馬懿辰 肖以欽 陸肇曾

摘 要 肢端肥大癥是成年人因體內(nèi)生長(zhǎng)激素分泌過(guò)多而引起的一種內(nèi)分泌代謝疾病，以血漿中生長(zhǎng)激素和胰島素樣生長(zhǎng)因子-1的水平顯著增高為主要血清學(xué)標(biāo)志。由于體內(nèi)生長(zhǎng)激素和胰島素樣生長(zhǎng)因子-1的靶器官分布廣泛，故肢端肥大癥常會(huì)導(dǎo)致患者出現(xiàn)多系統(tǒng)功能異常。角膜、脈絡(luò)膜和視網(wǎng)膜上也存在著生長(zhǎng)激素受體。因此，肢端肥大癥患者會(huì)有多種眼部改變。本文概要介紹肢端肥大癥對(duì)眼部結(jié)構(gòu)的影響及其與眼科相關(guān)疾病的關(guān)聯(lián)。

關(guān)鍵詞 肢端肥大癥 眼部 生長(zhǎng)激素 胰島素樣生長(zhǎng)因子-1 光學(xué)相干斷層掃描

中圖分類號(hào)：R584.11； R771.3 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A 文章編號(hào)：1006-1533（2022）07-0013-07

引用本文 馬懿辰， 肖以欽， 陸肇曾. 肢端肥大癥對(duì)眼部的影響[J]. 上海醫(yī)藥， 2022， 43（7）： 13-19.

Effects of acromegaly on the eye

MA Yichen， XIAO Yiqin， LU Zhaozeng

（Department of Ophthalmology， Huashan Hospital， Fudan University， Shanghai 200040， China）

ABSTRACT Acromegaly is an endocrine and metabolic disease caused by excessive secretion of growth hormone （GH） in adults and its main serological markers are the marked elevation of the levels of GH and insulin-like growth factor-1 （IGF-1） in plasma. Due to the wide distribution of target organs of GH and IGF-1 in the whole body， acromegaly often leads to functional abnormalities of multiple systems. Growth hormone receptors are also present on the cornea， choroid and retina. Therefore， patients with acromegaly have a variety of ocular changes. This article briefly introduces the impact of acromegaly on ocular structure and its association with ophthalmology-related diseases.

KEy wORDS acromegaly； eye； growth hormone； insulin-like growth factor-1； optical coherence tomography

肢端肥大癥（acromegaly）是成年人因生長(zhǎng)激素分泌過(guò)多，導(dǎo)致體內(nèi)多種激素水平增高，進(jìn)而引起全身多系統(tǒng)生理功能異常的一種內(nèi)分泌代謝疾病，其中95%由垂體生長(zhǎng)激素腺瘤所致。肢端肥大癥以血漿中生長(zhǎng)激素和胰島素樣生長(zhǎng)因子（insulin-like growth factor， IGF）-1的水平顯著增高為主要血清學(xué)標(biāo)志，而血漿中生長(zhǎng)激素和IGF-1長(zhǎng)期過(guò)量會(huì)導(dǎo)致機(jī)體各系統(tǒng)出現(xiàn)異常改變，并引發(fā)并發(fā)癥[1]。肢端肥大癥最常累及心血管系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、肌骨骼系統(tǒng)和糖脂代謝，還可能與惡性腫瘤的發(fā)生有關(guān)[2]。肢端肥大癥的發(fā)病率約為40例/百萬(wàn)人，且以每年新增3 ～ 4例/百萬(wàn)人的速率增高[3]。Dal等[4]的研究顯示，丹麥人2010年的肢端肥大癥患病率已達(dá)85例/百萬(wàn)人，這可能與人們生活方式改變有關(guān)，也可能與診斷水平提高而能發(fā)現(xiàn)許多過(guò)去被漏診的病例有關(guān)。

