周偉東 王雪燕 趙洋 劉潔清

脊柱結(jié)核為常見的脊柱感染病變，為結(jié)核分枝桿菌感染導(dǎo)致，但隨著近年來非結(jié)核分枝桿菌(non-tuberculous mycobacterial，NTM)病的快速增長，NTM導(dǎo)致的脊柱感染也較常見，但臨床上因認識不足，非臨床?？漆t(yī)師甚至脊柱外科醫(yī)生常常因忽視而將相當(dāng)多的病例誤診為脊柱結(jié)核進行治療[1]，導(dǎo)致NTM脊柱感染的國內(nèi)報道較少。加之大多數(shù)NTM 對常用的抗結(jié)核分枝桿菌藥物耐藥，治療較為困難，且療效大多不理想[2]，造成患者長時間誤診誤治，嚴重降低患者的生活質(zhì)量。筆者現(xiàn)報告1例腰椎NTM(副胞內(nèi)分枝桿菌)感染誤診為脊柱結(jié)核4年的診治過程，以警示臨床。

臨床資料

患者，男，59歲，主訴“腰椎術(shù)后4年余，腰背部疼痛、不能下地4個月”，于2020年11月26日收住青島市胸科醫(yī)院脊柱外科。既往無糖尿病等基礎(chǔ)疾病史，無免疫系統(tǒng)疾病及長期使用糖皮質(zhì)激素史，無人類免疫缺陷綜合征病史。

患者曾于2015年12月因腰部扭傷后腰痛2月余就診于當(dāng)?shù)啬橙拙C合醫(yī)院，行腰椎MR檢查示腰椎2、3異常信號，硬膜囊受壓(圖1)。血常規(guī)示：白細胞計數(shù)7.89×109/L[參考值：(4～10)×109/L]，中性粒細胞百分比 75.5%(參考值：52%～72%)，血紅蛋白 130 g/L(參考值：120～160 g/L)，血紅細胞沉降率(ESR)27 mm/1 h(參考值：0～15 mm/1 h)，降鈣素原(PCT)0.04 ng/L(參考值：<0.05 ng/L)，C反應(yīng)蛋白(CRP)1.23 mg/L(參考值：0～5 mg/L)，初步診斷：腰椎退行性改變？腰椎結(jié)核？患者傾向于保守對癥治療，未進一步診斷及治療。2016年4月，因腰痛加重并伴發(fā)雙下肢疼痛再次就診于當(dāng)?shù)啬橙拙C合醫(yī)院，腰椎CT顯示椎體破壞較前加重，硬膜囊受壓，疑診為腰椎結(jié)核，行后路椎弓根內(nèi)固定術(shù)(T12L1及L4L5)，以及椎管減壓、腰椎病灶清除術(shù)治療(圖2)。術(shù)中膿液標本抗酸桿菌染色陽性，病理檢查為肉芽腫性炎，考慮腰椎結(jié)核可能。給予口服H-R-Z-E四聯(lián)抗結(jié)核藥物治療[異煙肼(H)：0.3 g/次，1次/d；利福平(R)：0.6 g/次，1次/d；乙胺丁醇(E)：0.75 g/次，1次/d；吡嗪酰胺(Z)：0.75 g/次，2次/d]。術(shù)后患者腰痛減輕，可下地行走。按醫(yī)囑規(guī)律抗結(jié)核藥物治療18個月后停藥。后患者腰痛再次加重，于2019年7月第三次就診于之前診治的綜合醫(yī)院。予腰椎CT，發(fā)現(xiàn)腰大肌膿腫，患者家屬要求保守治療。

