胡明靜， 王志勇

南京大學醫(yī)學院附屬口腔醫(yī)院，南京市口腔醫(yī)院口腔頜面外科，江蘇 南京（210008）

骨促結締組織增生性纖維瘤（desmoplastic fibroma of bone，DMFB）是一種罕見骨腫瘤，屬于中間型(局部侵襲性）纖維源性骨腫瘤，又名骨韌帶樣纖維瘤、骨內硬纖維瘤、骨內侵襲性纖維瘤。既往對該病報道較少，多為個案報道。本研究對南京市口腔醫(yī)院收治的8 例頜骨促結締組織增生性纖維瘤病例進行了回顧性分析，探討其臨床、病理及影像學特征，結合文獻復習，以期為該疾病的臨床診療提供幫助。

1 資料和方法

1.1 研究對象

通過檢索2011 年11 月至2021 年6 月間南京市口腔醫(yī)院住院電子病歷系統(tǒng)及病理庫，共收集8 例DMFB 病例。所有患者均具備詳細的住院病歷、影像學及病理學資料。

1.2 方法

病理切片由兩位高年資病理醫(yī)師復閱確診為DMFB。對各病例的臨床、病理、影像學、治療方法及隨訪資料進行回顧性分析。并對所有患者石蠟切片行免疫組化染色，抗體波形蛋白（Vimentin）、α-平滑肌肌動蛋白（α-smooth muscle actin,α-SMA）、細胞增殖相關抗原（proliferating cell nuclear antigen Ki-67）、β-連環(huán)蛋白（β-catenin）、神經組織蛋白S（nerve tissue protein S 100，S-100）均購自中國賽維爾公司。

2 結 果

2.1 一般臨床資料

根據(jù)術后病理，結合患者既往病史、臨床及影像學表現(xiàn)，共8 例患者確診為DMFB。其中男性6 例，女性2 例；初次發(fā)現(xiàn)年齡13～59 歲，平均年齡為（32.13 ± 15.00）歲；下頜骨7 例，上頜骨1 例；腫瘤大小1 cm×0.5 cm ～4.5 cm×2.6 cm（表1）。

表1 8 例頜骨促結締組織增生性纖維瘤患者基本臨床資料Table 1 Clinical data of 8 patients with desmoplastic fibroma of the jaw

2.2 影像學表現(xiàn)

本組病例影像學無明顯特異性，共同表現(xiàn)為溶骨樣破壞后形成不規(guī)則密度減低影（8/8）；病變中央偶可見點片狀混雜高密度影（2/8），伴（4/8）或不伴周緣硬化（4/8）。周圍骨皮質破壞多呈蟲蝕樣，病變穿破骨皮質后可累及周圍軟組織，表現(xiàn)為軟組織膨隆（4/8）。

2.3 組織病理學及免疫組化

肉眼觀：腫物界限清晰，質韌，切面呈灰白，若腫瘤突破骨皮質可見其表面骨皮質破損。

鏡下觀：腫瘤由梭形細胞、肌纖維母細胞與豐富的膠原纖維構成，增生的膠原纖維束和肌纖維母細胞呈波浪狀或漩渦樣編織，部分細胞有異型性，少見核分裂像，組織學分化良好。

免疫組化：所有病例Vimentin 強陽性；α-SMA陽性例數(shù)為5 例；6 例初發(fā)患者Ki-67 增殖指數(shù)均低于5%，兩例復發(fā)患者高于10%；S-100 蛋白陰性例數(shù)為8 例；β-catenin 細胞質陽性例數(shù)為5 例，細胞核陽性例數(shù)為1 例，見表2。

表2 8 例頜骨促結締組織增生性纖維瘤患者免疫組化染色結果Table 2 Immunohistochemical staining results of 8 patients with desmoplastic fibroma of the jaw

