李心愛 李哲 商建偉 陳曉珩 祁爍 李會龍 丁治國

[摘要] 目的系統(tǒng)評價中西醫(yī)結(jié)合治療橋本甲狀腺炎的臨床療效。方法檢索 CNKI、CBM、VIP、萬方、中文臨床試驗注冊中心、PubMed、Embase 庫、Web of science、cochrane Library、英文臨床試驗注冊中心，按照納入及排除標(biāo)準(zhǔn)納入中西醫(yī)結(jié)合治療橋本甲狀腺炎與單純西醫(yī)治療的隨機(jī)對照試驗，檢索年限為建庫至2021年 9月 8日。提取數(shù)據(jù)，采用cochrane文獻(xiàn)質(zhì)量評價工具進(jìn)行質(zhì)量評價，使用 Stata MP 16.0軟件進(jìn)行 meta 分析。結(jié)果共納入19篇 RCT，總計1470例患者。meta 分析結(jié)果顯示，中西醫(yī)結(jié)合治療橋本甲狀腺炎的有效率優(yōu)于單純西醫(yī)組[RR=1.28，95%CI（1.18，1.37）， P <0.00001]。中西醫(yī)結(jié)合能夠有效降低TPOAb水平[WMD=-125.94，95%CI（-147.74，-104.14），P <0.05]及TGAb水平[WMD=-148.30，95%CI（-180.96，-115.64）， P <0.05]。結(jié)論中西醫(yī)結(jié)合治療橋本甲狀腺炎優(yōu)于常規(guī)西藥。

[關(guān)鍵詞] 橋本甲狀腺炎; meta 分析;隨機(jī)對照試驗;有效率

[中圖分類號] R692.5??? [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A??? [文章編號] 2095-0616（2022）06-0027-06

橋本甲狀腺炎，又稱慢性淋巴細(xì)胞性甲狀腺炎（chronic lymphocytic thyroiditis， CLT），是一種由 T 淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的常見器官特異性自身免疫疾病[1-2]。某些西藥如硒酵母雖被證實可降低血液中甲狀腺過氧化物酶抗體（thyroid peroxidase antibody，TPOAb）及甲狀腺球蛋白抗體（thyroglobulin antibodies，TGAb）滴度水平，但其臨床有效性有待進(jìn)一步研究。中醫(yī)認(rèn)為在致病因素作用下，臟腑經(jīng)絡(luò)功能失調(diào)，氣滯、痰凝、血瘀凝結(jié)于頸前，逐漸形成癭病[3]。中醫(yī)藥治療橋本甲狀腺炎可取得長期、穩(wěn)定、可靠的療效[4]。但是目前對其系統(tǒng)評價尚不足，因此本研究通過cochrane系統(tǒng)評價方法，檢索篩選中西醫(yī)結(jié)合治療橋本甲狀腺炎的隨機(jī)對照試驗，評價其療效，為臨床治療提供循證依據(jù)。

1 資料與方法

1.1? 文獻(xiàn)檢索

檢索 CNKI、CBM、VIP、萬方、中文臨床試驗注冊中心、PubMed、Embase、Web of Science、cochrane? Library、英文臨床試驗注冊中心自建庫至2021年 9月 8 日發(fā)表的文獻(xiàn)。檢索詞如下，中文包括慢性淋巴細(xì)胞性甲狀腺炎、橋本氏甲狀腺炎、橋本甲狀腺炎、慢性淋巴細(xì)胞甲狀腺炎、自身免疫性甲狀腺炎、中西 [基金項目]北京中醫(yī)藥新奧獎勵基金課題（2019-XAJLJJ-011）;陜西省中醫(yī)藥管理局科研項目（2021-GJ-LC001）。醫(yī)療法、中西醫(yī)治療、中西醫(yī)結(jié)合、中西藥、隨機(jī)對照實驗、RCT;英文檢索詞包括hashimoto thyroiditis、hashimotothyroiditides、thyroiditideshashimoto、 thyroiditis hashimoto、traditional chinese medicine、 Hsueh Chung Ⅰ、randomized controlled trial。

1.2? 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①研究類型：隨機(jī)對照試驗（randomized controlled trial， RCT），無論是否采用盲法;②研究對象：確診為 CLT 的患者[5];③干預(yù)措施：根據(jù)甲狀腺功能情況，對照組病例中甲亢患者或甲減患者給予相應(yīng)治療，甲狀腺功能正常者不予西藥治療，治療組在對照組基礎(chǔ)上再口服中藥。排除標(biāo)準(zhǔn)：①研究類型未明確說明;②無法從文中提取有效結(jié)局變量;③重復(fù)文獻(xiàn);④無法獲取全文;⑤樣本量<20例;⑥回顧性試驗、非 RCT、半 RCT、綜述、與試驗?zāi)康牟环?⑦針灸、外用法。