肢端肥大癥導(dǎo)致患者出現(xiàn)并發(fā)癥和死亡的概率與患者暴露于過(guò)量生長(zhǎng)激素和IGF-1的時(shí)間長(zhǎng)短呈正相關(guān)性，故對(duì)此疾病的早期診斷及治療很關(guān)鍵。但肢端肥大癥起病隱匿，早期診斷困難，往往在患者已出現(xiàn)并發(fā)癥時(shí)才被診出并開(kāi)始治療。有研究表明，約40%的肢端肥大癥患者由內(nèi)科醫(yī)生或家庭醫(yī)生診出，部分患者因視力或視野改變而首診于眼科[5]。因此，了解肢端肥大癥患者的眼部改變，尤其是眼球壁結(jié)構(gòu)的改變，或許可以幫助早期診出肢端肥大癥，從而使患者得到及時(shí)治療，并改善疾病預(yù)后，降低患者死亡風(fēng)險(xiǎn)。

1 生長(zhǎng)激素和 IGF-1 生物學(xué)作用概述

1.1 生長(zhǎng)激素和IGF-1

生長(zhǎng)激素是一種由垂體前葉分泌的多肽類激素，由191個(gè)氨基酸組成，能促進(jìn)骨骼、臟器和全身的生長(zhǎng)，促進(jìn)蛋白質(zhì)合成，影響脂肪和礦物質(zhì)代謝，在人體生長(zhǎng)發(fā)育中起著關(guān)鍵性作用。生長(zhǎng)激素以脈沖的方式釋放，且主要在夜間分泌，其分泌直接受到下丘腦所分泌的生長(zhǎng)激素釋放激素和生長(zhǎng)激素釋放抑制因子的調(diào)節(jié)，同時(shí)下游激素的負(fù)反饋也會(huì)調(diào)節(jié)生長(zhǎng)激素的分泌。

IGF是一類具有促生長(zhǎng)作用的多肽類物質(zhì)，其分泌細(xì)胞廣泛分布于人體肝、腎、肺、心、腦和腸等組織中。IGF有IGF-1和IGF-2兩種，其中IGF-1的分泌更依賴于生長(zhǎng)激素，促生長(zhǎng)作用也更強(qiáng)，是人兒童期的重要促生長(zhǎng)因子。人體各組織中合成的IGF-1多以自分泌或旁分泌的方式發(fā)揮促生長(zhǎng)作用，而肝臟合成的IGF-1則進(jìn)入血循環(huán)，以內(nèi)分泌方式作用于靶細(xì)胞。人體內(nèi)IGF-1的水平受生長(zhǎng)激素的調(diào)節(jié)，而IGF-1對(duì)生長(zhǎng)激素的分泌亦具有負(fù)反饋調(diào)節(jié)作用。

早在數(shù)十年前，Green等[6]就提出了生長(zhǎng)激素的“雙重效應(yīng)”理論，即生長(zhǎng)激素促進(jìn)生長(zhǎng)有兩條途徑：①生長(zhǎng)激素激活生長(zhǎng)激素受體，刺激IGF-1的合成和分泌，然后IGF-1作用于靶細(xì)胞，發(fā)揮生長(zhǎng)激素的某些生理學(xué)功能；②生長(zhǎng)激素直接或間接（通過(guò)IGF-1）作用于各種組織細(xì)胞。

1.2 生長(zhǎng)激素受體和IGF-1受體的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑及其在眼部的分布

生長(zhǎng)激素以與生長(zhǎng)激素結(jié)合蛋白結(jié)合的形態(tài)在血液中循環(huán)，其會(huì)與位于靶細(xì)胞表面的生長(zhǎng)激素受體發(fā)生相互作用。生長(zhǎng)激素受體廣泛表達(dá)于人肝臟、脂肪組織、心臟、腎臟、腸、肺、胰腺、軟骨和骨骼肌中，與生長(zhǎng)激素結(jié)合后會(huì)刺激IGF-1的合成和分泌。IGF-1是生長(zhǎng)激素促進(jìn)生長(zhǎng)作用的主要中介因子，其以與IGF結(jié)合蛋白-3結(jié)合的形態(tài)在血液中循環(huán)，通過(guò)與特定受體結(jié)合而發(fā)揮自己的生理學(xué)功能[7]。