2.4 治療方法及預后

本組8 例患者均實施手術治療。病例1～6 為初發(fā)患者，其中行下頜骨病變刮治術3 例，下頜骨方塊截骨術2 例，下頜骨節(jié)段性截骨后行腓骨肌瓣修復1 例；術后放療1 例；6 例患者隨訪至今均無復發(fā)。病例7、8 為復發(fā)患者，均行多次手術治療；病例7 于南京市口腔醫(yī)院手術后3 年復發(fā)，后行放療，9 年后因病變過大影響進食死亡。病例8 確診復發(fā)后行放化療，2 年后因病變過大長期進食困難死亡。本組5 例患者初次治療采用刮治術，其中2 例患者復發(fā)；3 例患者采用擴大切除術，均無復發(fā)。

3 典型病例

患者，男，18 歲，因右下頜無痛性腫大9 個月于2020 年7 月來本院就診?；颊?019 年10 月發(fā)現(xiàn)右下頜骨膨隆，近9 個月病變緩慢增大，無疼痛不適，CT 提示右下頜骨不規(guī)則低密度影。否認外傷病史。否認家族遺傳病病史。

3.1 查體

頜面部不對稱，右下頜角區(qū)見膨隆，表面皮膚顏色正常。44 ～47 叩痛（-），無松動。45 遠中至右下頜骨升支前緣頰側可捫及頜骨膨隆，范圍約4 cm×3 cm，界限不清，質硬，未捫及乒乓球樣感，無明顯觸壓痛（圖1a）。

3.2 下頜骨螺旋CT 檢查

右下頜骨體部見類圓形膨脹性混雜密度影，其間可見軟組織密度影及散在不規(guī)則斑點片狀骨化影，周壁硬化，未見囊性密度影，軸位最大切面積為4.5 cm×2.6 cm（圖1b ～1f）。

Figure 1 Preoperative imaging data of desmoplastic fibroma of the right mandible圖1 右下頜骨促結締組織增生性纖維瘤術前影像資料

3.3 診斷與治療

入院后局麻下取材活檢，明確診斷為右下頜骨促結締組織增生性纖維瘤。術前采用數(shù)字化設計（圖2a）結合3D 打印技術制備下頜骨截骨導板、腓骨塑形導板以及下頜骨修復后模型，完成重建鈦板的個體化預彎制。排除手術禁忌后于全麻下行右下頜骨病變切除術+右下頜骨節(jié)段性切除術+左腓骨肌皮瓣轉移修復術+鈦板鈦釘植入術（圖2b ～2d）。

Figure 2 Intraoperative photographs of desmoplastic fibroma of the right mandible圖2 右下頜骨促結締組織增生性纖維瘤術中照

3.4 術后病理

組織病理檢查提示：腫瘤由輕度異型成纖維細胞和大量膠原纖維組成，病灶內可見少量骨小梁殘留。免疫組化提示：Vimentin（+）、SMA（散+）、ki-67（＜5%+）、β-catenin（-）、細胞角蛋白（cytokeratin，CK）（-）、S-100（-）、結蛋白（Desmin）（-）、富含AT 序列特異性結合蛋白2（the special AT-rich sequence-binding protein，SATB2）（-）、CD34（-）（圖3）。

Figure 3 The results of histopathological and immunohistochemical staining of a desmoplastic fibroma of the right mandible圖3 右下頜骨促結締組織增生性纖維瘤組織病理和免疫組化染色結果

3.5 結果

術后患者外形恢復良好，咬合關系和髁突位置較術前無明顯變化（圖4a）。術后7 月螺旋CT 復查見腓骨各段、腓骨與下頜骨殘端間出現(xiàn)骨愈合影像（圖4b）。隨訪1 年，未見復發(fā)。

Figure 4 Postoperative imaging data of desmoplastic fibroma of the right mandible圖4 右下頜骨促結締組織增生性纖維瘤術后影像資料

4 討 論

DMPF 的發(fā)病率約為所有原發(fā)性骨腫瘤的0.1%。DMPF 可累及任何骨骼，但最常見于下頜骨（22%），其次是股骨（15%）、骨盆骨（13%）、橈骨（12%）和脛骨（9%）。約84%的頜骨DMPF 患者年齡在30 歲以下，平均年齡為16 歲。女性稍多于男性。