1.3? 觀察指標(biāo)

具有下列三者：①TPOAb;②TGAb;③有效率。

1.4? 資料提取

文獻(xiàn)檢索由兩名評價者獨立完成。若出現(xiàn)意見分歧，通過相互討論或者與第3 位評價員討論協(xié)商。依據(jù)篩選情況制訂資料提取表，由兩名研究人員各自獨立提取資料，并相互審核，若意見不一致，咨詢第3 位評價員，意見統(tǒng)一后進(jìn)行數(shù)據(jù)提取。

1.5? 統(tǒng)計學(xué)分析

應(yīng)用 Stata MP 16.0軟件進(jìn)行 meta 分析。二分類變量應(yīng)用相對危險度（ RR ）及其95%可信區(qū)間（CI），連續(xù)型變量應(yīng)用加權(quán)平均差（WMD ）及其95%CI 為療效分析統(tǒng)計量。檢驗各研究間的異質(zhì)性。若 P > 0.1、 I2 ≤50%，則異質(zhì)性良好，選用固定效應(yīng)模型;若 P ≤0.1， I2 >50%，則異質(zhì)性較大，查找異質(zhì)性來源，若仍不能確定原因則選用隨機(jī)效應(yīng)模型，采用漏斗圖分析發(fā)表偏倚，更進(jìn)一步對漏斗圖進(jìn)行偏倚檢驗，若得出漏斗圖對稱（Egger’s test 得出 P ≥0.05），提示不存在發(fā)表偏倚;若得出漏斗圖不對稱（Egger’s test 得出 P <0.05），提示存在發(fā)表偏倚，則需要用校正偏倚。

2 結(jié)果

2.1? 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

最初共檢索出文獻(xiàn)185篇，排除重復(fù)文獻(xiàn)79篇，進(jìn)一步閱讀全文最終納入19個 RCT。見圖1。

2.2? 研究內(nèi)容

2.2.1? 研究對象 19個RCT[6-24]共納入患者1470例，其中5篇[10-11，18，21-22]文獻(xiàn)干預(yù)措施為中成藥+西藥，13個 RCT[6，8-9，12-17，19-20，23-24]干預(yù)措施選擇為中藥湯劑 +西藥。

2.2.2? 干預(yù)措施治療組有1 篇[7]為單純中藥治療，18篇 [6，8-24]所選用的對照藥物中，有17篇 [6，8-18，20-24]為左甲狀腺素鈉片，1篇 [18]為甲巰咪唑片或左甲狀腺素鈉片。見表1。

2.2.3? 不良反應(yīng)上述 RCT 僅有2 篇[6，12]報道不良反應(yīng)事件，11篇 [7，14-19，21-24]報道未提及不良事件，6篇 [8-11，13，20]報道無不良反應(yīng)事件。

2.3? 納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評價

納入的19個 RCT 中，11篇 [7-9，11，16-19，21，23-24]報道說明采用隨機(jī)數(shù)字表法，8篇 [6，10，12-15，20，22]僅提及“隨機(jī)”，未說明隨機(jī)產(chǎn)生的方法及是否進(jìn)行隱藏分組;聯(lián)系作者詳細(xì)詢問隨機(jī)產(chǎn)生的方式，均未成功。風(fēng)險評估情況見圖2。

2.4? 有效率比較

2.4.1? 有效率異質(zhì)性檢驗本研究納入的19篇文獻(xiàn)，經(jīng)過異質(zhì)性檢驗， I2=52.6%，且 Q 檢驗的 P=0.004> 0.001，更進(jìn)一步考察拉貝圖和星狀圖，提示其中有幾篇文章存在異質(zhì)性的可能性較強(qiáng)，得出本研究文獻(xiàn)之間存在中度異質(zhì)性，既可以使用隨機(jī)效應(yīng)合并效應(yīng)量，也可探尋異質(zhì)性原因。

2.4.2? 隨機(jī)效應(yīng)合并效應(yīng)量選擇隨機(jī)效應(yīng)合并 RR，得出 RR=1.28（1.18，1.37），提示中西醫(yī)結(jié)合治療橋本甲狀腺炎是單純西醫(yī)治療有效率的1.28倍（Z=6.42， P <0.00001）。見圖3。

2.4.3? 敏感性分析查找異質(zhì)性原因?qū)?9篇文獻(xiàn)進(jìn)行敏感性分析，發(fā)現(xiàn)劉鳳娟以及賈超這兩篇文獻(xiàn)對異質(zhì)性影響較大，剔除這兩篇研究之后， meta 分析合并的效應(yīng)量為1.25（1.19，1.31），因此敏感性分析考察出了異質(zhì)來源。

