張奕 馬立霜 曹玲 張悅 宋欣 王瑩 劉超 魏延棟

1 首都兒科研究所附屬兒童醫(yī)院呼吸內(nèi)科，北京 100020；2 首都兒科研究所附屬兒童醫(yī)院新生兒外科，北京 100020 ；3 首都兒科研究所附屬兒童醫(yī)院變態(tài)反應(yīng)科肺功能室，北京 100020

先天性膈疝（congenital diaghragmatic hernia，CDH）是一種先天性膈肌發(fā)育畸形，是由于單側(cè)或雙側(cè)膈肌缺損導(dǎo)致腹腔內(nèi)臟器疝入胸腔，從而引起一系列病理生理變化的先天性疾病，常伴有其他畸形和心肺發(fā)育異常，發(fā)病率為 1/5 000 ～1/2 500［1］。隨著產(chǎn)前診斷技術(shù)的提高，越來越多的膈疝患兒在孕早期被檢出，更多家庭選擇理性保留胎兒并積極治療，因此CDH 新生兒病情的嚴(yán)重程度整體上有所上升，治療難度也較前加大。 CDH 圍術(shù)期管理內(nèi)容包括使用高頻振蕩輔助通氣（high frequency oscillation assisted ventilation，HFOV） 、吸入一氧化氮、使用血管活性藥物、允許性高碳酸血癥、使用體外膜肺氧合（extracorporeal membrane oxygenation，ECMO）及開展微創(chuàng)外科手術(shù)等［2］。 但是，CDH 術(shù)后患兒可出現(xiàn)呼吸、消化、心血管、神經(jīng)、骨骼肌肉系統(tǒng)、聽力方面的并發(fā)癥，由這些并發(fā)癥導(dǎo)致的肺功能異常可直接影響患兒生存質(zhì)量［3］。 本研究旨在初步探索影響肺功能恢復(fù)的主要相關(guān)因素，從而指導(dǎo)臨床隨訪與治療。

材料與方法

一、臨床資料

以2016 年4 月至2021 年1 月首都兒科研究所附屬兒童醫(yī)院新生兒外科收治的通過產(chǎn)前超聲或產(chǎn)后X 線診斷為CDH 并經(jīng)手術(shù)修補(bǔ)治療的32 例患兒為研究對象。 按照肺功能檢查結(jié)果分為肺功能正常組、肺功能異常組（包括阻塞性通氣功能異常、限制性通氣功能異常、混合性通氣功能異常）。 病例納入標(biāo)準(zhǔn)： ①在本院新生兒外科行手術(shù)治療并痊愈出院； ②在本院門診隨訪且完成肺功能檢查。 排除標(biāo)準(zhǔn)： ①未在本院門診隨訪； ②不能配合完成肺功能檢查。 收集CDH 患兒的基本資料（包括性別、年齡、產(chǎn)前診斷時間、生產(chǎn)方式、出生胎齡、出生體重、膈疝部位、肝臟疝入情況、缺損大小、手術(shù)時機(jī)、手術(shù)時長、手術(shù)方式、應(yīng)用補(bǔ)片情況、肺動脈高壓情況、機(jī)械通氣時長、用氧時長、血?dú)庵笜?biāo)、呼吸機(jī)類型及參數(shù)、肺功能數(shù)據(jù)及住院時長等）。 本研究通過首都兒科研究所附屬兒童醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)（SHERLLM2021045）。

二、CDH 患兒圍手術(shù)期及術(shù)后隨訪管理

CDH 患兒圍手術(shù)期及術(shù)后隨訪的管理體系包括早期插管、胃腸減壓、溫和通氣、生理狀態(tài)相對穩(wěn)定后的微創(chuàng)手術(shù)修復(fù)缺損、出院標(biāo)準(zhǔn)、居家護(hù)理及多學(xué)科隨訪管理。 出院標(biāo)準(zhǔn)：患兒體重達(dá)2 000 g 以上；哭聲響亮、連貫、無明顯缺氧表現(xiàn)；肺部影像學(xué)評估患側(cè)肺容積至少達(dá)到正常肺容積的3/5 以上。出院后醫(yī)囑：加強(qiáng)呼吸訓(xùn)練，主要是要求患兒達(dá)到“有效哭鬧”（通過“彈腳心”等刺激使患兒哭聲達(dá)到連續(xù)、響亮、面紅的程度；每次5 ～10 min，每天2次）；保持患兒體位為斜坡位（頭高腳低）；少食多餐，逐漸加量；奶后拍嗝；避免在高空環(huán)境下（如飛機(jī)、高原）暴露。