DMPF 病因尚不明確，目前認為與內分泌、創(chuàng)傷和遺傳變異等因素相關，但具體發(fā)病機制未明。部分DMPF 存在8 號染色體三體畸形和20 號染色體非選擇性畸變、CTNNB1 基因點突變及APC 基因突變情況。此外，頜骨DMPF 可能是結節(jié)性硬化病的口腔表現(xiàn)之一。本組患者均否認外傷病史及遺傳病史，同時全身未查及系統(tǒng)性疾病。

DMPF 臨床表現(xiàn)與其他纖維骨性病變相似。病變早期大多數(shù)患者無癥狀，少數(shù)患者病變區(qū)域或周邊部位疼痛致張口受限；伴或不伴咬合紊亂，牙松動移位。病變過大時常致面部畸形，咬合功能障礙。本組病例中病變較小者多無癥狀，因檢查攝片發(fā)現(xiàn)頜骨內低密度影就診。而病變較大患者多出現(xiàn)軟組織膨隆，面形改變伴疼痛不適而就診。

DMPF 影像學表現(xiàn)亦無特異性，CT 常表現(xiàn)為溶骨性、膨脹性骨破壞，形成界限清楚或不規(guī)則的單房或多房透光性病變，病變內骨小梁可形成分葉狀，內部偶見散在不規(guī)則點片狀骨化影，周緣可伴不同程度的邊緣硬化。累及骨皮質時呈蟲蝕狀吸收，骨膜成骨征象少見。DMPF 可攝取氟代脫氧葡萄糖（18F-FDG），因此無法通過PET-CT 與其他惡性腫瘤相鑒別。MRI 上，病變在T1 加權圖像為均勻等信號，T2 加權圖像上呈現(xiàn)為低或中信號強度，增強后腫瘤呈現(xiàn)不均勻的增強，其他部位無或輕度增強。與MRI 相比，CT 能更好地顯示骨破壞程度，而MRI 能更好地描述腫瘤的骨髓和軟組織侵犯范圍。如果懷疑骨質破壞，應進行CT 掃描以更好地顯示骨骼結構并量化骨破壞程度。如果懷疑腫瘤侵犯軟組織，建議首選MRI 檢查。

借助臨床及影像學表現(xiàn)通常無法診斷該疾病，現(xiàn)仍依靠組織病理學診斷。鏡下見增生的纖維母細胞和膠原纖維呈束狀、編織狀排列。細胞核無明顯異型性，核分裂像少見。病灶中心缺乏骨及軟骨成分，腫瘤與周圍骨質交界處可見殘留骨組織。腫瘤組織無包膜，浸潤性生長，可侵及周圍軟組織，但組織學分化良好，無惡性改變。根據(jù)DMPF 缺乏核多形性，核分裂活性低，缺乏牙源性上皮細胞，缺乏牙骨質或骨成分這些組織病理學特征有助于鑒別DMPF 與其他頜骨病變。本組病例形態(tài)均較為典型，依靠HE 染色可做出正確診斷。

自1991 年以來，多種免疫組化標記物用于DMPF 的鑒別診斷，如S100、SMA、Vimentin、Ki-67、β-catenin 等。本組病例中Vimentin 常為強陽性，S-100 陰性，提示該病起源于間葉組織，與文獻報道相符合。大部分患者α-SMA 表現(xiàn)為細胞質內散在陽性。增殖標志物Ki-67 在DMPF 中表達較低。本組病例中2 例復發(fā)患者Ki-67 增高，提示復發(fā)后腫瘤侵襲性增強，再次復發(fā)概率大。DMPF 中β-catenin 多表達于細胞質，部分表達于細胞核。本組病例中β-catenin 細胞質陽性例數(shù)5例，強弱程度不等，細胞核陽性例數(shù)1例，細胞核陰性例數(shù)2例，與Kahraman 等研究結果相似。目前為止，還沒有可靠的用于診斷DMPF 的免疫組化標記物。