1.2.1 生長(zhǎng)激素受體和IGF-1受體的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑

已知生長(zhǎng)激素受體介導(dǎo)3種信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑[8]：①Janus激酶2途徑。生長(zhǎng)激素受體與生長(zhǎng)激素結(jié)合后會(huì)誘導(dǎo)Janus激酶2中的酪氨酸殘基發(fā)生磷酸化，進(jìn)而激活下游信號(hào)并進(jìn)一步激活絲裂原活化的蛋白激酶，最終調(diào)節(jié)多種基因的表達(dá)。②蛋白激酶C途徑。生長(zhǎng)激素受體與生長(zhǎng)激素結(jié)合后會(huì)激活磷脂酶C，后者作用于二磷酸磷脂酰肌醇，產(chǎn)生三磷酸肌醇和二?；视?，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)Ca2+增加，蛋白激酶C活化，而蛋白激酶C可調(diào)節(jié)細(xì)胞的代謝活動(dòng)。③胰島素受體底物途徑。

IGF-1與其受體結(jié)合后通過(guò)兩條途徑進(jìn)行信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)[9]：?jiǎn)?dòng)磷脂酰肌醇3激酶-蛋白激酶B信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑和激活膜受體酪氨酸蛋白激酶信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，最終產(chǎn)生細(xì)胞凋亡抑制和細(xì)胞增殖促進(jìn)作用。

1.2.2 生長(zhǎng)激素受體和IGF-1受體在眼部的分布

Pérez-Ibave等[10]在角膜、脈絡(luò)膜和視網(wǎng)膜上發(fā)現(xiàn)了生長(zhǎng)激素受體，并在體外研究中證實(shí)，生長(zhǎng)激素能夠促進(jìn)角膜上皮細(xì)胞的遷移，且可能參與角膜上皮細(xì)胞的增殖和角膜上皮的創(chuàng)傷修復(fù)。Harvey等[11]通過(guò)免疫熒光分析證實(shí)，生長(zhǎng)激素受體相關(guān)反應(yīng)會(huì)出現(xiàn)于視網(wǎng)膜中所有類型的細(xì)胞中，其中以出現(xiàn)于視桿細(xì)胞和視錐細(xì)胞的比例更大，且生長(zhǎng)激素可通過(guò)血視網(wǎng)膜屏障，對(duì)視神經(jīng)有一定的保護(hù)作用?；谶@些發(fā)現(xiàn)，推測(cè)生長(zhǎng)激素具有視網(wǎng)膜組織神經(jīng)保護(hù)作用和角膜上皮細(xì)胞遷移、增殖促進(jìn)作用，并可能參與了成纖維細(xì)胞和上皮細(xì)胞主導(dǎo)的角膜傷口愈合和細(xì)胞再生過(guò)程[10]。

Lambooij等[12]發(fā)現(xiàn)，IGF-1受體在角膜和晶狀體上皮各層均有表達(dá)，在睫狀體色素上皮、虹膜色素上皮層和內(nèi)皮細(xì)胞中也有表達(dá)，在視網(wǎng)膜的神經(jīng)節(jié)細(xì)胞、內(nèi)核層、外核層、外界膜和視網(wǎng)膜色素上皮層中有更高表達(dá)，在脈絡(luò)膜內(nèi)皮細(xì)胞及其血管中亦有表達(dá)。此外，在鞏膜組織中也檢測(cè)出了IGF-1受體基因[13]。

