王曉利，趙俊君，朱文剛，仲小莉

(1.濮陽市疾病預(yù)防控制中心 門診部，河南 濮陽 457000；2.濮陽市第三人民醫(yī)院 普內(nèi)科，河南 濮陽 457000)

慢性乙肝是以肝損壞為主的一種疾病，患者在受到乙型肝炎病毒(HBV)感染后會導(dǎo)致肝功能受到損害，如果不及時干預(yù)會導(dǎo)致肝硬化的發(fā)生，威脅患者肝功能及生命安全。西醫(yī)主要是通過抗病毒藥物治療。恩替卡韋在臨床上比較常用，可有效抑制HBV，從而改善患者肝功能，但是長期使用會造成各種不良反應(yīng)，對患者預(yù)后改善造成影響。中醫(yī)認(rèn)為，慢性乙肝主要是外感濕熱邪毒造成的，其病機(jī)為正虛血瘀，因而治療以活血化瘀益氣為主。鱉甲煎丸是一種純中藥制劑，能夠起到扶正祛邪、益氣養(yǎng)陰的功效，對改善患者肝功能具有重要作用，而且在一定程度上也可改善機(jī)體微循環(huán)，抑制肝硬化的發(fā)生?；诖?，本研究對60 例高病毒載量慢性乙肝患者進(jìn)行分析，旨在探討鱉甲煎丸與恩替卡韋聯(lián)合使用的臨床療效，詳情如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取濮陽市疾病預(yù)防控制中心2020年1月至2021年1月收治的60 例高病毒載量慢性乙肝患者作為研究對象，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組(30 例)與對照組(30例)。觀察組男性18 例，女性12 例；年齡30～70 歲，平均年齡(56.34±4.32)歲；病程3～10年，平均病程(6.28±1.31)年；病情嚴(yán)重程度：輕度19 例，中度11 例。對照組男性17 例，女性13 例；年齡30～69 歲，平均年齡(56.28±4.30)歲；病程2～10年，平均病程(6.19±1.28)年；病情嚴(yán)重程度：輕度18 例，中度12 例。兩組患者在性別、年齡、病程、病情嚴(yán)重程度等基線資料方面比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(＞0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)過醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)通過。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①均符合《慢性乙型肝炎防治指南(2019年版)》中的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)，血清乙肝病毒e 抗原呈陽性；②入院前用干擾素、免疫調(diào)節(jié)等相關(guān)藥物治療者；③認(rèn)知功能較好，能夠配合治療；④患者對本研究知情同意。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并脂肪性肝炎、酒精性肝病等肝病者；②患有肝性腦病等并發(fā)癥者；③患有嚴(yán)重心腦血管疾病、全身嚴(yán)重感染者；④處在哺乳期或妊娠期的女性；⑤依從性較差者。

1.3 方法

對照組給予恩替卡韋(蘇州東瑞制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20100130，規(guī)格：0.5 mg)治療，每日1 次，每次0.5 mg。

觀察組在對照組基礎(chǔ)上給予鱉甲煎丸(國藥集團(tuán)中聯(lián)藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字Z42020772，規(guī)格：3 g)治療，每日2 次，每次3 g。

兩組均連續(xù)治療12 個月。

1.4 觀察指標(biāo)

①乙肝病毒脫氧核糖核酸(HBV-DNA)陰轉(zhuǎn)率、乙肝表面抗原(HBsAg)陰轉(zhuǎn)率：分別于治療前及治療12 個月后，采集患者空腹靜脈血3 mL，以3 000 r/min轉(zhuǎn)速、15 cm 半徑進(jìn)行離心反應(yīng)，10 min 后取出上層清液，分別使用熒光定量PCR 法及用化學(xué)發(fā)光免疫分析法對血清中HBV-DNA 及HBsAg 水平進(jìn)行分析，若HBVDNA 在2.5l g copies/mL 以下，說明HBV-DNA 轉(zhuǎn)陰，HBsAg 在0～1 s/co，說明HBsAg 轉(zhuǎn)陰。②肝功能：分別于治療前及治療12 個月后，采集患者空腹靜脈血3 mL，離心后將上層清液取出，使用放射免疫法檢測血清中白蛋白(ALB)、總膽紅素(TBIL)水平，使用美能BECKMANAV2700 全自動生化分析儀(北京科美生物技術(shù)有限公司)檢測血清中天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)水平。③免疫功能：采集患者空腹靜脈血3 mL，離心(離心轉(zhuǎn)速3 000 r/min，半徑40 cm，時間10 min)后取上層清液，置于-20℃冰箱中冷藏、待檢，使用流式細(xì)胞儀對血清中CD4、CD8、CD4/CD8進(jìn)行測定。④不良反應(yīng)：觀察患者治療期間不良反應(yīng)(惡心嘔吐、頭暈、過敏、腹瀉等)發(fā)生情況。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組HBV-DNA 陰轉(zhuǎn)率、HBsAg 陰轉(zhuǎn)率比較

