曹存波

新鄉(xiāng)市中心醫(yī)院 河南 新鄉(xiāng) 453000

結(jié)、直腸癌是消化道常見(jiàn)惡性腫瘤之一，其發(fā)病率呈上升趨勢(shì)。有資料[1]顯示,3/4的結(jié)、直腸癌患者年齡在65歲以上肝轉(zhuǎn)移是導(dǎo)致晚期結(jié)、直腸癌患者死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，報(bào)道顯示晚期結(jié)、直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者5年生存率不足5%[2]。但晚期患者機(jī)體耐受性極差已經(jīng)失去手術(shù)治療最佳時(shí)機(jī)，臨床上多采用化療盡量延長(zhǎng)患者生命。近年來(lái)，有研究發(fā)現(xiàn)靶向藥物聯(lián)合化療藥物能夠顯著提升患者的臨床療效[3]。相較于化學(xué)藥物，靶向藥物副作用較小,能夠改善患者的生存質(zhì)量。貝伐珠單抗作為分子靶向藥物可以抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子和細(xì)胞表面受體之間的結(jié)合，從而抑制癌細(xì)胞生長(zhǎng)。本研究探討XELOX化療方案聯(lián)合貝伐珠單抗對(duì)老年晚期結(jié)、直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者的應(yīng)用價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018年2月至2019年2月收治的老年晚期結(jié)、直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者82例，按照隨機(jī)數(shù)字表法分成兩組。對(duì)照組患者41例，男25例，女16例;年齡60-82歲，平均(71.29±2.73)歲；結(jié)腸癌23例,直腸癌18例；高分化11例沖分化22例,低分化8例；肝功能分級(jí):ChildA級(jí)27例,Child-B級(jí)14例;肝轉(zhuǎn)移瘤病灶1個(gè)9例,2個(gè)19例,M3個(gè)13例;轉(zhuǎn)移灶直徑在1.85-5.62cm,平均(3.52±0.63)cm。觀察組患者41例，男23例，女18例；年齡60-79歲，平均(72.70±3.51)歲;結(jié)腸癌26例,直腸癌15例;高分化9例，中分化23例,低分化9例；肝功能分級(jí):ChildA級(jí)29例,Child-B級(jí)12例;肝轉(zhuǎn)移瘤病灶1個(gè)6例,2個(gè)病灶23例，>3個(gè)12例;轉(zhuǎn)移灶直徑1.60-5.70cm,平均(3.55±0.60)cm。兩組患者基本資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。

1.2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn):①經(jīng)手術(shù)病理、細(xì)胞學(xué)等方式確診為晚期結(jié)、直腸癌,多學(xué)科會(huì)診評(píng)估無(wú)法行手術(shù)切除原發(fā)灶、轉(zhuǎn)移灶者;②預(yù)計(jì)生存期>3個(gè)月；③近30d內(nèi)未進(jìn)行任何放、化療治療;④對(duì)試驗(yàn)知情且自愿參與并簽訂知情同意書(shū)。經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)實(shí)施。排除標(biāo)準(zhǔn):①伴有肝腎等器質(zhì)性病變者;②精神疾病、交流障礙者;③對(duì)試驗(yàn)用藥有明顯禁忌證者;④參與其他藥物、臨床研究的患者。

1.3 治療方法 對(duì)照組患者采用XELOX化療，第1天用奧沙利鉑130mg/m2靜脈輸注2h；第1～14天口服卡培他濱1000mg/m2/次,2次/d。觀察組患者在對(duì)照組患者治療基礎(chǔ)上加用貝伐珠單抗，僅第1天靜脈滴注7.5mg/kg,1次。兩組均以21d為1個(gè)周期。