2 肢端肥大癥對(duì)眼部結(jié)構(gòu)和眼壓的影響

2.1 對(duì)角膜的影響

2.1.1 角膜的結(jié)構(gòu)和功能

角膜是眼球壁外層的重要結(jié)構(gòu)之一，具有保護(hù)眼睛內(nèi)容物和提供眼睛約2/3屈光力的雙重功能[14]。角膜的結(jié)構(gòu)由外到內(nèi)分為5層，分別為上皮層、前彈力層、基質(zhì)層、后彈力層和內(nèi)皮層，目前認(rèn)為上皮層和后彈力層可再生，其余3層不能再生。上皮層中的上皮細(xì)胞以緊密連接的方式抵御外界的刺激和病原微生物的侵入，并能通過(guò)其基底膜分裂細(xì)胞的分化和成熟而得到不斷更新，故受損后可再生。上皮層后方由前彈力層和基質(zhì)層支撐，并協(xié)助維持角膜基質(zhì)的脫水?；|(zhì)層占角膜厚度的90%，其起著角膜支撐作用并維持角膜的透明性，同時(shí)協(xié)助眼部免疫。后角膜由后彈力層和內(nèi)皮層組成，它們通過(guò)緊密連接和內(nèi)皮泵維持角膜基質(zhì)的脫水。內(nèi)皮層作為角膜結(jié)構(gòu)中的最內(nèi)層，在維持角膜的透明性方面起著重要作用。人角膜內(nèi)皮細(xì)胞為六角形細(xì)胞且不可再生，一旦受損只能通過(guò)增大細(xì)胞體積和移行來(lái)代償。當(dāng)六角形細(xì)胞數(shù)量<400 ～ 600個(gè)/mm2這一閾值時(shí)，角膜的正常生理功能就會(huì)受到影響[15]。角膜內(nèi)皮可將角膜基質(zhì)中的水分輸送到房水中，維持角膜基質(zhì)處于約70%的脫水狀態(tài)。當(dāng)角膜內(nèi)皮功能受損時(shí)，角膜會(huì)因其中多余的水分無(wú)法泵出而膨脹和水腫，表現(xiàn)為角膜厚度增加[16]。

2.1.2 肢端肥大癥對(duì)角膜的影響

關(guān)于肢端肥大癥對(duì)角膜的影響，研究主要集中在對(duì)角膜內(nèi)皮功能和角膜性狀的影響上。

內(nèi)皮細(xì)胞密度、內(nèi)皮細(xì)胞面積、內(nèi)皮細(xì)胞變異系數(shù)、六角形細(xì)胞比例和中央角膜厚度（central corneal thickness， CCT）是角膜內(nèi)皮功能評(píng)估的重要參數(shù)。Hatipoglu等[17]發(fā)現(xiàn)，肢端肥大癥患者角膜的內(nèi)皮細(xì)胞密度和內(nèi)皮細(xì)胞面積均低于健康對(duì)照者，內(nèi)皮細(xì)胞變異系數(shù)、六角形細(xì)胞比例和CCT則無(wú)顯著差異。當(dāng)內(nèi)皮細(xì)胞密度下降時(shí)，內(nèi)皮細(xì)胞面積應(yīng)會(huì)代償性地增大。但令人意外的是，此時(shí)內(nèi)皮細(xì)胞面積也減小，這可能與內(nèi)皮細(xì)胞的擴(kuò)張能力下降有關(guān)。不過(guò)，隨著肢端肥大癥病程延長(zhǎng)，內(nèi)皮細(xì)胞面積又會(huì)增大，推測(cè)可能是一種適應(yīng)性的功能恢復(fù)。目前，關(guān)于角膜相關(guān)改變與肢端肥大癥病程及疾病活動(dòng)性之間的關(guān)聯(lián)尚未明確。

