李東峰 王志剛* 牛璐璐 賈 軍 劉喜平

1.天水市中醫(yī)醫(yī)院，甘肅 天水 741000；2.甘肅中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，甘肅 蘭州 730000

糖尿病(Diabetes mellitus，DM)是指一組由多種病因引起慢性高血糖為特點(diǎn)的代謝疾病群[1]，是繼癌癥、心血管疾病排名后又一個(gè)日益嚴(yán)重的全球性公共衛(wèi)生問題，其引起的并發(fā)癥多、致殘率及病死率高，導(dǎo)致患者生活質(zhì)量降低且需終身治療的疾病，給家庭和社會(huì)帶來沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。據(jù)國(guó)際糖尿病聯(lián)盟2019年數(shù)據(jù)[2]顯示：2019年全球糖尿病病患預(yù)計(jì)4.63億人，到2045年上升至7億人，因此糖尿病的防治已刻不容緩。但西醫(yī)目前對(duì)糖尿病的控制現(xiàn)狀卻不理想，尤其糖尿病二級(jí)預(yù)防領(lǐng)域及其并發(fā)癥防治罕有成功先例、幾乎束手無策，而中醫(yī)藥卻在控制糖尿病發(fā)病率及其并發(fā)癥的防控水平上取得可喜成績(jī)[3]。王志剛主任醫(yī)師是第六批全國(guó)老中醫(yī)藥專家學(xué)術(shù)經(jīng)驗(yàn)繼承工作指導(dǎo)老師，從事中醫(yī)臨床及科研工作近三十年,擅診治糖尿病及其并發(fā)癥，療效顯著。本研究收集王志剛主任醫(yī)師2020年6月至2021年6月期間治療糖尿病的處方，基于中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)采用關(guān)聯(lián)規(guī)則算法、復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類等無監(jiān)督數(shù)據(jù)挖掘方法，分析處方中藥物的使用頻次及藥物之間的關(guān)聯(lián)規(guī)則，發(fā)掘處方用藥規(guī)律，探討王志剛主任醫(yī)師診治糖尿病的學(xué)術(shù)經(jīng)驗(yàn)，以期為中醫(yī)藥防治糖尿病提供參考。

1 資料與方法

1.1 處方來源 參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[4]，確定中醫(yī)證候及療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，篩選2020年6月至2021年6月期間王志剛主任醫(yī)師于天水市中醫(yī)醫(yī)院治療糖尿病的門診處方，共篩選236首處方。

1.2 分析軟件 采用中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院中藥研究所研制的中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)(V2.5)，該軟件融合了基于關(guān)聯(lián)規(guī)則算法、改進(jìn)的互信息法、無監(jiān)督熵層次聚類等無監(jiān)督數(shù)據(jù)挖掘方法[5]。

1.3 處方的錄入 以2020版《中華人民共和國(guó)藥典》[6]和“十三五”規(guī)劃教材《中藥學(xué)》[7]為依據(jù)，整理、規(guī)范處方中的藥物名稱，將上述篩選后的中醫(yī)處方錄入中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)(V2.5)，為確保數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性，錄入完成后由雙人負(fù)責(zé)進(jìn)行數(shù)據(jù)審核。

1.4 數(shù)據(jù)分析 在中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)(V2.5)“疾病”欄內(nèi)輸入“糖尿病”，提取出治療糖尿病的全部處方；通過“頻次統(tǒng)計(jì)”選項(xiàng)將處方中出現(xiàn)的每味中藥按出現(xiàn)頻次從大到小進(jìn)行排序?qū)С鼋Y(jié)果；設(shè)“支持度”為60%、“置信度”為0.9按藥物組合出現(xiàn)頻次從大到小進(jìn)行排序；設(shè)“相關(guān)度”為8、“懲罰度”為4進(jìn)行新處方發(fā)現(xiàn)及無監(jiān)督的熵聚類分析。

2 結(jié)果

2.1 藥物頻次統(tǒng)計(jì) 研究表明，王志剛主任醫(yī)師治療糖尿病的236首處方共涉及中藥166味，使用頻次在前30位的中藥見表1。其中使用頻次在30次以上的中藥有13味，分別是黃芩、葛根、黃連、干姜、茯苓、蒼術(shù)、麥冬、柴胡、炒白芍、生地、黃芪、夜交藤、酸棗仁。