三、肺功能檢查方法

使用德國 JEAGER 公司生產(chǎn)的 Jaeger Master Screen 肺功能儀，由本院肺功能檢查室人員專人檢測。 每次開機(jī)測試前進(jìn)行環(huán)境溫度、濕度以及容量校正，記錄患兒出生年月、檢查日期、身高、體重、性別。 檢查前先口服10%水合氯醛（0.5 mL/kg），安靜睡眠后開始操作。 小兒仰臥于床上，在平靜呼吸狀態(tài)下用面罩（硅橡膠）罩住口鼻，用食指和中指壓住兩側(cè)鼻翼，不能漏氣。 每人測試5 次，每次記錄20 次潮式呼吸，由電腦自動取平均值作為本研究中肺功能檢查指標(biāo)的結(jié)果。 主要參數(shù)： ①潮氣量，嬰幼兒正常值為6 ～10 mL/kg，當(dāng)患有限制性病變及某些嚴(yán)重阻塞性疾病時，潮氣量降低； ②達(dá)峰時間比及達(dá)峰容積比是反映氣道阻塞的主要指標(biāo)，正常值為28%～55%；輕度阻塞：23%～27%；中度阻塞：15%～22%；重度阻塞： ＜15%［4］。 阻斷法可以檢測氣道阻力和呼吸系統(tǒng)順應(yīng)性（respiratory system compliance，Crs），我們應(yīng)用的是單阻斷法，主要參數(shù)包括單阻斷時呼吸系統(tǒng)的阻力（respiratory system resistance with single occlusion，RrsSO）、單阻斷時呼吸系統(tǒng)順應(yīng)性（respiratory system compliance with single occlusion，CrsSO）。 在吸氣末給予一個短暫的阻斷，患兒可迅速由吸氣狀態(tài)轉(zhuǎn)入呼氣狀態(tài)，吸氣肌和呼氣肌完全放松，此時的肺泡壓與氣道開口壓達(dá)到平衡。 用此時的氣道開口壓除以氣流速度即得氣道阻力。 嬰幼兒體積描記儀法是依據(jù)波依爾定律進(jìn)行設(shè)計(jì)的，當(dāng)在密閉的體描箱內(nèi)呼吸時，其胸腔內(nèi)氣體壓力（肺泡壓）和容積變化導(dǎo)致體描箱內(nèi)氣體壓力和容積的改變。 根據(jù)肺容積的變化以及通過流速傳感器得到的氣道開口壓的變化，計(jì)算出平靜呼氣末胸腔肺容積，即功能殘氣量（functional residual capacity，F(xiàn)RC）。 同樣可根據(jù)阻斷的原理，得到氣道阻力的值。 患兒進(jìn)入睡眠后仰臥于密閉的體描箱內(nèi)，頸部稍向后伸展，面罩罩住口鼻，不能漏氣。 按順序測定氣道阻力和FRC。

四、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 26.0 對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。 呈正態(tài)分布的指標(biāo)用表示，兩組間比較采用獨(dú)立樣本t 檢驗(yàn)，多組間比較采用單因素方差分析；呈非正態(tài)分布的指標(biāo)用中位數(shù)和四分位間距表示，兩組間比較采用 Mann-Whitney U 檢驗(yàn)，多組間比較采用Kruskal-Wallis H 檢驗(yàn)。 計(jì)數(shù)資料用頻數(shù)和百分率（%）表示，組間比較采用卡方檢驗(yàn)或Fisher 確切概率法。 P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、一般資料與術(shù)后情況分析