由于技術(shù)進(jìn)步，現(xiàn)除CCT、角膜曲率和角膜透明度外，還可使用角膜滯后量、角膜阻力因子等來(lái)更好地評(píng)估角膜的性狀和功能。角膜滯后量是角膜黏滯阻力參數(shù)，反映了角膜厚度、水化、硬度和其他尚未確定的因素對(duì)角膜的累積影響，即角膜組織吸收和耗散能量的能力；角膜阻力因子則反映了角膜整體抵抗外力的能力，主要由角膜的硬度決定[18]。有研究發(fā)現(xiàn)，肢端肥大癥患者的角膜滯后量和角膜阻力因子顯著高于健康對(duì)照者，CCT與疾病病程長(zhǎng)短呈正相關(guān)性[19]。Ciresi等[20]也發(fā)現(xiàn)，肢端肥大癥患者的CCT顯著大于健康對(duì)照者，提示角膜也是過(guò)量的生長(zhǎng)激素的靶器官之一。但Polat等[21]的研究卻顯示，肢端肥大癥患者和健康對(duì)照者的CCT和視網(wǎng)膜厚度均無(wú)顯著差異?？傊?，關(guān)于CCT與肢端肥大癥之間的關(guān)聯(lián)，現(xiàn)有的研究結(jié)論尚不一致。

2.2 對(duì)眼壓的影響

眼壓是指眼球內(nèi)容物對(duì)眼球壁的壓力，其對(duì)于維持正常的眼球形態(tài)及其功能有重要作用?，F(xiàn)已有多種眼壓測(cè)量設(shè)備，包括非接觸式眼壓計(jì)、ICare回彈式眼壓計(jì)和Goldmann眼壓計(jì)，其中Goldmann眼壓計(jì)是臨床測(cè)量眼壓的金標(biāo)準(zhǔn)眼壓計(jì)，非接觸式眼壓計(jì)的測(cè)量結(jié)果也較可靠[22]。有研究顯示，肢端肥大癥患者均存在眼壓升高現(xiàn)象[21]。但Quaranta等[23]的研究發(fā)現(xiàn)，在去除CCT對(duì)眼壓的影響后，肢端肥大癥患者的眼壓與健康對(duì)照者間沒(méi)有顯著差異。Ozkok等[19]的研究也得出了類似結(jié)論，他們認(rèn)為肢端肥大癥患者之所以眼壓升高是因?yàn)槭艿浇悄ひ蛩氐挠绊?，尤其是角膜硬度增大（角膜滯后量和角膜阻力因子增高）所致?/p>

2.3 對(duì)視網(wǎng)膜的影響

2.3.1 視網(wǎng)膜的結(jié)構(gòu)和功能

視網(wǎng)膜是眼球內(nèi)壁的一層薄但功能復(fù)雜的結(jié)構(gòu)層，視信息以光感受器-雙極細(xì)胞-神經(jīng)節(jié)細(xì)胞三聯(lián)體的形式傳遞。借助光學(xué)相干斷層掃描（optical coherence tomography， OCT）技術(shù)，人們對(duì)視網(wǎng)膜的結(jié)構(gòu)已有了更深的認(rèn)識(shí)。視網(wǎng)膜結(jié)構(gòu)現(xiàn)可分為10層，從內(nèi)向外依次為神經(jīng)纖維層、內(nèi)界膜、神經(jīng)節(jié)細(xì)胞層、內(nèi)叢狀層、內(nèi)核層、外叢狀層、外核層、感光細(xì)胞層、外界膜和色素上皮層。應(yīng)用OCT評(píng)估視網(wǎng)膜結(jié)構(gòu)改變時(shí)常用到視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層（retinal nerve fiber layer， RNFL）厚度和黃斑區(qū)神經(jīng)節(jié)細(xì)胞復(fù)合體（ganglion cell complex， GCC）厚度這兩個(gè)參數(shù)，其中RNFL主要由神經(jīng)節(jié)細(xì)胞軸突構(gòu)成，GCC由RNFL、神經(jīng)節(jié)細(xì)胞層和內(nèi)叢狀層組成。例如，El-Shazly等[24]應(yīng)用譜域OCT測(cè)量了主動(dòng)和被動(dòng)吸煙者的RNFL和GCC的厚度，結(jié)果發(fā)現(xiàn)主動(dòng)吸煙者的RNFL變薄，且變薄的程度與主動(dòng)吸煙者每天的吸煙量有關(guān)。