2020年8月，因腰背部疼痛持續(xù)加重，雙下肢無力再次就診。X線攝片顯示椎弓根釘斷釘、拔出(圖3)，給予拆除腰椎后路內(nèi)固定，行組織病理活檢，示紅染無結(jié)構(gòu)壞死物伴大量鈣化，未見明確炎性細胞浸潤，結(jié)核分枝桿菌核酸檢測陰性，可疑結(jié)核復(fù)發(fā)，再次加用H-R-Z-E抗結(jié)核治療，患者腰痛及下肢無力未見減輕。2020年9月，腰椎CT顯示雙側(cè)腰大肌膿腫，右側(cè)為主，椎弓根內(nèi)固定物取出后釘?shù)纼?nèi)軟組織影(圖4)；MR檢查示T11椎體、T11/12椎間盤、L2/3椎間盤異常信號影，腰大肌、腰背部肌肉間隙異常信號影(圖5，6)，診斷為腰椎結(jié)核并腰大肌膿腫。11月，因腰背部疼痛、雙下肢無力持續(xù)加重，并出現(xiàn)小便困難，考慮腰大肌膿腫已致脊髓壓迫癥，遂行右側(cè)腰大肌膿腫穿刺引流術(shù)，因引流膿液量較少未行相關(guān)化驗檢查。術(shù)后患者腰痛及下肢無力未見減輕，建議患者至結(jié)核病專科醫(yī)院就診。

圖1～6 患者，男，59歲，主訴“腰椎術(shù)后4年余，腰背部疼痛、不能下地4個月”于2020年11月26日入院。圖1為2015年12月患者首次就診，MR示腰2、3椎體異常信號，椎旁異常信號壓迫后方硬膜囊。圖2為2016年4月行后路椎弓根內(nèi)固定術(shù)(T12L1及L4L5)及椎管減壓、腰椎病灶清除術(shù)后X線攝片。圖3為2020年8月患者腰背部疼痛逐漸加重，雙下肢無力，X線攝片顯示多枚椎弓根釘斷釘、拔出。圖4為2020年9月患者腰椎CT掃描，顯示雙側(cè)腰大肌膿腫，右側(cè)為主，椎弓根內(nèi)固定物取出后釘?shù)纼?nèi)軟組織影。圖5、6為2020年9月患者胸腰椎MR增強示胸11、12及腰2、3椎體及椎間信號改變，雙側(cè)腰大肌膿腫，右側(cè)為重；胸腰段及腰背部可見廣泛軟組織增生影

入院體格檢查：體溫 36.5 ℃，脈搏 90次/min，呼吸頻率19次/min， 血壓130/87 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)。脊柱呈生理彎曲，外形正常無側(cè)凸，胸段腰段活動受限，腰背部正中見約22 cm手術(shù)瘢痕，局部稍腫脹，壓痛。腰背部右側(cè)見留置引流管一根，引流袋內(nèi)見干酪樣物質(zhì)。胸腰段輕微壓痛，直接或間接叩擊痛。四肢外形正常，各向活動度正常，肌力正常對稱，肌張力正常，雙側(cè)屈髖肌力Ⅳ級，雙側(cè)屈伸膝肌力Ⅳ+級，雙側(cè)屈伸踝肌力Ⅳ+級，雙側(cè)無下肢靜脈曲張及水腫，浮髕試驗陰性；PCT 0.056 ng/ml↑；尿素氮：8.20 mmol/L↑、肌酐：64.4 μmol/L、尿酸：1076 μmol/L↑、CRP：84.55 mg/L↑；全血細胞計數(shù)：白細胞計數(shù) 6.36×109/L、中性粒細胞計數(shù) 3.88×109/L、血紅蛋白 138 g/L、血小板計數(shù)181×109/L；ESR 25 mm/1 h↑；初步診斷為胸腰椎結(jié)核并不全癱、腰大肌膿腫、腰椎后路術(shù)后。

