劉英，向小爽，2*，沙永紅

(1.吉首大學(xué)醫(yī)學(xué)院，湖南 吉首 416000；2.湖南省湘西自治州人民醫(yī)院，湖南 吉首 416000)

癲癇是神經(jīng)科第二常見(jiàn)的腦部慢性疾患，是一種嚴(yán)重的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，影響著全世界約5 000萬(wàn)人，我國(guó)癲癇患者約900萬(wàn)，每年新發(fā)患病人數(shù)高達(dá)70 萬(wàn)[1]。近年來(lái)，從臨床研究的角度來(lái)看，癲癇共病情緒障礙受到一定程度的關(guān)注。但單獨(dú)對(duì)共病焦慮障礙的相關(guān)研究較少，焦慮癥也成為癲癇患者中“被遺忘的共病”。其實(shí)癲癇患者在日常生活中存在大量的焦慮因素，但大約僅30%的臨床醫(yī)生重視癲癇共病[2]。癲癇患者的病恥感、癲癇發(fā)作的難測(cè)性及可能增加的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)等因素皆可造成焦慮發(fā)生，嚴(yán)重影響癲癇患者及其家庭成員的日常生活質(zhì)量[3]。本文綜述癲癇共病焦慮障礙的流行病學(xué)、發(fā)病機(jī)制、臨床表現(xiàn)、評(píng)估工具、神經(jīng)遞質(zhì)檢測(cè)、不良后果及相關(guān)治療，進(jìn)一步揭示癲癇與焦慮兩者的關(guān)聯(lián)性，以全面、有效地改善癲癇患者的焦慮情緒，助其早日回歸正常生活。

1 癲癇

癲癇，俗稱“羊癲風(fēng)”，是神經(jīng)科第二常見(jiàn)疾病，屬于短暫性腦功能障礙性疾病，具有癇性發(fā)作的特征，由大腦神經(jīng)元突然高度同步化異常放電引起[4]，具有重復(fù)性、刻板性、發(fā)作性及短暫性的特點(diǎn)。2014年國(guó)際抗癲癇聯(lián)盟修訂了癲癇的臨床定義，即符合以下條件之一即可確診為癲癇：至少兩次間隔超過(guò)24 h的非誘發(fā)性或反射性發(fā)作；一次非誘發(fā)性或反射性發(fā)作，但在未來(lái)10 年內(nèi)再次發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)與兩次非誘發(fā)性發(fā)作的再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)相當(dāng)(≥60%)；診斷為癲癇綜合征[5]。世界衛(wèi)生組織的數(shù)據(jù)顯示，癲癇占全球所有疾病負(fù)擔(dān)的0.5%[6]。隨著醫(yī)療衛(wèi)生事業(yè)的發(fā)展和人口老齡化，人類預(yù)期壽命在逐漸延長(zhǎng)，癲癇患者的數(shù)量也將顯著增多，對(duì)醫(yī)療資源需求也日漸提高，無(wú)疑給社會(huì)及癲癇患者的家庭帶來(lái)沉重負(fù)擔(dān)。

2 焦慮障礙

近年來(lái)，“被遺忘的共病”成為焦慮癥的代名詞。焦慮障礙是指在缺乏客觀刺激下內(nèi)心不安的一種狀態(tài)，它涉及多系統(tǒng)，常伴有明顯的自主神經(jīng)功能紊亂，如過(guò)度思考、失眠、肌肉緊張及恐懼等[7]，可分為急性和慢性兩大類，即驚恐障礙和廣泛性焦慮障礙。

3 癲癇共病焦慮

3.1 流行病學(xué)