與對照組相比，觀察組HBV-DNA 陰轉(zhuǎn)率、HBsAg陰轉(zhuǎn)率明顯更高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(＜0.05)，見表1。

表1 兩組HBV-DNA陰轉(zhuǎn)率、HBsAg陰轉(zhuǎn)率比較[n(%)]

2.2 兩組肝功能比較

治療前，兩組ALB、TBIL、AST 水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(＞0.05)。治療后，與治療前相比，兩組ALB 水平均明顯提高，TBIL、AST 水平均明顯降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(＜0.05)；與對照組相比，觀察組ALB 水平明顯更高，TBIL、AST 水平明顯更低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(＜0.05)，見表2。

表2 兩組肝功能比較(±s)

2.3 兩組免疫功能比較

治療前，兩組CD4、CD8、CD4/CD8比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(＞0.05)。治療后，與治療前相比，兩組CD4、CD4/CD8均明顯提高，CD8均明顯降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(＜0.05)；與對照組相比，觀察組CD4、CD4/CD8明顯更高，CD8明顯更低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(＜0.05)，見表3。

表3 兩組免疫功能比較(±s)

2.4 兩組不良反應(yīng)比較

與對照組(26.67%)相比，觀察組(6.67%)不良反應(yīng)發(fā)生率明顯更低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(＜0.05)，見表4。

表4 兩組不良反應(yīng)比較[n(%)]

3 討論

慢性乙肝是由于乙肝病毒感染所引起的一種傳染性疾病，以血液、性接觸等為主要傳播途徑，患病后會出現(xiàn)乏力、肝區(qū)不適等癥狀，部分患者還會伴有不同程度的疼痛、腹脹、失眠等問題。慢性乙肝發(fā)生后，由于炎癥對肝臟的長期刺激，容易導(dǎo)致肝癌、繼發(fā)感染等問題的出現(xiàn)，因此科學(xué)有效的治療對患者身體健康極為重要。中醫(yī)認(rèn)為，慢性乙肝屬“積聚”“肋痛”范疇，以正虛毒淤為病機(jī)，加之外感濕熱疫毒之邪，久而動血耗陰，治則以活血祛瘀、補(bǔ)血滋陰、通經(jīng)止痛為主。

目前，恩替卡韋是治療慢性乙肝的常用藥物。恩替卡韋屬于鳥嘌呤核苷酸類似物的一種，通過口服的方法進(jìn)行用藥，藥物進(jìn)入肝臟后通過磷酸化反應(yīng)，轉(zhuǎn)化為三磷酸鹽，再與HBV-DNA 多聚酶的底物三磷酸脫氧鳥嘌呤核苷相競爭，進(jìn)而對乙肝病毒多聚酶活性進(jìn)行抑制，減少基因組逆轉(zhuǎn)錄負(fù)鏈的形成，使乙肝病毒的復(fù)制被阻斷，降低對肝細(xì)胞的損傷。但單純使用時，效果存在局限性，并不能有效促進(jìn)肝功能的恢復(fù)，且長期使用會增加不良反應(yīng)的發(fā)生。鱉甲煎丸是由鱉甲膠、土鱉蟲、阿膠、柴胡等組成的中成藥，其中，鱉甲膠可滋陰補(bǔ)血、潤肺消積；土鱉蟲可破血逐瘀、續(xù)筋接骨；蜣螂、大黃、凌霄花、桃仁可破瘀通經(jīng)、散結(jié)通便；鼠婦蟲、白芍可通經(jīng)利水、解毒止痛；阿膠可補(bǔ)血滋陰、潤燥止血；柴胡、黨參可疏肝理氣、生舉氣血；石韋、瞿麥、葶藶子可利尿通淋、涼血止血；黃芩、半夏、厚樸、射干可清熱燥濕，瀉火解毒；干姜、桂枝可溫中散寒、回陽通脈；牡丹皮可清熱涼血、活血化瘀；諸藥合用共奏清熱解毒、利水通淋之功效?，F(xiàn)代藥理學(xué)表明，黨參等藥物能夠?qū)Ω渭?xì)胞中的內(nèi)毒素進(jìn)行調(diào)節(jié)，促進(jìn)內(nèi)皮功能的提高，使炎癥因子的表達(dá)被抑制，減少病毒的復(fù)制，降低肝臟炎性反應(yīng)，還可使肝星狀細(xì)胞活性被抑制，減少膠原蛋白的合成，使肝臟組織得到修復(fù)，降低對肝臟的損傷，促進(jìn)肝臟微循環(huán)的恢復(fù)，進(jìn)而改善肝功能。