2020年12月1日行右側(cè)腰大肌膿腫切開引流術(shù)，術(shù)中見大量石灰樣膏狀物及膿液，結(jié)核感染T細胞斑點試驗(T-SPOT.TB)、結(jié)核分枝桿菌及利福平耐藥檢測(2020年12月2日)均為陰性，但手術(shù)膿液標本濃縮集菌抗酸桿菌涂片鏡檢(2020年12月3日)呈陽性(+++)；進一步行標本微生物高通量測序(mNGS)檢測，示副胞內(nèi)分枝桿菌，診斷為脊柱NTM感染。分枝桿菌培養(yǎng)出RunyonⅢ群NTM生長，對鏈霉素、利福平、阿米卡星、卷曲霉素、環(huán)絲氨酸、左氧氟沙星敏感，對異煙肼、乙胺丁醇、對氨基水楊酸、丙硫異煙胺耐藥。經(jīng)首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京胸科醫(yī)院專家會診，調(diào)整治療方案為利福平(0.6 g/次)、阿奇霉素(0.5 g/次)、阿米卡星(0.6 g/次)、乙胺丁醇(1 g/次)、莫西沙星(0.4 g/次)抗NTM治療4周(均為1次/d)?；颊哂覀?cè)腰大肌膿腫切開引流術(shù)后逐漸出現(xiàn)下肢肌力下降，查雙側(cè)屈髖肌力Ⅲ-級、雙側(cè)屈伸膝肌力Ⅲ級、雙側(cè)屈伸踝肌力Ⅲ級。MR檢查考慮胸12 椎體水平脊髓受壓，于12月16日行胸腰椎后路手術(shù)(圖7)，即椎弓根內(nèi)固定、病灶清除、椎管減壓、植髂骨融合術(shù)，術(shù)后患者下肢力量逐漸提升。

2021年1月27日，患者規(guī)范抗感染治療4周后，ESR 22 mm/1 h，CRP 53 mg/L，較治療前有下降，行腰椎病灶清除植髂骨融合、左側(cè)腰大肌膿腫清除術(shù)，同時行組織病理活檢，發(fā)現(xiàn)送檢物為炎性肉芽組織、變性壞死骨及少許干酪樣壞死物，內(nèi)見散在灶性類上皮結(jié)節(jié)及多核巨細胞反應(yīng)，符合分枝桿菌感染和骨質(zhì)疏松表現(xiàn)，繼續(xù)原方案抗NTM治療并抗骨質(zhì)疏松治療。2021年3月，患者可在助行器輔助下行走，好轉(zhuǎn)出院。

圖7、8 患者，男，59歲，主訴“腰椎術(shù)后4年余，腰背部疼痛、不能下地4個月”于2020年11月 26日入院。圖7為2020年12月16日患者行胸腰椎后路椎弓根內(nèi)固定、病灶清除、椎管減壓、植髂骨融合術(shù)后X線攝片。圖8為2021年10月患者于術(shù)前腰椎CT掃描，顯示腰2、3椎體間大量碎骨，植骨未融合，腰背部后方廣泛軟組織信號影

2021年5月，患者出現(xiàn)聽力下降，于6月停用阿米卡星，患者聽力逐漸恢復(fù)，此時患者已出現(xiàn)視力下降，但未告知醫(yī)生，視力下降逐漸加重并于8月雙目失明，停用乙胺丁醇。在此期間因新型冠狀病毒肺炎疫情防控及家庭原因患者未能到院復(fù)診，當(dāng)?shù)厝∷幹委?。同?0月，患者出現(xiàn)雙下肢麻木疼痛、腰背部腫物破潰，不能行走，到醫(yī)院就診，X線攝片顯示椎弓根釘切割松動，腰椎CT掃描示腰2、3椎間大量碎骨，植骨未融合，腰背部后方廣泛軟組織信號影(圖8)，提示病變進展，予后路病灶清除及椎弓根內(nèi)固定物取出術(shù)，術(shù)中自皮下至內(nèi)固定物周圍清理出大量增生肉芽腫，組織活檢病理示送檢物為纖維組織、炎性肉芽組織及少許變性壞死骨，類上皮細胞及多核巨細胞反應(yīng)，部分區(qū)域可見干酪樣壞死，符合分枝桿菌感染表現(xiàn)，病灶多次行分枝桿菌培養(yǎng)均未發(fā)育。術(shù)后患者腰痛及雙下肢疼痛減輕，繼續(xù)抗NTM治療，依據(jù)相關(guān)指南[3]方案調(diào)整為：利福平(0.6 g/次，1次/d)、阿奇霉素(0.5 g/次，1次/d)、環(huán)絲氨酸(0.25 g/次，2次/d)、莫西沙星(0.4 g/次，1次/d)。至2022年1月，電話隨訪患者仍感腰痛，能坐起約20 min，仍不能下地行走。視力稍有恢復(fù)，可見1 m內(nèi)手指。因患者胸腰椎多次行椎弓根內(nèi)固定手術(shù)治療，導(dǎo)致患者多個椎體、椎弓根破壞，加之患者長期臥床導(dǎo)致的嚴重骨質(zhì)疏松，認為通過手術(shù)恢復(fù)脊柱穩(wěn)定性難度極大，不再考慮手術(shù)治療，繼續(xù)原方案抗NTM治療，未再來院復(fù)診。