DMPF 的病理表現(xiàn)常需與以下疾病鑒別。①軟組織韌帶樣纖維瘤病：發(fā)生于軟組織，累及骨骼時，其形態(tài)學與累及軟組織的DMPF 難以區(qū)分。軟組織韌帶樣纖維瘤病累及骨骼時常表現(xiàn)為壓迫性侵襲與淺表皮質缺損；而DMPF 主體病灶在骨內，累及軟組織時常見病變骨膨脹，相應骨皮質吸收破壞，軟組織腫塊邊界相對清楚。這兩者間主要依靠臨床病史中病變發(fā)展過程及影像學表現(xiàn)鑒別。此外，軟組織韌帶樣纖維瘤病因β-catenin或APC 基因突變，導致β-catenin 核內堆積。而DMPF 中β-catenin 多表達于細胞質，因此，這提示軟組織韌帶樣纖維瘤與DMPF 發(fā)病機制、免疫表型不同；β-catenin 細胞核染色陰性可以有助于鑒別軟組織纖維瘤病，但不是明確診斷DMPF 的必要條件。②纖維結構不良（fibrous dysplasia，F(xiàn)D）:當FD 以纖維組織為主而骨化不明顯時，二者常難以區(qū)分，但FD 無細胞異型性，可見小梁狀編織骨，成骨區(qū)較DMPF明顯。偶有報道，當FD顯示為局部侵襲性時，可伴發(fā)促結締組織纖維瘤樣變。③低度惡性纖維肉瘤:其瘤細胞常排列成特征性鯡魚骨樣結構，細胞豐富，異型性明顯，易見核分裂像；而DMPF 病變內細胞數(shù)量少，異型性、多形性或有絲分裂較少。④低級別骨肉瘤：組織學表現(xiàn)與促纖維增生性纖維瘤相似，腫瘤組織存在輕度不典型和少量核分裂，但缺乏普通型骨肉瘤的細胞多形性。依靠MDM2/CDK4 表達呈陽性，可與良性纖維骨性病變相鑒別。當纖維骨性病變無法從組織病理學上區(qū)分時，可通過核型分析和分子遺傳學分析來輔助診斷，部分DMPF 存在CTNNB1 和APC 突變，F(xiàn)D 常有GNAS 基因突變，而低級別骨肉瘤常有MDM2 基因擴增，低度惡性纖維肉瘤見FUS-CREB3L2 融合基因。

DMPF 具有侵襲性，通常采用擴大切除手術進行治療。文獻報道，采用擴大切除的患者無復發(fā)；而采用單純病變切除或摘除治療的復發(fā)率為20%～40%；而僅僅只是刮治療法的復發(fā)率高達70%。本組病例中3 例初發(fā)患者采用擴大切除術，3 例初發(fā)患者采用刮除術，該6 例初發(fā)患者隨訪至今均無復發(fā)，但仍需長期隨訪。本組病例中2 例復發(fā)患者首次治療均采用刮治術?？紤]到切除不干凈術后復發(fā)可能性，初次治療應盡量采取擴大切除術。對復發(fā)病例的治療主要是廣泛切除。對于部分患者無法行手術治療或手術中無法切除干凈病灶，術后行放療可降低復發(fā)率。部分患者在使用長春新堿、曲尼司特等藥物治療后，腫瘤進展得到控制，但無法根治。因而在無法進行手術治療時，可采用放化療控制病變進展。此外，早期發(fā)現(xiàn)病變極為重要，及時手術治療可獲得良好的骨愈合，對于部分患者在病灶切除后骨缺損過大可考慮腓骨肌皮瓣修復缺損以改善面形；兒童下頜骨部分切除涉及髁突時，考慮到肋軟骨與顳下頜關節(jié)的生物學和解剖學相似性以及其生長潛力，可采用自體肋骨修復缺損。綜上所述，DMPF 推薦的治療策略是擴大切除，減少復發(fā)風險。

Hu MJ collected date，performed the experiments，analyzed results and wrote the article. Wang ZY designed the study and reviewed the article. All authors read and approved the final manuscript as submitted.