2.4.4?? 固定效應(yīng) meta 分析 17個研究使用固定效應(yīng)合并效應(yīng)量 RR=1.25（1.19，1.31），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（ Z=8.59， P <0.00001），提示中西醫(yī)結(jié)合治療的療效是單純西醫(yī)的1.25倍（ P <0.05）。見圖4。

2.4.5?? 偏倚檢驗為了檢驗19篇文獻(xiàn)的發(fā)表偏倚情況，繪制漏斗圖，更進(jìn)一步對漏斗圖進(jìn)行偏倚檢驗，得出漏斗圖不對稱（Egger’s test 得出 P=0.000），提示存在輕微發(fā)表偏倚?？梢允褂眉粞a(bǔ)法進(jìn)行校正，剪補(bǔ)后結(jié)果未發(fā)生明顯改變，進(jìn)一步說明無發(fā)表偏倚。

2.5?? TPOAb結(jié)果比較

2.5.1? 基線期一致性檢驗在進(jìn)行 meta 分析之前，對兩組的基線期一致性結(jié)果進(jìn)行檢驗，兩組的TPOAb的基線期差值（效應(yīng)量）具有輕微異質(zhì)性（I2=60.6%， Q 檢驗的 P=0.000），即選擇隨機(jī)效應(yīng)進(jìn)行合并基線期的效應(yīng)量，最終得出合并后的效應(yīng)量為-0.05（ Z=0.54， P=0.590），即基線期，兩組的TPOAb差異無統(tǒng)計學(xué)意義（ P >0.05），可以進(jìn)行后續(xù)的 meta 分析。

2.5.2? 異質(zhì)性檢驗本研究19篇文獻(xiàn)經(jīng)過異質(zhì)性檢驗， I2=99.5%，且 Q 檢驗的 P=0.00，提示本研究選擇的文獻(xiàn)之間存在較強(qiáng)的異質(zhì)性，考慮為干預(yù)措施不一致而導(dǎo)致的異質(zhì)性，不可控制，可以選擇隨機(jī)效應(yīng)進(jìn)行 meta 分析。

2.5.3? 敏感性分析對本研究19篇文獻(xiàn)進(jìn)行敏感性分析，發(fā)現(xiàn)沒有任何一篇文獻(xiàn)會對研究結(jié)果造成很強(qiáng)的影響。

2.5.4?? meta 分析結(jié)果 meta 分析合并后的效應(yīng)量為 -125.94（-147.74，-104.14），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（Z=11.32， P=0.000），提示干預(yù)組治療后的TPOAb比對照組低125.94倍，干預(yù)效果顯著。見圖5。

2.5.5? 偏倚檢驗為了檢驗19篇文獻(xiàn)的發(fā)表偏倚情況，繪制漏斗圖，更進(jìn)一步對其進(jìn)行偏倚檢驗，得出 P=0.001，需要利用剪補(bǔ)法進(jìn)行校正偏倚。

2.5.6? 剪補(bǔ)法校正偏倚對于不對稱的漏斗圖選擇剪補(bǔ)法進(jìn)行校正，經(jīng)過4 次迭代，最后虛擬出2 篇文獻(xiàn)的結(jié)果，剪補(bǔ)后一共21篇則不存在發(fā)表偏倚。然而21篇合并后的效應(yīng)量為-158.31，95%CI （-231.74，-84.89），把剪補(bǔ)前后的結(jié)果進(jìn)行比較，無明顯逆轉(zhuǎn)，則可認(rèn)為現(xiàn)有 meta 分析結(jié)果穩(wěn)定，如果未來有新的研究，不會讓 meta 分析的結(jié)果發(fā)生很大的變化。

2.6?? TGAb結(jié)果比較

2.6.1? 基線期一致性檢驗對兩組TGAb基線期一致性檢驗，結(jié)果顯示兩組TGAb的基線期差值具有異質(zhì)性（ I2=83.2%， Q 檢驗 P=0.000），即選擇隨機(jī)效應(yīng)進(jìn)行合并，最終得出合并后的效應(yīng)量為-0.25（Z=1.89， P=0.058），即基線期無差異，可以進(jìn)行后續(xù)的 meta 分析。

2.6.2? 異質(zhì)性檢驗本研究19篇文獻(xiàn)經(jīng)過異質(zhì)性檢驗，得出 I2=99.3%，且 Q 檢驗的 P=0.00，提示本研究選擇的文獻(xiàn)之間存在較強(qiáng)的異質(zhì)性，考慮為干預(yù)措施不一致而導(dǎo)致的異質(zhì)性，不可控制，可以選擇隨機(jī)效應(yīng)進(jìn)行 meta 分析。