共32 例CDH 患兒納入分析，大多為產(chǎn)前診斷（29 例，90.6%），以左側(cè)膈疝為主（25 例，78.1%），肺功能檢查時間中位數(shù)1.6 個月（最大18 個月，最小11 d）。 行1 次肺功能檢查17 例，行2 次肺功能檢查14 例，行3 次肺功能檢查1 例。 肺功能異常27例（84. 4%），其中阻塞性通氣功能異常 20 例（74.1%），限制性通氣功能異常3 例（11.1%），混合性通氣功能異常4 例（14.8%）。

二、兩組患兒基本資料對比

肺功能正常組與肺功能異常組手術(shù)前肺動脈高壓人數(shù)比例、用氧時長的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。 生后30 d 用氧情況差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05）。 產(chǎn)前診斷時間肺功能異常組的均值明顯小于正常組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05）。兩組性別、年齡、產(chǎn)前診斷時間、出生胎齡、出生體重、住院天數(shù)、膈疝部位、肝臟位置、缺損大小、手術(shù)時機(jī)、手術(shù)時長、手術(shù)方式、應(yīng)用補(bǔ)片、呼吸機(jī)使用時長（有創(chuàng)＋無創(chuàng)輔助通氣）、術(shù)前血?dú)庵笜?biāo)差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05）。 見表 1。

表1 兩組先天性膈疝患兒基本資料對比Table 1 Clinical data between normal and abnormal groups

三、行2 次及以上肺功能檢查患兒第1 次、第2次肺功能比較

本組病人中進(jìn)行過2 次及以上肺功能檢查15例，第二次呼吸頻率較第一次呼吸頻率顯著降低，體描法測功能殘氣量顯著升高。 見表2。

表2 行2 次及以上肺功能檢查的先天性膈疝患兒第一次、第二次肺功能比較Table 2 Intra group comparison of pulmonary function on the first and second examinations

討 論

先天性膈疝最重要的病理改變是肺發(fā)育不良和肺動脈高壓，在胎兒期腹腔臟器疝入胸腔，影響肺臟發(fā)育；患兒在胎兒期即存在肺發(fā)育異常，主要表現(xiàn)為肺泡數(shù)量和體積減少，氣體交換面積減小，肺順應(yīng)性降低；同時肺泡壁增厚，間質(zhì)容積增加，肺小動脈和毛細(xì)血管肌層增厚，從而引起不同程度的肺發(fā)育不良和肺動脈高壓［5］。 人類的肺發(fā)育可大致從胚胎第4 ～6 周持續(xù)至3 歲，胎兒期主要完成支氣管及肺動脈的分支和發(fā)育，而生后終末支氣管及肺泡發(fā)育得到進(jìn)一步完善。 外科手術(shù)僅可為修補(bǔ)膈肌缺損、和肺復(fù)張?zhí)峁┛臻g，但并不能從根本上解決肺發(fā)育不良問題，甚至可能會出現(xiàn)呼吸系統(tǒng)并發(fā)癥。 國外大量研究顯示，CDH 術(shù)后患兒易出現(xiàn)呼吸系統(tǒng)并發(fā)癥。 有研究顯示，25%～50%CDH 患兒在嬰幼兒期（尤其1 歲以內(nèi)）反復(fù)發(fā)生呼吸道感染、肺炎，影響患兒生活質(zhì)量［6］。 Cauley 等［7］研究發(fā)現(xiàn)，先天性膈疝術(shù)后患兒在生后30 d 內(nèi)使用無創(chuàng)或有創(chuàng)通氣是其5歲時發(fā)生哮喘的獨(dú)立預(yù)測因素，因此呼吸系統(tǒng)相關(guān)并發(fā)癥是CDH 隨訪的重點(diǎn)。

患兒肺功能狀態(tài)和術(shù)后生活質(zhì)量密切相關(guān)。肺功能檢查能夠早期發(fā)現(xiàn)CDH 術(shù)后肺部并發(fā)癥，評估肺發(fā)育程度，指導(dǎo)臨床治療。 膈疝修補(bǔ)術(shù)后患兒在生長發(fā)育過程中肺功能轉(zhuǎn)歸變化的相關(guān)研究較少，在國外已報(bào)道的文獻(xiàn)中，CDH 患兒術(shù)后肺功能恢復(fù)情況尚存在爭議。

