折風(fēng)險相關(guān)。本研究中,HU評分較低的椎體壓縮性骨折發(fā)生率更高,但風(fēng)險比僅為0.966。與骨質(zhì)疏松癥病人比較,骨密度測定在評估MM病人骨折風(fēng)險方面的診斷價值有限。因此,放射科醫(yī)生關(guān)于即將發(fā)生骨折的風(fēng)險的陳述對轉(zhuǎn)診臨床醫(yī)生特別重要,以便決定是否進行額外的外科治療、椎體成形術(shù)、藥物干預(yù)或放射治療。另外,構(gòu)建的列線圖預(yù)測模型顯示,上述因素預(yù)測骨折的C-index為0.913(95%CI 0.863~0.963),進一步說明上述因素的預(yù)測價值。

綜上所述,由BMI、HU值、骨髓漿細胞比例、SINS因素構(gòu)建的MM病人椎體壓縮性骨折風(fēng)險模型具有較高的預(yù)測價值。本研究也存在一定不足,在影像學(xué)方面,僅關(guān)注基于CT椎體壓縮性骨折預(yù)測因素,無法詳細獲取與MM病人溶骨病變的位置、大小和形狀以及周圍骨組織質(zhì)量相關(guān)的生物力學(xué)結(jié)構(gòu)變化,未來的前瞻性研究可通過對骨結(jié)構(gòu)和骨強度的復(fù)雜測量,如有限元分析技術(shù),以多種方式改進臨床評估,其次樣本量相對較少,未對椎體壓縮性骨折部位分別構(gòu)建預(yù)測明顯,可能導(dǎo)致研究結(jié)果出現(xiàn)一定的偏差,考慮到MM是一種異質(zhì)性疾病,如何通過研究將現(xiàn)有的骨折風(fēng)險因素有機結(jié)合起來,準確選擇個性化治療方案,仍是今后進一步努力研究的方向。

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