2.3.2 肢端肥大癥對(duì)視網(wǎng)膜的影響

過(guò)量的生長(zhǎng)激素和IGF-1可能會(huì)影響到視網(wǎng)膜。研究發(fā)現(xiàn)，與健康對(duì)照者相比，垂體微腺瘤患者的RNFL厚度沒(méi)有顯著改變，而垂體大腺瘤患者的下方RNFL變薄，可能是垂體大腺瘤壓迫視交叉引起的RNFL退行性改變所致[25]。周邊RNFL厚度可以反映視交叉被壓迫引起的神經(jīng)節(jié)細(xì)胞軸突變性程度[26]。但有研究表明，應(yīng)用OCT測(cè)量周邊RNFL厚度，肢端肥大癥患者為（101.1±14.2）μm，健康對(duì)照者為（103.2±8.5）μm，兩者沒(méi)有顯著差異[27]。Sen等[28]的研究發(fā)現(xiàn)，與健康對(duì)照者相比，肢端肥大癥患者視盤地形圖參數(shù)中的平均RNFL厚度和RNFL截面積顯著減小，這可能與該研究中垂體大腺瘤患者比例較高有關(guān)。Cennamo等[29]的研究則顯示，即使是經(jīng)磁共振成像檢查未發(fā)現(xiàn)存在視交叉被壓迫的垂體大腺瘤患者，他們的周邊RNFL也顯著變薄，推測(cè)是未被發(fā)現(xiàn)的微小壓迫或腫瘤引起的其他反應(yīng)所致。總的來(lái)說(shuō)，肢端肥大癥患者的平均周邊、顳上和顳下RNFL均顯著變薄[30]。與預(yù)期相反的是，肢端肥大癥患者鼻象限平均周邊RNFL厚度與健康對(duì)照者相比沒(méi)有顯著改變。肢端肥大癥引起RNFL改變的機(jī)制還待進(jìn)一步的研究。順帶提及一句，目前主張對(duì)垂體瘤患者應(yīng)盡早進(jìn)行手術(shù)治療，最好在其視盤萎縮前進(jìn)行，因?yàn)橹挥行g(shù)前RNFL>85 μm的患者，其術(shù)后視力才能得到顯著改善[31]。

2.4 對(duì)脈絡(luò)膜的影響

2.4.1 脈絡(luò)膜的結(jié)構(gòu)和功能

脈絡(luò)膜介于視網(wǎng)膜與鞏膜之間，富含血管，具有多種生理功能，包括氧合、營(yíng)養(yǎng)視網(wǎng)膜外層、調(diào)節(jié)溫度、通過(guò)改變脈絡(luò)膜厚度調(diào)節(jié)視網(wǎng)膜位置和分泌相關(guān)生長(zhǎng)因子等。脈絡(luò)膜中含有非血管平滑肌細(xì)胞組分，特別是在中央凹后面，其收縮可使脈絡(luò)膜變薄，從而對(duì)抗脈絡(luò)膜因腔隙擴(kuò)張而引起的增厚。脈絡(luò)膜中還含有其特有的脈絡(luò)膜神經(jīng)元組分，大多位于中央視網(wǎng)膜后面，這些神經(jīng)元能控制非血管平滑肌細(xì)胞的收縮和舒張以調(diào)節(jié)脈絡(luò)膜血流[32]。從組織學(xué)上看，脈絡(luò)膜由血管、黑素細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、免疫活性細(xì)胞、支持性膠原細(xì)胞和結(jié)締組織構(gòu)成[33]。通常將脈絡(luò)膜分為5層，即Bruch膜、脈絡(luò)膜毛細(xì)血管層、Haller層、Sattler層和脈絡(luò)膜上腔[34]。一般認(rèn)為中央凹處脈絡(luò)膜的厚度最厚，顳側(cè)脈絡(luò)膜的厚度較鼻側(cè)脈絡(luò)膜厚[35]。