討 論

脊柱結(jié)核主要繼發(fā)于肺結(jié)核，約占骨與關(guān)節(jié)結(jié)核的50%[4]，臨床多表現(xiàn)為背部疼痛、低熱、盜汗等癥狀，影像學(xué)檢查顯示脊柱椎體破壞為主，椎旁腫脹，冷膿腫形成等，不具有特異性，可通過椎體病變組織內(nèi)或膿液中培養(yǎng)出分枝桿菌并菌種鑒定而確定診斷，但分枝桿菌培養(yǎng)的陽性率較低(約50%)[5]，這也是本例患者培養(yǎng)陰性而未被治療醫(yī)師質(zhì)疑的原因之一?，F(xiàn)階段，脊柱結(jié)核臨床以抗結(jié)核藥物治療聯(lián)合手術(shù)治療為主，但由于抗結(jié)核藥物不良反應(yīng)及有效性和及時性等因素的影響，手術(shù)療法已成為治療脊柱結(jié)核的重要方式，及時的外科手術(shù)介入是提高療效和改善預(yù)后必不可少的手段[6]。但由于脊柱結(jié)核患者病程長、手術(shù)方式相對復(fù)雜，認為合理的手術(shù)時機應(yīng)在規(guī)范抗結(jié)核藥物治療2～4周[4]、患者全身中毒癥狀及并發(fā)癥癥狀得到有效緩解后實施，這將有利于降低術(shù)后復(fù)發(fā)率。若患者治療過程中并發(fā)了截癱癥狀，則手術(shù)時機需提前，以獲得更大的術(shù)后截癱恢復(fù)概率[2]。本例患者自2015年發(fā)病以來，誤診時間較長，并錯誤地應(yīng)用了H-R-Z-E四聯(lián)抗結(jié)核藥物治療，這對于胞內(nèi)分枝桿菌感染來說，藥物種類、劑量、強度均明顯不足，是導(dǎo)致患者脊柱破壞進行性加重的原因之一；加之患者分別于2016年、2020年4月和12月、2021年1月進行了4次脊柱外科手術(shù)治療，使得后路手術(shù)后患者腰椎后結(jié)構(gòu)受到破壞，雖然椎弓根內(nèi)固定手術(shù)后患者腰椎穩(wěn)定性暫時恢復(fù)，但隨著時間推移，椎體病變逐漸加重且播散，椎弓根釘長時間受力過大后出現(xiàn)斷釘，此時病灶逐漸蔓延播散，腰大肌廣泛膿腫，胸腰背部整個手術(shù)區(qū)域遍布炎性肉芽腫，也是藥物及手術(shù)治療均面臨困難的原因。