一、CDH 術(shù)后患兒近期肺功能情況分析

Wigen 等［8］研究發(fā)現(xiàn)，與正常健康兒童相比，CDH 患兒術(shù)后肺部阻塞性或限制性疾病更為高發(fā)。國外一項(xiàng)針對重度CDH 患兒肺功能的研究發(fā)現(xiàn)，約70%的重度CDH 患兒存在氣道阻塞表現(xiàn)，約7%重度CDH 患兒存在限制性通氣功能障礙［9］。 王偉鵬等［10］對 45 例 CDH 患兒行肺功能檢查，發(fā)現(xiàn)84.4%存在呼吸功能異常，表現(xiàn)為阻塞性、混合性、限制性通氣功能異常。 我們的研究發(fā)現(xiàn)，在獲肺功能隨訪的CDH 患兒中，肺功能異常占84.4%，大多為阻塞性通氣功能異常，與以上學(xué)者研究結(jié)果相似。

Wigen 等［8］研究指出，CDH 患兒術(shù)后肺功能隨著生長發(fā)育向阻塞性疾病轉(zhuǎn)變，這可能是由于術(shù)后早期CDH 患兒存在不同程度的肺炎、肺不張或胸腔積液，導(dǎo)致肺泡無法正常膨脹，表現(xiàn)為限制性通氣功能障礙。 隨著CDH 患兒肺部炎癥的好轉(zhuǎn)，限制性因素逐漸解除，但由于CDH 固有的肺發(fā)育不良（包括支氣管管徑變小和分支減少等），CDH 患兒依舊存在不同程度的阻塞性通氣障礙表現(xiàn)。 國內(nèi)有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，與限制性通氣功能障礙組患兒隨訪時間相比，阻塞性通氣功能障礙組患兒隨訪時間較長［10］。我們的研究發(fā)現(xiàn)，阻塞性通氣功能異常出現(xiàn)的時間晚于限制性通氣功能異常，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，考慮與樣本量較少及隨訪時間較短有關(guān)。

二、CDH 術(shù)后患兒近期肺功能異常的影響因素分析

肺功能的相關(guān)因素較為復(fù)雜，包括肺發(fā)育、機(jī)械通氣、呼吸道感染、生長發(fā)育不良、暴露于煙草環(huán)境等。 有研究顯示，需要體外膜肺氧合（extracorporeal membrane oxygenation，ECMO）支持、需要長時間呼吸機(jī)輔助通氣、需要長時間氧氣支持的CDH 患兒術(shù)后更容易出現(xiàn)限制性通氣功能障礙［11］。 也有研究表明，使用補(bǔ)片和肺動脈高壓是導(dǎo)致肺功能異常的危險因素［9］。 本研究顯示，肺功能異常組術(shù)前出現(xiàn)肺動脈高壓的人數(shù)比例及用氧時長明顯高于肺功能正常組，肺功能異常組生后30 d 需要氧氣支持的人數(shù)比例明顯高于肺功能正常組，推測肺動脈高壓及用氧時間長可能一定程度上反映了肺發(fā)育不良更為嚴(yán)重，從而影響肺功能，因此肺動脈高壓、用氧時間長可能是肺功能異常的預(yù)測因素。

產(chǎn)前診斷時間是目前公認(rèn)的CDH 患兒預(yù)后影響因素。 產(chǎn)前診斷時間早，反映存在更大面積的膈肌缺損，更易于被產(chǎn)前影像檢查識別。 膈肌缺損較大的CDH 患兒腹腔臟器疝入胸腔的體積更大，擠壓肺臟時間更長，胎肺發(fā)育水平也可能更差，因此認(rèn)為產(chǎn)前診斷時間是肺功能的影響因素。 我們的研究顯示，肺功能異常組產(chǎn)前診斷時間早于正常組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，考慮可能與樣本量少有關(guān)，還需今后擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步深入研究。