癲癇共病逐漸成為癲癇研究領(lǐng)域的熱門話題，所謂共病是指某人同時(shí)罹患兩種及兩種以上的疾病，即“一人多病”。有數(shù)據(jù)[8]顯示，癲癇患者中焦慮癥的患病率約為27%。Prisnie等[9]研究表示，在神經(jīng)系統(tǒng)疾病中，除腦卒中患者外，癲癇患者最容易共患焦慮等情感障礙。美國(guó)一項(xiàng)調(diào)查顯示，癲癇患者患有焦慮癥的可能性是非癲癇患者的兩倍[10]。李超然等[11]對(duì)315 例癲癇患者進(jìn)行單因素分析，發(fā)現(xiàn)全面強(qiáng)直陣攣發(fā)作(大發(fā)作)、發(fā)作頻率每周超過(guò)1 次為癲癇患者共病焦慮的易感因素，可見(jiàn)癲癇共病焦慮的發(fā)生與癲癇發(fā)作類型及頻率具有相關(guān)性。何琴等[12]研究發(fā)現(xiàn)，癲癇患者共患焦慮的概率會(huì)因癲癇發(fā)作頻率增加而增加，且由局灶性發(fā)作進(jìn)展為全面性發(fā)作共患焦慮障礙的發(fā)生率更高。癲癇會(huì)提高焦慮癥的發(fā)病率，而焦慮癥也會(huì)增加癲癇發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn)。癲癇共病焦慮癥的好發(fā)人群一直飽受爭(zhēng)議。有數(shù)據(jù)表明，同年輕人相比焦慮癥在老年癲癇患者中不太常見(jiàn)，但最近研究表明癲癇共病焦慮在老年患者中較為常見(jiàn)[13]。這可能是因數(shù)據(jù)的收集方法、數(shù)據(jù)來(lái)源、目標(biāo)年齡段、診斷標(biāo)準(zhǔn)以及研究群體的不同而產(chǎn)生的差異，從而導(dǎo)致不同研究的數(shù)據(jù)之間缺乏可比性。

3.2 發(fā)病機(jī)制

癲癇與焦慮障礙為雙向聯(lián)系[14]，兩者可能具有相似的發(fā)病機(jī)制。癲癇共病焦慮障礙的發(fā)病機(jī)制主要與驚恐環(huán)路活化、神經(jīng)遞質(zhì)異常、下丘腦-垂體-腎上腺軸(HAP)失調(diào)、鈣離子通道及特定解剖部位受損等有關(guān)。驚恐環(huán)路活化又與杏仁核、海馬有關(guān)[15]，因?yàn)樾尤屎藶轶@恐條件反射的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)，直接電刺激杏仁核可以誘發(fā)焦慮[16]。5-羥色胺(5-HT)與γ-氨基丁酸(γ-GABA)皆屬于重要的神經(jīng)遞質(zhì)，任何一方表達(dá)異常均與焦慮障礙發(fā)生有關(guān)[17]。癲癇發(fā)作時(shí)神經(jīng)細(xì)胞高度同步化異常放電可致HPA軸功能失調(diào)，影響皮質(zhì)醇的正常分泌，一旦皮質(zhì)醇升高又可導(dǎo)致5-HT受體結(jié)合能力下降，從而影響患者情緒，最終引發(fā)焦慮癥[18]。此外，在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，鈣通道阻滯劑能緩解焦慮癥狀，尤其是高壓激活鈣通道還可能通過(guò)參與神經(jīng)遞質(zhì)釋放過(guò)程引發(fā)焦慮障礙[17]。大腦右側(cè)致癇灶的患者比左側(cè)致癇灶患者出現(xiàn)焦慮障礙的概率更高，這可能與右側(cè)大腦半球在處理情緒時(shí)占據(jù)主導(dǎo)作用有關(guān)[19]。海馬位于顳葉內(nèi)側(cè)面，即邊緣系統(tǒng)，故顳葉受損容易累及海馬，有造成驚恐環(huán)路活化的可能。由此，我們可以猜測(cè)癲癇共病焦慮障礙的發(fā)生與特定解剖部位受損有關(guān)。