NTM是除結(jié)核分枝桿菌復(fù)合群和麻風(fēng)分枝桿菌以外的所有分枝桿菌的總稱，當(dāng)發(fā)生NTM感染時，難以通過臨床表現(xiàn)與脊柱結(jié)核相鑒別，且濃縮集菌抗酸桿菌鏡檢也顯示陽性，病理改變多為炎性肉芽腫，具有干酪樣壞死、類上皮細胞及多核巨細胞反應(yīng)，與結(jié)核分枝桿菌感染病理改變極為相似，一般認為與結(jié)核感染相比NTM的機體組織反應(yīng)較弱，干酪樣壞死較少[2]。若不進行菌種鑒定，則極易陷入“常規(guī)大診斷模式”而以脊柱結(jié)核誤診誤治，對患者危害極大。鳥分枝桿菌復(fù)合群(Mycobacterialaviumcomplex，MAC)是發(fā)現(xiàn)新的菌種或亞種最多的分枝桿菌，其感染可引起人獸共患傳染病。胞內(nèi)分枝桿菌是MAC中的一種，也是我國NTM臨床分離株中最常見的臨床致病菌，約占35.9%；而副胞內(nèi)分枝桿菌又是胞內(nèi)分枝桿菌4個亞種之一[7]。MAC發(fā)生感染后也可侵害機體多個組織器官，包括肺、骨髓和淋巴結(jié)等，以肺部感染多見，但脊柱NTM感染的病例多見于個案報道。

臨床中胞內(nèi)分枝桿菌感染的確診多通過分枝桿菌核酸檢測[8]或mNGS[9]的方法。高通量測序(二代測序)技術(shù)于2008年被首次描述[10]，以一次能并行對幾十萬到幾百萬條DNA分子進行序列測定和一般讀長較短等為標志，臨床中可通過高通量測序和自動化生物信息分析，在短時間內(nèi)將臨床樣本核酸序列與所有已知微生物基因組進行對比鑒定[11]，具有高效、準確、及時診斷的特點，對菌種鑒別意義重大。本院作為結(jié)核病?？漆t(yī)院，對該例病史較長、治療效果不佳的病患具有專業(yè)的敏感性，及時行高通量測序進行了疾病鑒別，使診斷得以明確，為患者治療爭取了機會。

與治療結(jié)核感染不同，治療MAC感染的核心藥物是大環(huán)內(nèi)酯類藥物(如阿奇霉素、克拉霉素)，可聯(lián)合應(yīng)用乙胺丁醇、利福霉素類、氨基糖苷類等藥物，以降低大環(huán)內(nèi)酯類藥物治療過程中的耐藥率[12]，也可選擇如利奈唑胺、莫西沙星、貝達喹啉等其他藥物用于NTM的治療[13]。但無確切證據(jù)表明聯(lián)合的藥物對MAC有效。Gray等[14]對16例無HIV感染的脊柱MAC感染患者進行系統(tǒng)性文獻回顧分析，發(fā)現(xiàn)其中9例有長期使用糖皮質(zhì)激素、糖尿病、慢性支氣管炎等病史，13例進行了手術(shù)治療，抗感染治療過程中有4例治療超過2年仍未治愈，3例治療過程中死亡，提示脊柱MAC感染的治愈率較低。分析其原因可能為大環(huán)內(nèi)酯類耐藥、病變廣泛、因藥物不良反應(yīng)中斷治療、利福霉素加速藥物代謝、患者治療依從性不佳、藥物治療劑量不足等[12]。故認為在NTM感染治療效果不佳的背景下，建議臨床治療中應(yīng)積極進行藥物劑量效果及耐藥和不良反應(yīng)監(jiān)測，積極調(diào)整治療方案以增進患者治療依從性。本例患者在確診為胞內(nèi)分枝桿菌感染后，經(jīng)專家會診制定了有針對性的抗感染治療方案，但治療效果欠佳。對于患者確診后的手術(shù)治療效果，由于患者在用藥僅2周時出現(xiàn)了截癱情況，緊急進行了胸腰椎后路手術(shù)治療，又于用藥4周時進行了腰椎病灶清除植髂骨融合、左側(cè)腰大肌膿腫清除術(shù)，雖然在術(shù)后1個月內(nèi)患者下肢力量逐漸提升，可在輔助器輔助下下地行走，但出院后的長期療效不理想，筆者認為應(yīng)主要與患者胸腰椎多次行椎弓根內(nèi)固定手術(shù)治療，導(dǎo)致患者多個椎體、椎弓根破壞，加之患者長期臥床及嚴重骨質(zhì)疏松，通過手術(shù)已難以恢復(fù)脊柱穩(wěn)定性有關(guān)；另外，患者長期承受病痛折磨，經(jīng)濟壓力大，對治療的預(yù)期值不高，信心不足，是其多次未能積極進行治療的原因。