三、CDH 術(shù)后患兒肺功能轉(zhuǎn)歸分析

CDH 術(shù)后患兒肺功能轉(zhuǎn)歸也是我們需要關(guān)注和監(jiān)測的。 目前多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，CDH 患兒術(shù)后肺功能轉(zhuǎn)歸情況存在爭議。 Koumbourlis 等［12］連續(xù)觀察患兒肺功能，發(fā)現(xiàn)患兒出生后6 個月內(nèi)肺功能指標(biāo)均存在異常，但大部分在出生后24 個月恢復(fù)正常。一項(xiàng)針對學(xué)齡期CDH 患兒肺功能的縱向研究顯示，8 ～12 歲氣流阻塞的嚴(yán)重程度較高，建議隨訪至患兒成人［13］。 國內(nèi)有研究發(fā)現(xiàn)：25 例行 2 次及以上肺功能檢查的CDH 患兒最后一次肺功能檢查的結(jié)果與第一次肺功能檢查結(jié)果相比，患兒達(dá)峰時間比和達(dá)峰容積比較前有所增加，提示這部分患兒肺功能隨著時間的推移而有所改善［10］。 達(dá)峰時間比和達(dá)峰容積比是反映小氣道阻塞的重要指標(biāo)。 我們的研究發(fā)現(xiàn)行2 次以上肺功能的患兒，呼吸頻率顯著下降，吸氣、呼氣時間顯著延長，但達(dá)峰時間比、達(dá)峰容積比差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，考慮可能與肺功能復(fù)查時間較近、病人數(shù)較少有關(guān)，還需擴(kuò)大樣本量及長期觀察研究。

本研究的局限性在于： ①部分CDH 術(shù)后患兒未進(jìn)行肺功能隨診，而未納入本研究。 從醫(yī)生角度講，本院早年還未形成系統(tǒng)的CDH 患兒術(shù)后隨訪機(jī)制，因此沒有重視患兒肺功能的監(jiān)測。 從家長角度講，常因自覺孩子沒有異常表現(xiàn)或家居外地沒有按時隨診。 我們發(fā)現(xiàn)隨訪肺功能的CDH 患兒有創(chuàng)呼吸機(jī)使用時間明顯長于未隨訪肺功能的CDH 患兒，這在一定程度上說明隨訪肺功能的CDH 患兒可能在臨床上存在高風(fēng)險，醫(yī)生應(yīng)更關(guān)注，家長依從性也應(yīng)進(jìn)一步提高。 總體來說，我們本次研究獲得的肺功能結(jié)果可能較真實(shí)情況嚴(yán)重。 ②關(guān)于肺功能各項(xiàng)指標(biāo)，我們主要參考已發(fā)表的正常值，而不是參考我們自己收集的對照人群，因此存在一定的設(shè)計(jì)缺陷。 ③樣本量較少，需要進(jìn)一步開展前瞻性大樣本的隨機(jī)對照研究。

總之，大部分CDH 患兒術(shù)后早期存在不同程度、不同類型的肺功能異常，術(shù)后早期以阻塞性通氣功能異常多見，肺動脈高壓、用氧時長以及產(chǎn)前診斷時間可能與患兒肺功能相關(guān)。 目前，有部分CDH 患兒術(shù)后肺臟逐漸發(fā)育成熟，沒有表現(xiàn)出明顯的呼吸系統(tǒng)異常，有些家長和醫(yī)生沒有關(guān)注到患兒出現(xiàn)反復(fù)呼吸道感染、生長發(fā)育落后，但這些患兒存在潛在的患病風(fēng)險，因此需要加強(qiáng)呼吸系統(tǒng)的隨診和動態(tài)監(jiān)測。 將早期肺功能檢測應(yīng)用于臨床實(shí)踐，對CDH 病情嚴(yán)重程度評估、治療療效隨訪以及預(yù)后判斷均有很大幫助，可通過相應(yīng)干預(yù)幫助患兒達(dá)到理想的發(fā)育水平。 今后我們將更加關(guān)注CDH術(shù)后患兒早期采取相應(yīng)呼吸訓(xùn)練及藥物治療對改善肺功能和減少并發(fā)癥的有效性。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突

作者貢獻(xiàn)聲明文獻(xiàn)檢索為張奕，論文調(diào)查設(shè)計(jì)為曹玲、馬立霜、張奕，數(shù)據(jù)收集與分析張奕、張悅、宋欣、王瑩、劉超、魏延棟，論文結(jié)果撰寫為張奕，論文討論分析為張奕、曹玲、馬立霜