本研究結(jié)果顯示，在HBV-DNA 陰轉(zhuǎn)率、HBsAg陰轉(zhuǎn)率上，觀察組明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(＜0.05)。究其原因，鱉甲煎丸與恩替卡韋聯(lián)合應(yīng)用能夠?qū)C(jī)體炎性因子的分泌進(jìn)行抑制，降低肝細(xì)胞炎癥反應(yīng)，對炎性因子的信號傳導(dǎo)通路進(jìn)行干預(yù)，進(jìn)而減少炎性因子生成，使肝星狀細(xì)胞的活性及增殖被抑制，對細(xì)胞的凋亡發(fā)揮誘導(dǎo)作用，減少肝內(nèi)MMP 抑制劑的表達(dá)，加快細(xì)胞外基質(zhì)的分解，最終促進(jìn)HBV-DNA 及HBsAg 陰轉(zhuǎn)率的提高。本研究結(jié)果顯示，在ALB水平上，兩組治療后水平明顯高于治療前，且觀察組明顯高于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(＜0.05)；在TBIL、AST 水平上，兩組治療后水平明顯低于治療前，且觀察組明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(＜0.05)。究其原因，鱉甲膠等藥物能夠?qū)Y(jié)締組織的增生發(fā)揮抑制作用，且鱉甲中含有較為豐富的氨基酸、蛋白質(zhì)、微量元素，促進(jìn)體液免疫功能的增強(qiáng)，也能夠降解膠原，使肝內(nèi)炎癥得到有效抑制，降低肝臟損傷，改善肝功能。

本研究結(jié)果顯示，在CD4、CD4/CD8上，兩組治療后明顯高于治療前，且觀察組明顯高于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(＜0.05)；在CD8上，兩組治療后明顯低于治療前，且觀察組明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(＜0.05)。究其原因，鱉甲煎丸與恩替卡韋聯(lián)合使用能夠發(fā)揮雙向免疫調(diào)節(jié)的作用，促進(jìn)T 淋巴細(xì)胞的分化、發(fā)育及成熟，通過特異性方式對細(xì)胞及體液等免疫功能進(jìn)行改善，使機(jī)體免疫機(jī)制得到有效重建，調(diào)節(jié)患者機(jī)體免疫功能，使侵入機(jī)體病毒的復(fù)制被抑制，進(jìn)而激活機(jī)體免疫應(yīng)答，促進(jìn)免疫功能的提高。此外，在不良反應(yīng)發(fā)生率上，觀察組與對照組比較明顯更低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(＜0.05)。究其原因，恩替卡韋具有較低的細(xì)胞毒性，用藥后不會產(chǎn)生嚴(yán)重的不良反應(yīng)，加之鱉甲煎丸為純中藥藥物，具有較高的安全性，藥物聯(lián)合使用后能夠進(jìn)一步提高治療效果，加快病情改善，縮短病程及用藥時間，減少藥物用量，進(jìn)而減少不良反應(yīng)發(fā)生率。

綜上所述，鱉甲煎丸與恩替卡韋聯(lián)合應(yīng)用于高病毒載量慢性乙肝患者的治療中，能夠提高HBV-DNA 陰轉(zhuǎn)率及HBsAg 陰轉(zhuǎn)率，改善肝功能及免疫功能，降低不良反應(yīng)發(fā)生率，值得應(yīng)用。但本研究選取病例數(shù)較少，研究時間較短，可能對結(jié)果的準(zhǔn)確性造成影響，在之后的研究中將采用大樣本、多中心、隨機(jī)雙盲試驗(yàn)進(jìn)行進(jìn)一步深入研究。