阿米卡星的不良反應(yīng)主要包括耳毒性、腎毒性等，耳毒性主要表現(xiàn)為聽力減退、耳鳴或耳部飽滿感，也有發(fā)生眩暈、步履不穩(wěn)等前庭癥狀者，聽力減退一般于停藥后癥狀不再加重。本例患者出現(xiàn)聽力下降，停藥后癥狀有所改善。乙胺丁醇也為治療胞內(nèi)分枝桿菌的常用藥物，中毒性視神經(jīng)病變?yōu)槠涑Ｒ姴涣挤磻?yīng)，包括視力模糊、眼痛、紅綠色盲或視力減退、視野縮小等，而臨床中出現(xiàn)嚴重視力障礙大多是由于延遲停用乙胺丁醇所致[15]。本例患者使用乙胺丁醇約6個月開始出現(xiàn)視力下降，逐漸進展至雙目失明，停藥后視力仍未能恢復(fù)正常。這說明乙胺丁醇引起的視神經(jīng)病變是一種不完全可逆的、致盲性的損害，臨床醫(yī)師應(yīng)予以重視。

綜合患者診治過程，筆者認為本例患者主要誤診原因如下：首先，目前國內(nèi)脊柱結(jié)核患者大多首診于基層醫(yī)療機構(gòu)或綜合醫(yī)院而非結(jié)核病專科醫(yī)院，而此類醫(yī)院的醫(yī)生對于結(jié)核病及其鑒別疾病普遍認識不足，且多數(shù)醫(yī)院不具備分枝桿菌培養(yǎng)及行藥物敏感性試驗的條件，診斷流程不嚴格，對抗結(jié)核藥物治療缺乏規(guī)范性認識[16]。Wu等[1]研究發(fā)現(xiàn)，22.9%的NTM感染患者曾接受過抗結(jié)核藥物治療。本例患者首次手術(shù)過程中見干酪樣壞死物，濃縮集菌抗酸桿菌陽性，病理檢查提示符合結(jié)核感染改變，并未進一步行分枝桿菌培養(yǎng)和菌種鑒定以明確診斷。其次，即便是進行了診斷性抗結(jié)核藥物治療，也應(yīng)在治療過程中監(jiān)測ESR及CRP等重要指標和病灶影像學(xué)的動態(tài)變化，至少在患者停藥前影像學(xué)應(yīng)顯示膿腫縮小乃至消失或已經(jīng)鈣化，局部無死骨或僅有少量死骨，病灶邊緣輪廓清晰等，ESR恢復(fù)正常[3]，但本例缺乏此規(guī)范追蹤及隨訪。這些應(yīng)引起臨床診治者的警戒。

總之，以胞內(nèi)分枝桿菌為主的NTM致脊柱感染，極易誤診為脊柱結(jié)核，必須嚴格病原學(xué)診斷依據(jù)，對抗酸桿菌陽性而抗結(jié)核治療效果不理想的病例應(yīng)慎重處理，并應(yīng)加強綜合醫(yī)院醫(yī)師診斷規(guī)范培訓(xùn)，以避免因誤治導(dǎo)致的治療失敗。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突

作者貢獻周偉東：數(shù)據(jù)分析、論文撰寫；王雪燕和趙洋：數(shù)據(jù)采集、論文修改、文獻檢索；劉潔清：論文撰寫、文獻檢索、論文修改