表1 236首處方中使用頻次在前30位的中藥

2.2 基于關(guān)聯(lián)規(guī)則的方劑組方規(guī)律分析 對(duì)王志剛主任醫(yī)師治療糖尿病的236首處方，設(shè)置支持度為60%時(shí)，按照藥物組合頻次高低排序，前三位分別是“黃連、黃芩”“葛根，黃連”“干姜，黃連”，結(jié)果見表 2。設(shè)置 “置信度”為0.9。分析所得藥物組合的用藥規(guī)則見表3。

表3 藥物組合關(guān)聯(lián)規(guī)則分析比較(置信度>0.9)

2.3 基于熵聚類的方劑組方規(guī)律分析

2.3.1 基于改進(jìn)的互信息法的藥物間關(guān)聯(lián)度分析 設(shè)“相關(guān)度”為8、“懲罰度”為4進(jìn)行聚類分析，得到治療糖尿病方劑中166味藥物兩兩間的關(guān)聯(lián)度，其中關(guān)聯(lián)系數(shù)≥0.029以上的20個(gè)藥對(duì)進(jìn)行列表，見表4。

表4 基于改進(jìn)的互信息法藥物間關(guān)聯(lián)度的分析(關(guān)聯(lián)系數(shù)≥0.029)

2.3.2 基于復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類藥物核心組合分析 按照相關(guān)度及懲罰度約束，以改進(jìn)的互信息法的藥物間關(guān)聯(lián)度的分析結(jié)果為基礎(chǔ)，基于復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類，演化出3～4味藥物的核心組合，見表5。

表5 基于復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類的治療糖尿病的藥物核心組合

2.3.3 基于無監(jiān)督熵層次聚類的新處方分析 在上述核心組合提取的基礎(chǔ)上，根據(jù)無監(jiān)督熵層次聚類算法，得到9首新處方，見表6；網(wǎng)絡(luò)展示如圖1所示。

表6 基于熵層次聚類的糖尿病的新處方

3 討論

王志剛主任醫(yī)師30余年來致力于糖尿病的中西醫(yī)臨床診治，在臨床上倡導(dǎo)三期辨治理論，認(rèn)為糖尿病的發(fā)生、發(fā)展、演化過程經(jīng)歷了三個(gè)階段，病因病機(jī)主要是本虛標(biāo)實(shí)，即虛損期、燥熱期及瘀阻期。虛損期主要為臟腑虧虛，機(jī)體功能減退，導(dǎo)致水谷精微的運(yùn)化及輸布異常，精微糖原停留血脈，堆積于機(jī)體，久則致??；燥熱期為機(jī)體臟腑功能衰弱，又食肥甘厚膩之品，脾失健運(yùn)則運(yùn)化無力，水谷精微停聚，水濕內(nèi)生，郁而化熱，濕熱乃生。如《脈因證治》曰:“脾土轉(zhuǎn)輸失職，胃雖受谷，不能運(yùn)化精微，聚而不散，隧道壅塞，清濁相混，濕郁于熱，熱又生濕?！薄妒?jì)總錄》亦云:“……肥甘之過, 令人內(nèi)熱而中滿, 則陽氣盛矣。故單陽為癉,……以熱氣上溢故也?！别鲎枋窍什“l(fā)生及發(fā)展過程中最重要病理因素，貫穿疾病始終，尤其是疾病后期，內(nèi)熱日久煎灼津液，陰血黏滯成塊，血脈不通為血瘀。同時(shí)，消渴日久，氣陰兩虛，氣虛無力推動(dòng)血液為瘀，再則消渴病患者, 常因情志不遂，肝失疏泄，氣機(jī)郁滯，則血行不暢生瘀[8]。

