包淑鈞 陳楊 宋慧慧 韋坤辰 唐昊

本文報道1例PD-L1高表達(dá)(TPS 60%)、STK11與KRAS共突變的晚期肺腺癌患者的診治經(jīng)過。該患者經(jīng)一線至四線方案的積極治療，疾病始終呈現(xiàn)持續(xù)進(jìn)展(一線使用AC化療聯(lián)合帕博利珠單抗治療，二線白蛋白紫杉醇聯(lián)合貝伐珠單抗及帕博利珠單抗治療，三線GP化療聯(lián)合帕博利珠單抗治療，四線采用安羅替尼聯(lián)合帕博利珠單抗治療)。對于驅(qū)動基因突變陰性且PD-L1高表達(dá)的晚期非小細(xì)胞肺癌患者，化療聯(lián)合免疫治療是目前標(biāo)準(zhǔn)治療方案，但該患者對上述方案均不敏感。該患者的診治經(jīng)驗提示，STK11與KRAS共突變的存在可能導(dǎo)致PD-L1高表達(dá)的患者對免疫治療無效，同時會弱化化療及抗血管生成治療的療效，是患者預(yù)后不良的重要因素，其具體機(jī)制需要進(jìn)一步研究。

病例資料

患者，男，53歲，無吸煙史，既往有高血壓及乙肝病史。2020年8月因“咳嗽咳痰3周”行胸部CT發(fā)現(xiàn)右肺尖結(jié)節(jié)、右肺門及縱隔淋巴結(jié)增大、右側(cè)第9肋骨質(zhì)破壞，伴癌胚抗原升高(24.04μg/L)，進(jìn)一步行胸部增強(qiáng)CT(2020年8月10日，圖1A)提示右肺上葉尖段(一長徑約3.3 cm的腫塊影，邊緣可見分葉、毛刺)肺癌伴右肺門、縱隔、雙側(cè)鎖骨上多發(fā)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及右側(cè)第9肋骨轉(zhuǎn)移可能。進(jìn)一步行氣管鏡及EBUS檢查(2020年8月10日，圖2A和B)示右中葉及右上葉支氣管黏膜浸潤性改變伴狹窄，4R組及7組淋巴結(jié)腫大，于腫大淋巴結(jié)處行細(xì)針穿刺活檢術(shù)，細(xì)胞學(xué)回報腺癌，免疫組化提示PD-L1表達(dá)60%，血漿基因檢測提示KRAS基因p.Q61H豐度9.16%，STK11基因p.F157fs豐度15.98%，意義尚不明確的變異KEAP1豐度15.13%。診斷為原發(fā)性支氣管肺癌 右上 周圍型 腺癌 cT1N2M1c(肋骨)ⅣB期(EGFR、ALK驅(qū)動基因突變陰性；PD-L1 60%)，體力狀態(tài)評分PS 1分。2020年8月21日一線予“培美曲塞900 mg d1+卡鉑550 mg d1+帕博利珠單抗200 mg d1，q3w”方案治療1次。用藥后出現(xiàn)四肢中度水腫伴活動后氣喘，考慮化療藥物引起組織滲透性增高所致，予利尿治療后好轉(zhuǎn)。2020年9月11日改予“培美曲塞900 mg d1+帕博利珠單抗200 mg d1，q3w”方案治療1次。復(fù)查胸部CT(2020年9月27日，圖1B)及癌胚抗原(47.05μg/L)評估PD。2020年10月1日、10月23日二線行“白蛋白紫杉醇450 mg d1+帕博利珠單抗200 mg d1+貝伐珠單抗500 mg d1，q3w”治療2個周期。用藥后患者氣急較前加重，復(fù)查胸部CT(2020年11月10日，圖1C)提示右側(cè)胸腔積液，胸水脫落細(xì)胞學(xué)找到腺癌細(xì)胞，評估PD。2020年11月13日三線行“吉西他濱2 g d1、d8+奧沙利鉑0.2 g d1+帕博利珠單抗200 mg d1+貝伐珠單抗500 mg d1，q3w”治療1次。用藥后患者咳嗽氣急再次加重，復(fù)查胸部CT(2020年12月3日，圖1D)提示與前片大致相仿，但支氣管鏡(2020年12月4日，圖2C和D)提示雙側(cè)支氣管黏膜廣泛浸潤性改變伴多處結(jié)節(jié)樣新生物，癌胚抗原持續(xù)升高(56.07μg/L)，評估PD。2020年12月4日四線予安羅替尼12 mg/日(服藥2周停藥1周，3周為1個周期)聯(lián)合“帕博利珠單抗200 mg d1，q3w”治療，后出現(xiàn)免疫相關(guān)不良反應(yīng)，停用免疫治療，予改安羅替尼單藥維持，患者一般情況逐漸惡化，于 2021年2月死亡。

