柯章敏，王麗，錢振玨，鐘海

南京醫(yī)科大學附屬江寧醫(yī)院呼吸內科，江蘇南京 211100

肺癌是臨床常見惡性腫瘤疾病之一，具有極高的患病率及病死率，對患者的生活、健康乃至生命安全均造成不良危害。我國是肺癌疾病高發(fā)國家，據(jù)2016年調查顯示，國內肺癌患者數(shù)量超過70萬，病死率超過30萬。據(jù)臨床統(tǒng)計顯示，超過80%肺癌患者屬于非小細胞肺癌類型，其中41%為非鱗非小細胞肺癌[1]。早期患者癥狀較為隱匿，因此多數(shù)患者一經確診疾病已發(fā)展至晚期，錯失最佳治療時機。晚期非鱗非小細胞肺癌患者主要癥狀表現(xiàn)為咳血、呼吸困難等。臨床治療晚期非鱗非小細胞肺癌多采取化療方式，常用藥物包括培美曲塞、卡鉑等，能夠有效延長患者生存時間，但對患者免疫功能造成較大損傷[2]。而利用PD-1抑制劑則能夠有效增強患者免疫功能，減輕患者化療不良反應。該文對2019年6月—2021年6月該院收治的83例晚期非鱗非小細胞肺癌患者進行研究，分析PD-1抑制劑一線治療的應用效果與安全性?，F(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

方便選取該院收診治療的晚期非鱗非小細胞肺癌患者83例為研究對象，根據(jù)雙盲法進行隨機分組。對照組41例，男20例，女21例；年齡18～85歲，平均（56.57±1.44）歲；26例患者疾病進展至ⅢB期，15例患者疾病進展至Ⅳ期。觀察組42例，男20例，女22例；年齡18～85歲，平均（56.58±1.45）歲；25例患者疾病進展至ⅢB期，17例患者疾病進展至Ⅳ期。納入標準：所有患者均確診為晚期非鱗非小細胞肺癌，符合相關標準要求[3]；患者均同意參與且積極配合該次治療研究。排除標準：其他類型肺癌患者；早期、中期肺癌患者；對治療藥物不耐受患者；預計生存時間不足3個月患者；抵觸配合研究患者。兩組一般資料對比，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。該次研究得到了該院倫理委員會審批。

1.2 方法

1.2.1 對照組 為對照組患者選擇培美曲塞（國藥準字H20103287）聯(lián)合卡鉑（國藥準字H20020180）的化療方案進行干預，其中培美曲塞使用劑量需根據(jù)病灶的表面積而定，標準為500 mg/m2，且需將其和適量葡萄糖溶液稀釋后共同注入患者體內，以靜脈滴注的方式給藥，每次滴注時間均需在10 min以上，21 d為1個療程。每次培美曲塞完全滴注完畢后超過30 min方可提供卡鉑治療，同樣以靜脈滴注方式給藥，劑量標準為300 mg/m2，以葡萄糖溶液作為溶媒，滴注時間需在120 min以上?；颊呙看温?lián)合化療完畢后，需為其提供適量生理鹽水滴注，并叮囑其根據(jù)醫(yī)囑口服葉酸復合維生素制劑（國藥準字H10970079），抑制化療產生的不良反應。

1.2.2 觀察組 為觀察組患者選擇培美曲塞、卡鉑聯(lián)合艾瑞卡（國藥準字S20190027）的化療方案，其中培美曲塞和卡鉑的給藥劑量、方式和對照組完全相同。艾瑞卡同樣采用靜脈滴注的給藥方式，劑量為200 mg/次，在滴注前需使用5 mL滅菌注射專用水對藥劑進行復溶，再將其和100 mL葡萄糖溶液混合獲得稀釋藥劑。每次靜脈滴注時間需控制在30～60 min間，需在卡鉑給藥完畢后超過30 min滴注，整體療程和培美曲塞、卡鉑完全相同。

治療3周為1個療程，兩組患者均持續(xù)治療2個療程。

1.3 觀察指標

觀察兩組患者治療效果，劃分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩(wěn)定（SD）、進展（PD）4種情況，總有效率=CR率+PR率+SD率。對兩組患者治療前后免疫因子水平進行檢測，涉及項目包括CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+。對兩組患者治療前后咳血、呼吸困難、乏力、疼痛癥狀進行評估，分數(shù)設定為0～10分，分數(shù)與癥狀表現(xiàn)呈正相關。觀察統(tǒng)計各組患者治療后不良反應發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計方法

采用SPSS 22.0統(tǒng)計學軟件進行數(shù)據(jù)分析，符合正態(tài)分布的計量資料的表達方式為（±s），組間差異比較采用t檢驗；計數(shù)資料的表達方式為[n(%)]，組間差異比較采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者治療效果比較

觀察組治療總有效率明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組患者治療效果比較[n(%)]Table 1 Comparison of therapeutic effects between the two groups of patients[n(%)]

2.2 兩組患者治療前后免疫因子水平比較

治療前，觀察組與對照組免疫因子比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者免疫水平均有改善，且觀察組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+高于對照組，CD8+低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表2。

表2 治療前后兩組患者免疫因子水平對比（±s）Table 2 Comparison of immune factor levels between the two group of patients before and after treatment（±s）

表2 治療前后兩組患者免疫因子水平對比（±s）Table 2 Comparison of immune factor levels between the two group of patients before and after treatment（±s）