3.3 臨床表現(xiàn)及相關(guān)評(píng)估工具

癲癇疾病本身的表現(xiàn)復(fù)雜多樣，并且大多數(shù)臨床醫(yī)生缺乏精神科相關(guān)的專業(yè)知識(shí)，故對(duì)癲癇共病焦慮障礙的識(shí)別力較低。癲癇共病焦慮癥患者的臨床表現(xiàn)除了癲癇相關(guān)的臨床表現(xiàn)外，還具有焦慮障礙的相關(guān)臨床表現(xiàn)。焦慮障礙的出現(xiàn)和癲癇發(fā)作一樣，都具有不可預(yù)測(cè)性，它可出現(xiàn)在癲癇發(fā)作之前、發(fā)作當(dāng)時(shí)或癲癇發(fā)作之后[16]。癲癇的主要臨床表現(xiàn)有肌肉強(qiáng)直、抽搐、口吐白沫、二便失禁及昏迷等，恢復(fù)期時(shí)患者神志會(huì)逐漸恢復(fù)，有乏力、肌肉酸痛等[20]。焦慮障礙的患者常以軀體癥狀的表現(xiàn)為主，具有急性、自限性、復(fù)雜多變性的臨床特點(diǎn)，一些潛在的焦慮癥狀包括心慌、精神錯(cuò)亂和注意力渙散等，主要的臨床表現(xiàn)為肢體顫抖、坐臥不安、肌肉緊張等[21-22]。一項(xiàng)薈萃分析發(fā)現(xiàn)，在使用非結(jié)構(gòu)化臨床醫(yī)生評(píng)估來(lái)診斷焦慮的研究中，焦慮患病率為8.1%，而在使用標(biāo)準(zhǔn)化結(jié)構(gòu)化的精神病學(xué)訪談的研究中，焦慮患病率為27.3%[23]?？梢?jiàn)當(dāng)臨床醫(yī)生沒(méi)有使用有效的診斷方法時(shí)，焦慮癥往往會(huì)被嚴(yán)重低估。但對(duì)于癲癇共病焦慮癥者的焦慮評(píng)估量表目前尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，醫(yī)院焦慮量表對(duì)其敏感性和特異性不高，漢密爾頓焦慮量表雖具有較高的可信度，但測(cè)評(píng)耗時(shí)長(zhǎng)且對(duì)評(píng)估人員的技術(shù)要求高。目前多使用廣泛性焦慮量表(GAD-7)檢測(cè)焦慮障礙，它是一種快速、可靠、可行的篩查工具[16]，能將焦慮分為輕度、中度和重度。國(guó)內(nèi)一項(xiàng)研究[24]顯示，GAD-7>6分提示患有廣泛性焦慮障礙，其信度和效度分析提示特異度為91%，敏感度為94%。值得注意的是對(duì)有認(rèn)知缺陷和/或語(yǔ)言障礙的癲癇患者而言，GAD-7也有局限性。

3.4 神經(jīng)遞質(zhì)的檢測(cè)

測(cè)定神經(jīng)遞質(zhì)含量對(duì)癲癇共病焦慮障礙的診斷具有十分重要的臨床意義，相關(guān)檢測(cè)技術(shù)層出不窮。參與癲癇共病焦慮障礙的神經(jīng)遞質(zhì)主要包括單胺類(如5-HT)和非單胺類(如γ-GABA)[17]。γ-GABA在血漿、大腦實(shí)質(zhì)及腦脊液中均廣泛存在，直接檢測(cè)腦脊液中γ-GABA含量屬于有創(chuàng)操作且價(jià)格昂貴，臨床上多棄用此法，現(xiàn)多采用簡(jiǎn)便易行且價(jià)格低廉的酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)法(ELISA)[25]。

3.5 不良后果

國(guó)內(nèi)外對(duì)癲癇合并焦慮障礙的關(guān)注度不足，故診斷癲癇共病焦慮障礙相對(duì)較困難，即便能夠診斷該病，部分患者也會(huì)因疾病本身的不可預(yù)測(cè)性及其所致的職業(yè)限制(如禁止從事飛行員、駕駛員及高空作業(yè)等)容易產(chǎn)生病恥感，這常常會(huì)降低患者的藥物依從性，從而導(dǎo)致藥物治療反應(yīng)欠佳[26]。癲癇與焦慮的不良后果往往互為關(guān)聯(lián)，癲癇患者常因疾病本身、經(jīng)濟(jì)等多種因素而引發(fā)焦慮等情緒障礙，而焦慮會(huì)進(jìn)一步增加癲癇發(fā)作頻率，并且降低癲癇患者的生活質(zhì)量，從而降低抗癲癇藥物的治療效果，使癲癇發(fā)作更難控制[14]。有研究表明[27]，癲癇共病焦慮障礙患者的自殺意念比單獨(dú)患癲癇患者更高。綜上所述，癲癇共病焦慮可能帶來(lái)藥物治療反應(yīng)不佳、自殘或自殺、生活質(zhì)量差、社會(huì)和家庭醫(yī)療負(fù)擔(dān)沉重等一系列的不良后果。