圖1 不同時間點(diǎn)患者胸部CT檢查像

圖2 不同時間點(diǎn)患者氣管鏡檢查像

討 論

目前，臨床上針對驅(qū)動基因突變陰性的晚期非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)患者，已經(jīng)有了成熟的治療策略，本例患者PD-L1檢測提示TPS 60%，根據(jù)NCCN指南一線采用標(biāo)準(zhǔn)治療方案化療聯(lián)合免疫治療2個療程(AC聯(lián)合帕博利珠單抗)，首次胸部CT評估即病灶明顯增大，考慮與合并STK11與KRAS共突變有關(guān)。STK11是一個抑癌基因，在LKB1-AMPK-mTOR信號通路中擔(dān)任負(fù)調(diào)節(jié)因子，它的缺失改變腫瘤細(xì)胞新陳代謝，使得腫瘤發(fā)生、發(fā)展及轉(zhuǎn)移。既往研究發(fā)現(xiàn)，STK11在NSCLC中的突變發(fā)生率約為10%，是預(yù)后不佳的重要因素。STK11、TP53和CDKN2A/B共發(fā)生的遺傳改變是KRAS突變肺腺癌的三個主要亞群，它們具有不同的生物學(xué)及免疫系統(tǒng)參與模式和治療弱點(diǎn)[1]。多項研究表明，STK11與KRAS共突變是一個更具侵襲性的NSCLC分子亞型，F(xiàn)rancesco Facchinetti等回顧性分析了接受鉑基化療的STK11突變的NSCLC患者，25例(8%)存在STK11突變，其中13例(52%)為STK11與KRAS共突變，結(jié)果提示KRAS和STK11突變共發(fā)生有不利影響趨勢[2]。另一項回顧性研究進(jìn)一步證實，在2407名NSCLC患者中，STK11突變占13.6%，KRAS/STK11共突變占6.5%，無論一線使用化療還是免疫治療，STK11突變與野生型相比OS 和PFS更差，KRAS/STK11共突變與野生型相比同樣OS 和PFS更差[3]。研究者們進(jìn)一步分析該共突變導(dǎo)致低OS原因，發(fā)現(xiàn)合并STK11突變的患者PD-L1表達(dá)水平低，常伴NRF2的負(fù)性調(diào)控分子即KEAP1基因的異常改變，從而導(dǎo)致PD-1/PD-L1抑制劑療效差，Skoulidis F.等在一項納入924例肺腺癌患者的研究中發(fā)現(xiàn)，STK11改變是TMB中/高肺腺癌中與PD-L1陰性顯著相關(guān)的唯一標(biāo)記，對PD-1/PD-L1抑制劑臨床結(jié)局的影響進(jìn)一步擴(kuò)展到PD-L1陽性的非小細(xì)胞肺癌中，并且在KRAS突變肺腺癌鼠模型中通過耐藥性基因組譜分析發(fā)現(xiàn)STK11缺失促進(jìn)了PD-1/PD-L1抑制劑耐藥[4]。以上結(jié)果都說明特異性分子特征與PD-L1的差異表達(dá)相關(guān)，STK11突變改變腫瘤微環(huán)境，可能與腫瘤免疫抑制信號通路活化相關(guān)，導(dǎo)致免疫活化的細(xì)胞因子顯著降低和PD-L1表達(dá)下降，促進(jìn)免疫逃逸，影響PD-L1對免疫檢查點(diǎn)抑制劑(checkpoint inhibitors，ICIs)反應(yīng)的預(yù)測能力[5]。

另有一些個案研究報道，即使PD-L1高表達(dá)，合并STK11突變，也會對免疫治療產(chǎn)生抵抗，KwackW.G.等報道了1例70歲的晚期肺腺癌男患，測序顯示是一種罕見的STK11/TP53/KRAS三重突變，伴高PD-L1表達(dá)，帕博利珠單抗單藥一線治療，然而腫瘤對這種治療沒有反應(yīng)并導(dǎo)致疾病進(jìn)展[6]，F(xiàn)rickeJ.等同樣報道了一名PD-L1 100%表達(dá)、STK11突變的肺腺癌患者，使用帕博利珠單抗治療疾病明顯進(jìn)展，治療后再次測序提示PD-L1表達(dá)完全喪失，提示這可能是疾病過度進(jìn)展或腫瘤免疫逃避的標(biāo)志[7]。合并STK11突變的晚期肺腺癌患者，不論P(yáng)D-L1表達(dá)高低，其免疫治療效果均不佳，其具體機(jī)制尚不清楚，還需要進(jìn)一步的基礎(chǔ)研究加以證明。