2.4.2 肢端肥大癥對(duì)脈絡(luò)膜的影響

肢端肥大癥患者體內(nèi)存在過(guò)量的生長(zhǎng)激素和IGF-1，它們會(huì)使患者的許多眼部結(jié)構(gòu)及其生理功能發(fā)生改變，如角膜增厚、視網(wǎng)膜色素變性、眼外肌增粗、眼球突出和眼肌麻痹等[36-37]。Pekel等[27]比較了肢端肥大癥患者與健康對(duì)照者中心凹處的脈絡(luò)膜厚度，結(jié)果發(fā)現(xiàn)肢端肥大癥患者的此處脈絡(luò)膜厚度較健康對(duì)照者顯著增厚[分別為（374.4±98.1）和（308.6±77.3）μm]，推測(cè)可能是肢端肥大癥患者眼內(nèi)各類生長(zhǎng)因子水平增高，導(dǎo)致毛細(xì)血管滲透率增高，進(jìn)而引起的脈絡(luò)膜水腫。肢端肥大癥患者黃斑和視乳頭周圍的脈絡(luò)膜厚度也顯著增厚，研究顯示血清中的IGF-1水平與中央、顳側(cè)1 mm和鼻側(cè)1 mm黃斑處的脈絡(luò)膜厚度呈正相關(guān)性，而生長(zhǎng)激素水平與各部位的脈絡(luò)膜厚度沒(méi)有顯著的關(guān)聯(lián)[38]。對(duì)未接受過(guò)手術(shù)治療的肢端肥大癥患者的研究也發(fā)現(xiàn)，他們脈絡(luò)膜中的Haller層厚度顯著增厚，但Sattler層和脈絡(luò)膜毛細(xì)血管層的厚度沒(méi)有顯著改變[39]。該研究還同樣顯示，這類肢端肥大癥患者脈絡(luò)膜厚度增厚與他們血清中的IGF-1水平顯著相關(guān)，而與生長(zhǎng)激素水平?jīng)]有顯著關(guān)聯(lián)。應(yīng)用OCT血管成像術(shù)進(jìn)行的研究發(fā)現(xiàn)，肢端肥大癥患者視網(wǎng)膜的毛細(xì)血管網(wǎng)相對(duì)更稀薄，中央血管密度和中央血流灌注密度均較健康對(duì)照者顯著減小[40]，猜測(cè)機(jī)制[39]包括：①過(guò)量的IGF-1可能會(huì)通過(guò)調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothlial growth factors， VEGFs）的功能和循環(huán)水平來(lái)影響脈絡(luò)膜的厚度。高水平的IGF-1會(huì)引起高水平的VEGFs，而高水平的VEGFs則會(huì)增高視網(wǎng)膜血管的通透性。②IGF-1通過(guò)交感神經(jīng)系統(tǒng)影響脈絡(luò)膜的厚度。脈絡(luò)膜中含有大量的非血管平滑肌細(xì)胞，交感神經(jīng)興奮度增高會(huì)引起非血管平滑肌細(xì)胞收縮和脈絡(luò)膜血管擴(kuò)張。③脈絡(luò)膜中含有大量血管和膠原骨架，而IGF-1可促進(jìn)許多眼內(nèi)膠原細(xì)胞和神經(jīng)節(jié)細(xì)胞的增殖。

3 肢端肥大癥與眼科疾病

3.1 干眼癥

干眼癥發(fā)病的影響因素很多，其中瞼板腺功能及其數(shù)量異常是重要因素之一。生長(zhǎng)激素和IGF-1對(duì)眼表發(fā)育有顯著影響，其中IGF-1在瞼板腺發(fā)育中起著重要作用[41]。一項(xiàng)比較肢端肥大癥患者與健康對(duì)照者干眼癥指標(biāo)的研究顯示，雖然Schirmer試驗(yàn)結(jié)果均無(wú)異常，但肢端肥大癥患者的淚膜破裂時(shí)間顯著縮短，可能是淚膜脂質(zhì)層異常所致，而淚膜脂質(zhì)層是由瞼板腺分泌的[42]。過(guò)量的生長(zhǎng)激素和IGF-1會(huì)導(dǎo)致瞼板腺萎縮，過(guò)度增長(zhǎng)的瞼緣附近的表皮也可能阻塞瞼板腺出口而導(dǎo)致瞼板腺萎縮[43]，最終引發(fā)干眼癥。