4 治療進(jìn)展

雖然癲癇患者共病焦慮障礙常見(jiàn)，但是由于大多數(shù)臨床醫(yī)生更關(guān)注于癲癇疾病的診療，缺乏精神科專業(yè)知識(shí)，而對(duì)癲癇患者共病心理疾病的可能性欠缺考慮，致使大部分癲癇共病焦慮障礙的患者得不到及時(shí)診療。有研究認(rèn)為[28]，超過(guò)25%的癲癇患者有焦慮問(wèn)題且需要治療，但由于單純藥物或者心理治療可能具有成癮性，故通常建議采用綜合療法。目前，癲癇共病焦慮障礙的治療方式主要包括以下幾個(gè)方面：藥物治療、認(rèn)知行為治療及光照療法等[15]。

4.1 藥物治療

4.2 認(rèn)知行為治療

認(rèn)知行為療法屬于心理治療方式的一種，能降低癲癇發(fā)作的閾值[30]。認(rèn)知行為治療對(duì)焦慮障礙的療效在大量對(duì)照研究中是有證可循的，可作為一般人群對(duì)焦慮障礙的首選治療方式[30]。在一項(xiàng)小樣本癲癇患者進(jìn)行的非對(duì)照研究中，認(rèn)知行為療法已被證明可以改善癲癇患者的焦慮情緒[15]，并且成為兒童和青少年癲癇伴焦慮者的首選治療方法。近年來(lái)，許多研究開(kāi)始關(guān)注線上治療，它幾乎不需要與心理治療師面對(duì)面交談而容易被大眾接受，然而，缺乏證據(jù)表明這些治療和面對(duì)面的個(gè)人認(rèn)知行為治療一樣有效[31]。當(dāng)單用藥物治療癲癇共病焦慮障礙的效果欠佳時(shí)，輔以認(rèn)知行為治療不失為一種好的治療手段。

4.3 其他相關(guān)治療

研究表明[32]，對(duì)于難治性癲癇患者，適當(dāng)強(qiáng)度光照療法有助于減輕癲癇患者的焦慮癥狀，雖然該研究對(duì)象并未包括其他類型癲癇患者，但總體來(lái)說(shuō)，為今后癲癇合并焦慮障礙的患者帶來(lái)了福音。一項(xiàng)前瞻性研究表明[33]，由神經(jīng)科醫(yī)生、精神病學(xué)家、藥劑師和護(hù)士組成的多學(xué)科管理計(jì)劃可以改善中國(guó)東部癲癇患者的焦慮情緒。

5 展 望

如今心理疾病被大眾廣泛關(guān)注，癲癇共病焦慮也逐漸被重視起來(lái)，成為癲癇研究領(lǐng)域的熱點(diǎn)之一。但因其臨床表現(xiàn)具有復(fù)雜多樣性，且目前尚無(wú)特異性的篩查方法來(lái)評(píng)估癲癇患者的焦慮程度，故極易被非精神科醫(yī)生漏診。此綜述希望能對(duì)臨床及時(shí)識(shí)別及干預(yù)該疾病有一定的幫助。目前尚不能完全闡明癲癇共病焦慮的機(jī)制，且大多數(shù)有關(guān)癲癇共病焦慮障礙藥物的研究隨訪時(shí)限短且樣本量小，期待更多大樣本、多中心研究應(yīng)用于癲癇共病焦慮障礙中，為癲癇共病焦慮的規(guī)范治療提供依據(jù)，以幫助癲癇患者改善焦慮情緒，提高生活質(zhì)量。