大型Ⅲ期RCT研究結(jié)果顯示，晚期非鱗非小細(xì)胞肺癌一線使用貝伐珠單抗+卡鉑/紫杉醇治療患者生存期可達(dá)24.3個月[8]，2019年該治療在中國患者的療效，進(jìn)一步獲得真實世界數(shù)據(jù)支持[9]，另有HackS.P.等針對腺癌的Ⅲ期研究證實PD-1/PD-L1抗體和抗VEGF藥物的聯(lián)合治療顯著改善了臨床結(jié)果[10]，綜合多項臨床研究發(fā)現(xiàn)同時靶向腫瘤血管和免疫是一個可行的策略[11]，因此本例中二線治療將化療藥物更新為三代，并將貝伐珠單抗與帕博利珠單抗聯(lián)用，但病灶仍持續(xù)進(jìn)展。有文獻(xiàn)曾研究NSCLC患者中，STK11對貝伐珠單抗敏感性的潛在預(yù)測價值，發(fā)現(xiàn)陰性/弱STK11狀態(tài)的患者沒有從貝伐珠單抗加化療中獲得顯著益處，而中/強(qiáng)STK11狀態(tài)患者死亡風(fēng)險顯著降低，提示本例患者二線治療效果不佳可能與STK11突變導(dǎo)致抗血管生成藥物代謝應(yīng)激的控制受損有關(guān)[12]，具體機(jī)制同樣有待進(jìn)一步研究。

該患者在一般狀況較差，PS評分3～4分的情況下，四線治療選擇安羅替尼聯(lián)合帕博利珠單抗。Yang Y.等研究發(fā)現(xiàn)支持這一治療選擇，安羅替尼可增加自然殺傷細(xì)胞和抗原提呈細(xì)胞的浸潤，提示其在腫瘤微環(huán)境固有免疫細(xì)胞中的作用，當(dāng)聯(lián)合PD-1/PD-L1阻斷時，安羅替尼具有顯著的協(xié)同治療益處[13]。但本例患者后期由于免疫相關(guān)不良反應(yīng)，停用免疫治療，改予安羅替尼單藥維持。ALTER 0303研究評估了安羅替尼用于既往至少接受過二線治療后進(jìn)展的ⅢB/Ⅳ期NSCLC患者的療效和安全性，提示安羅替尼處理的肺腺癌亞組可顯著改善PFS(5.4個月)和OS(9.6個月)[14]，WangL.等另有研究發(fā)現(xiàn)有胸部放療史的患者從安羅替尼中PFS獲益更多[15]?；谏鲜鲅芯孔C據(jù)，本例患者最后單用安羅替尼維持治療，一般情況逐漸惡化直至死亡，該患者的診治經(jīng)驗提示STK11是一個不良預(yù)后指標(biāo)，Papillon-CavanaghS.等分析2276例患者的臨床資料和基因突變數(shù)據(jù)證實，在多個治療級別中STK11突變療效均不佳，表明其可作為多種治療對非鱗NSCLC預(yù)后判斷指標(biāo)[16]。針對本例患者合并STK11與KRAS共突變，目前多種治療效果不佳的情況下，RicherA.L.等進(jìn)行動物研究發(fā)現(xiàn)，在KRAS突變伴STK11缺失的基因工程小鼠模型中，AZD1775聯(lián)合順鉑比單獨(dú)順鉑延長了OS，研究提供了AZD1775與DNA損傷藥物在KRAS/STK11 共突變的NSCLC患者中臨床應(yīng)用的基礎(chǔ)實驗數(shù)據(jù)支持[17]。

本例患者PD-L1高表達(dá)伴STK11與KRAS共突變，經(jīng)過多線方案治療后，疾病持續(xù)進(jìn)展，希望隨著臨床和基礎(chǔ)研究的不斷深入，對STK11與KRAS共突變的晚期肺腺癌患者多種治療療效不佳的機(jī)制認(rèn)識更加全面，從而為后線治療增添更多方法，使患者的總生存期有更多獲益。