經(jīng)過用藥頻次統(tǒng)計(jì)分析顯示，王志剛主任醫(yī)師治療糖尿病的常用藥物有黃芩、葛根、黃連、干姜、茯苓、蒼術(shù)、麥冬、柴胡、炒白芍、生地黃、黃芪、人參、木香、生石膏、山藥、紅花、桃仁、丹參等。而關(guān)聯(lián)規(guī)則的研究發(fā)現(xiàn)黃芩與黃連，葛根與黃連，葛根與黃芩為王志剛主任醫(yī)師治療糖尿病的常用藥對(duì)而黃芩、黃連與葛根同用正是經(jīng)方葛根芩連湯，源于張仲景《傷寒論》。有研究[9]表明，黃連一方面可以抑制糖類物質(zhì)的產(chǎn)生，促進(jìn)其消化吸收, 另一方面可促進(jìn)胰島β細(xì)胞的修復(fù)和再生，并增加胰島素的敏感性，有效降低血糖濃度。葛根及其有效部位能夠改善糖尿病糖脂代謝,有明顯的降糖作用[10]，黃芩及其有效成分黃芩素對(duì)糖尿病及其周圍神經(jīng)病變有明顯保護(hù)作用[11]。葛根芩連湯藥理研究[12]顯示，其可以通過抗胰島β細(xì)胞損傷、改善糖脂代謝、抗炎、抗氧化應(yīng)激及改善糖尿病并發(fā)癥途徑治療糖尿病，循證醫(yī)學(xué)證據(jù)研究[13]表明葛根芩連湯可獨(dú)立降低血糖，預(yù)防糖尿病并發(fā)癥危險(xiǎn)因素。

同時(shí)，本研究基于熵聚類方法挖掘出多個(gè)新處方，其中多數(shù)處方配伍精巧合法，反映了王志剛主任醫(yī)師辨治糖尿病的用藥特點(diǎn)。其中表6序號(hào)1的新方組合實(shí)為經(jīng)典名方干姜黃芩黃連人參湯以山藥代替人參加山茱萸，以干姜、黃芩、黃連寒熱并用以調(diào)脾胃陰陽,辛開苦降以復(fù)脾升胃降，這與近年來提出的糖尿病發(fā)生與脾失健運(yùn)、氣機(jī)升降失調(diào)、脾虛胃熱觀點(diǎn)完全一致[14]。表6序號(hào)2的新方組合為經(jīng)典名方龍膽瀉肝湯中的藥物組合，通過加減，增加山萸肉后，以生地黃、山萸肉既能清瀉肝膽濕熱，又能滋補(bǔ)肝腎為用，是王志剛主任醫(yī)師從肝腎論治糖尿病腎病的常用方劑。 近年來龍膽瀉肝湯加減治療糖尿病腎病臨床也多有報(bào)道[15]。 表6序號(hào)3新方組合中的玄參、蒼術(shù)是施今墨治療糖尿病的常用藥對(duì)，現(xiàn)已被廣泛推廣應(yīng)用于臨床，蒼術(shù)燥濕運(yùn)脾，玄參滋陰清熱，二者剛?cè)嵯酀?jì)、潤(rùn)燥結(jié)合，運(yùn)脾氣，滋腎水，具有化濁降糖之功，現(xiàn)代研究[16]表明玄參、蒼術(shù)對(duì)藥有顯著的降糖作用。此外，表6序號(hào)4中的白茅根、玉米須、牡丹皮、仙鶴草可清熱利水、涼血止血，是王志剛主任醫(yī)師治療糖尿病腎病及眼底出血的常用藥物。表6序號(hào)5、6、7、8、9則是王志剛主任醫(yī)師在瘀阻期治療糖尿病并發(fā)周圍神經(jīng)和血管病變的常用藥物組合。丹參、川芎、牛膝活血化瘀；木香、大腹皮可調(diào)理氣機(jī)，以求氣行則血行；忍冬藤、白附子、豨薟草、海桐皮通絡(luò)止痛；如兼寒濕阻絡(luò)，血脈瘀阻者則常用薏苡仁、獨(dú)活、防風(fēng)、吳茱萸以祛風(fēng)散寒除濕，防寒濕閉阻氣血。

本研究應(yīng)用中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)(V2.5)軟件，基于數(shù)據(jù)挖掘方法，對(duì)王志剛主任醫(yī)師治療糖尿病的用藥規(guī)律進(jìn)行了深入研究，獲得了既往醫(yī)案分析較難獲得的用藥新數(shù)據(jù)和新信息，驗(yàn)證了王志剛主任醫(yī)師治療糖尿病的部分臨床用藥經(jīng)驗(yàn)，為深入挖掘王志剛主任醫(yī)師治療糖尿病的經(jīng)驗(yàn)及傳承應(yīng)用奠定基礎(chǔ)并提供了下一步研究的思路。