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2.3 兩組患者治療前后癥狀評分比較

治療前，兩組癥狀評分對比，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療后，觀察組癥狀評分均低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組患者治療前后癥狀評分對比[（±s），分]Table 3 Comparison of symptom scores between the two groups of patients before and after treatment[（±s），points]

表3 兩組患者治療前后癥狀評分對比[（±s），分]Table 3 Comparison of symptom scores between the two groups of patients before and after treatment[（±s），points]

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2.4 兩組患者不良反應發(fā)生率對比

觀察組治療后不良反應總發(fā)生率相比對照組較低，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組患者不良反應發(fā)生率對比[n(%)]Table 4 Comparison of adverse reaction rates between the two groups of patients[n(%)]

3 討論

肺癌是目前世界范圍內發(fā)病率、致死率最高的惡性腫瘤病變之一，通常在處于晚期階段時患者的預后效果普遍極差，且生存周期往往低于5年[4]。而早期肺癌患者的癥狀不夠明顯，使得確診患者群體中的80%以上均處于中晚期階段，且其中非小細胞肺癌的占比相對較高。當前國內首推的一線化療方案為三代細胞毒性藥物和鉑類聯(lián)合應用的方式，其客觀緩解率可以達到20%～30%，而平均最佳療效終點為5～8個月，而二線治療方案則以單獨用藥為主，通常有效率僅在9%左右，因此僅用于終末期患者的安慰性治療工作中[5-6]。其中三代細胞毒性藥物具有較強的細胞毒性，可有效殺滅腫瘤細胞，作用更加直接，但對健康細胞也會產生影響；而鉑類藥物則是通過針對腫瘤細胞內DNA自我復制途徑予以阻斷，借此抑制腫瘤細胞的無序增殖狀態(tài)，靶向特點更加突出[7-8]。

隨著現(xiàn)代制藥技術的完善和提升，免疫治療藥物得到了更加廣泛地研發(fā)和應用，也為晚期階段的非小細胞肺癌患者的治療提供了更多的選擇。病理學研究顯示，腫瘤病灶內的微環(huán)境會對T淋巴細胞形成誘導，使其變?yōu)榫哂懈弑磉_性的細胞死亡蛋白-1（PD-1）[9]。而這種物質還會反向抑制T淋巴細胞本身的功能，使人體免疫能力大幅下降。與此同時，腫瘤病灶還會進一步合成PD-L1等配體，從而進一步激活PD-1的誘導通路，隨著病程的增加也使得患者體內T淋巴細胞功能進一步下降。而PD-1抗體可有效阻斷誘導通路，從而降低T淋巴細胞系統(tǒng)的異化進程，并使部分細胞恢復功能，對腫瘤細胞產生一定的生理殺滅作用。根據(jù)美國肺癌治療指南推薦，PD-1抗體或抑制劑可以用于晚期非小細胞肺癌的一線治療方案中，但此類藥物在我國的應用時間較晚，均在2018年后才獲準上市，因此對該類藥物在我國患者群體中的療效、安全新還需要進一步研究[10-11]。

艾瑞卡屬于PD-1單抗的一種，其具有選擇性、高親和性等特征，同時其是由人體內自由的物質合成獲得，因而屬于自源性藥物的一種，可高效地和CD4+、CD8+結合，也能結合部分B淋巴細胞表面的PD-1，從而遏制腫瘤細胞的進一步轉化和生成[12-14]。且該藥物還可進一步活化巨噬細胞功能，增加免疫系統(tǒng)對腫瘤細胞的吞噬功能，有利于機體重建免疫功能，發(fā)揮抗癌抑癌的功效。當前臨床應用的不同種類PD-1抑制劑的半最大效應濃度、半抑制濃度等指標存在一定差異，也使得臨床治療效果存在差異。通常該類藥物的半抑制濃度等指標越低，則和PD-1的親和性就越高，所起到的抗癌抑癌效果也更加突出。根據(jù)藥理學研究顯示，艾瑞卡針對PD-1的半抑制濃度為0.7 nmol/L，而半最大效應濃度為0.38 nmol/L，相比于其他PD-1抑制劑的抗癌效果更加突出[15-16]。

同時需要注意的是，與三代細胞毒性藥物、鉑類等化療藥物的作用途徑不同，將其應用在一線治療方案中不僅不會影響治療效果，反而可通過增加抑癌途徑的方式提升臨床療效，并且和其他兩種無拮抗作用，不影響藥效的發(fā)揮，也不會增加不良反應癥狀[17]。根據(jù)該次研究結果可以看出，化療后觀察組患者 血 液 中 的CD3+（29.93±1.15）%、CD4+（32.47±1.65）%的水平明顯高于對照組，而CD8+水平（45.33±2.99）%則明顯低于對照組，說明加入艾瑞卡后可以更好地改善患者的免疫功能。該研究結果與涂建仁等[18]研究結果一致，在其研究中，觀察組患者化療后CD3+（29.82±5.12）%、CD4+（32.54±3.92）%高于對照組，CD8+（45.62±5.16）%低于對照組。

綜上所述，在一線治療方案基礎上加入艾瑞卡可有效提升臨床治療效果，并且改善機體的免疫功能，緩解各類臨床癥狀。加之艾瑞卡同樣可采用靜脈滴注方式給藥，即在一線化療方案后可由靜脈留置針直接給藥，避免了更換給藥途徑給患者帶來的影響，提升治療依從性，且不會造成更多的不良反應。