2.6.3? 敏感性分析對本研究19篇文獻(xiàn)進(jìn)行敏感性分析，發(fā)現(xiàn)沒有任何一篇文獻(xiàn)會對研究結(jié)果造成很強(qiáng)的影響。

2.6.4? 隨機(jī)效應(yīng) meta 分析結(jié)果TGAb meta 合并

后的效應(yīng)量為-148.30（-180.96，-115.64），且效應(yīng)量顯著（ Z=8.90， P=0.000），干預(yù)組治療后的TGAb滴度比對照組低148.30倍，干預(yù)效果顯著。見圖6。

2.6.5? 偏倚檢驗為了檢驗本研究19篇文獻(xiàn)的發(fā)表偏倚情況，繪制漏斗圖，更進(jìn)一步對其進(jìn)行偏倚檢驗，得出 P=0.001，提示本研究 meta 分析的文獻(xiàn)存在輕微發(fā)表偏倚，需要利用剪補(bǔ)法進(jìn)行校正偏倚。

2.6.6? 剪補(bǔ)法校正偏倚經(jīng)校正，通過2 次迭代，最后虛擬出0 篇文獻(xiàn)，剪補(bǔ)前后結(jié)果未發(fā)生變化，則可認(rèn)為現(xiàn)有 meta 分析結(jié)果穩(wěn)定，如果未來有新的研究，不會使 meta 分析的結(jié)果發(fā)生很大的變化。

3 討論

中醫(yī)認(rèn)為，本病屬于“癭”“癭病”“虛勞”“癭瘤”等范疇。其發(fā)病主要與情志失調(diào)、體質(zhì)、水土以及感受無名疫毒有密切關(guān)系，涉及多臟器功能紊亂。中醫(yī)藥治療需要辨證論治。本研究 meta 分析顯示，中西醫(yī)結(jié)合治療有效率優(yōu)于單純西醫(yī)組[RR=1.28，95%CI（1.18，1.37）， P <0.00001]。中西醫(yī)結(jié)合能夠有效降低TPOAb水平[WMD=-125.94，95%CI （-147.74，-104.14），且 P <0.05]及TGAb水平[WMD=-148.30，95%CI （-180.96，-115.64）， P <0.05]。提示中西醫(yī)結(jié)合治療橋本甲狀腺炎優(yōu)于常規(guī)西藥。

19篇 RCT 中，10篇 [6，9-12，14-15，21，23-24] 干預(yù)組治療以疏肝健脾益腎為大法，方中柴胡、香附、白芍有柴胡疏肝散之意，旨在疏肝解郁;陳皮、半夏有二陳湯之意，旨在理氣化痰;黨參、白術(shù)、茯苓有健脾丸之意，健脾以除生痰之源;山藥、山萸肉、丹皮、附子有腎氣丸之意，旨在益腎;三棱、莪術(shù)旨在理氣使補(bǔ)而不滯，臨床用于肝郁脾腎陽虛的患者。6篇 [7，16-20]? 以消癭湯為核心處方，方中柴胡、香附、郁金等疏肝理氣;山慈菇、貝母等化痰散結(jié);三棱、莪術(shù)、桃仁破血行瘀，全方重在疏肝理氣，兼化痰活血。2篇 [8，13] 以疏肝養(yǎng)血活血為主，方中柴胡疏肝解郁;當(dāng)歸、何首烏、桑葚、丹參養(yǎng)血活血，用于臨床肝郁血虛兼血瘀的患者。通過文獻(xiàn)整理得出臨床治療橋本甲狀腺炎常用的補(bǔ)益類藥物包括黨參、黃芪、白術(shù)等;常用活血類藥物包括郁金、赤芍、三棱、莪術(shù)等;常用化痰類藥物包括貝母、山慈菇、貓爪草、半夏等。橋本甲狀腺炎臨床辨證繁多，兼見變證，故臨床須仔細(xì)辨證，斟酌用藥。

本研究亦存在局限性，方法學(xué)質(zhì)量不高;有研究數(shù)據(jù)不完整，可能存在報告偏倚;缺乏安全性評價方案;本病的發(fā)病與諸多因素有關(guān)，文獻(xiàn)研究的遠(yuǎn)期療效尚不確定[25]。但是研究主要干預(yù)方式一致，研究結(jié)論仍有臨床意義。綜上，現(xiàn)有研究在一定程度上提示中西醫(yī)結(jié)合治療優(yōu)于單純西藥。

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（收稿日期：2021-10-29）