3.2 糖尿病視網(wǎng)膜病變

過(guò)量的生長(zhǎng)激素可能會(huì)導(dǎo)致胰島素抵抗，而生長(zhǎng)激素缺乏則可能增強(qiáng)組織對(duì)胰島素的敏感性。肢端肥大癥患者的肝臟和外周組織均存在胰島素抵抗，表現(xiàn)為高胰島素血癥和基礎(chǔ)吸收后葡萄糖代謝增高[44]。肢端肥大癥患者的糖尿病患病率為19% ～ 56%[45]，而糖尿病患者的最嚴(yán)重眼部并發(fā)癥是糖尿病視網(wǎng)膜病變。早期有研究顯示，1型糖尿病患者垂體梗死或切除后，其糖尿病視網(wǎng)膜病變程度減輕[46]。不過(guò)，F(xiàn)üchtbauer等[47]在對(duì)肢端肥大癥患者視網(wǎng)膜血管的觀察性研究中發(fā)現(xiàn)，雖然肢端肥大癥患者的視網(wǎng)膜血管密度增大，但血管形態(tài)正常，并無(wú)證據(jù)表明肢端肥大癥患者的糖尿病視網(wǎng)膜病變風(fēng)險(xiǎn)增高。推測(cè)在肢端肥大癥患者中，除了生長(zhǎng)激素和IGF-1的促血管形成作用之外，還有許多能夠影響視網(wǎng)膜病變發(fā)展的因素，如炎癥因子減少等，這些因素對(duì)視網(wǎng)膜病變的影響可能最終都相互抵消了[48]。

3.3 甲狀腺相關(guān)眼病

生長(zhǎng)激素對(duì)許多組織細(xì)胞都有促進(jìn)有絲分裂和抗凋亡的作用，IGF-1是某些組織細(xì)胞從細(xì)胞周期G1期向S期轉(zhuǎn)變所必需的重要有絲分裂原，其中腫瘤生長(zhǎng)與生長(zhǎng)激素-IGF-1軸間的關(guān)聯(lián)已被證實(shí)[49]。Gullu等[50]的研究顯示，肢端肥大癥患者的甲狀腺結(jié)節(jié)發(fā)生率為62%，甲狀腺結(jié)節(jié)患者的甲狀腺癌發(fā)生率為8%。另有研究揭示，IGF-1受體和促甲狀腺激素受體的信號(hào)通路重疊，它們?cè)诩谞钕傧嚓P(guān)眼病的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中存在相互作用[51]。teprotumumab是一種針對(duì)IGF-1受體的單克隆抗體，最近被美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于甲狀腺眼病治療[52]，這在一定程度上提示了肢端肥大癥與甲狀腺相關(guān)眼病間的關(guān)聯(lián)，但目前還缺少專門的研究。

4 小結(jié)

肢端肥大癥對(duì)全身各個(gè)系統(tǒng)都有影響，但現(xiàn)有關(guān)肢端肥大癥對(duì)眼部影響的研究還主要限于對(duì)眼部形態(tài)學(xué)的影響方面，如對(duì)角膜內(nèi)皮數(shù)量及角膜相關(guān)特性、眼壓、脈絡(luò)膜及RNFL厚度的影響等，且其中許多研究還因樣本量較小和/或采用的測(cè)量方法不同等因素而導(dǎo)致結(jié)論并不一致，亟待進(jìn)行更多的系統(tǒng)研究與分析。研究肢端肥大癥患者的眼部改變，不僅有利于了解肢端肥大癥患者出現(xiàn)的眼科檢查異常，還可將眼科檢查數(shù)據(jù)與疾病的發(fā)生發(fā)展聯(lián)系起來(lái)，有利于從整體上把握患者疾病的發(fā)展，甚至對(duì)于手術(shù)時(shí)機(jī)的選擇也有一定的幫助。

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