1.4 觀察指標(biāo) ①患者功能狀態(tài):分別于治療前、治療后采用卡氏(KPS)評(píng)分對(duì)兩組患者功能狀態(tài)進(jìn)行評(píng)估。量表分為正常無(wú)癥狀、可正?；顒?dòng)/伴輕微癥狀、勉強(qiáng)活動(dòng)/伴有某些體征等10個(gè)條目,滿分為100分。得分增長(zhǎng)10分為改善;不變且浮動(dòng)在0～10分間為穩(wěn)定;得分降低>10分為加重。改善率=(改善+穩(wěn)定)/總例數(shù)x100%。②患者生活質(zhì)量:依據(jù)生活質(zhì)量調(diào)查表QLQ-C30中文版從角色、軀體、認(rèn)知、情緒和社會(huì)功能5個(gè)維度，共30個(gè)條目，1～28條目采用4級(jí)評(píng)分法,29～30條目采用7級(jí)評(píng)分法,功能項(xiàng)目得分越高表示功能越好,癥狀子量表項(xiàng)目得分越高表示癥狀越重。③肝功能:于治療前和治療后使用全自動(dòng)生化免疫檢測(cè)系統(tǒng)測(cè)定兩組患者血清中丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶ALT)、谷氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、總膽紅素(TBil)水平。④不良反應(yīng):記錄兩組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.5 療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 參照WHO制定《實(shí)體瘤療效評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)(RECIST)》于治療前后采用增強(qiáng)CT掃描原位癌和肝轉(zhuǎn)移癌，依據(jù)腫瘤改變情況評(píng)估療效。完全緩解(CR)：治療結(jié)束時(shí)靶病灶基本消失，影像學(xué)檢查顯示無(wú)新病灶，且持續(xù)時(shí)間>4周；部分緩解(PR):治療結(jié)束時(shí)腫瘤最大徑之和較治療前減小超過(guò)30%，且維持時(shí)間>4周;穩(wěn)定(SD)：較治療前病灶最大徑之和減小不足30%,或者較治療前增加低于20%；進(jìn)展(PD):病灶最大徑之和較治療前增加超過(guò)20%,或發(fā)現(xiàn)新病灶。客觀緩解率(ORR)=(CR+PR)/總例數(shù)x100%。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS25.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件處理實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，計(jì)數(shù)資料用例數(shù)和百分率表示,組間行￡檢驗(yàn);計(jì)量資料符合正態(tài)分布數(shù)據(jù)用（±s)表示，組間行獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，以P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 治療后兩組患者功能狀態(tài)改善情況 見(jiàn)表1。

表1 兩組患者功能狀態(tài)改善比較

2.2 兩組患者治療前后生活質(zhì)量評(píng)分情況 見(jiàn)表2。

表2 兩組患者治療前后生活質(zhì)量評(píng)分比較

2.3 兩組患者治療前后肝功能檢測(cè)結(jié)果 見(jiàn)表3。

表3 兩組患者治療前后肝功能檢測(cè)結(jié)果比較

2.4 兩組患者臨床療效 見(jiàn)表4。

表4 兩組患者臨床療效比較

2.5 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況 見(jiàn)表5。

表5 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

3 討論

資料[4]顯示，我國(guó)結(jié)、直腸癌患病率占所有癌癥的10%，且隨著環(huán)境污染、生活及飲食習(xí)慣的改變，其發(fā)病率逐年升高。早期結(jié)直腸癌患者無(wú)特異性癥狀，因此容易被忽略以致耽誤最佳治療時(shí)機(jī)，隨著病情進(jìn)展會(huì)逐漸出現(xiàn)腹痛、貧血、腹部包塊以及便血等癥狀,多數(shù)患者確診時(shí)已進(jìn)展至中晚期，并且出現(xiàn)癌細(xì)胞遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移情況,只能通過(guò)化療手段延長(zhǎng)其生命因。有報(bào)道表示,治療后病情復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移是結(jié)、直腸癌患者死亡的主要原因,肝轉(zhuǎn)移占比為50%～60%[5-8]。目前，針對(duì)錯(cuò)過(guò)手術(shù)時(shí)機(jī)的晚期結(jié)、直腸癌患者主要采用以?shī)W沙利鉑為主的XELOX和FOLFOX聯(lián)合方案,相較于后者,XELOX方案的毒副作用較小,臨床使用該方案較多。XELOX方案中奧沙利鉑是第三代鉑類抗腫瘤藥物,其靶作用部位為癌細(xì)胞的DNA,鉗原子能夠和DNA形成交叉聯(lián)結(jié),抑制其轉(zhuǎn)錄和復(fù)制。臨床研究發(fā)現(xiàn)奧沙利鉑可清除25%以上的癌細(xì)胞及鄰近病灶，但是毒副作用較強(qiáng)特別對(duì)肝臟損傷明顯，嚴(yán)重影響患者預(yù)后質(zhì)量。卡培他濱作為新型氟尿嘧啶藥物具有選擇特異性靶向作用特性,給藥后經(jīng)肝臟后轉(zhuǎn)化為中間體5-脫氧-5氟胞苷，在病灶組織中催化形成氟尿曙睫直接作用于癌細(xì)胞，具有吸收快、針對(duì)性強(qiáng)、安全性高的特點(diǎn)[9]。惡性腫瘤另外一主要特征是血管新生，其為腫瘤代謝和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移提供條件,因此目前以血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子為靶點(diǎn)的治療也成為重要手段。貝伐珠單抗作為單克隆抗體藥物，直接作用于血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子抑制內(nèi)皮細(xì)胞增殖、新生血管生長(zhǎng)，達(dá)到阻礙病灶生長(zhǎng)的目的[10]。本研究結(jié)果提示貝伐珠單抗聯(lián)合XELOX方案可更好地消除癌灶、改善患者整體功能，近期療效顯著。貝伐珠單抗是一種適用范圍比較廣的分子靶向藥物,在以往的研究中人們發(fā)現(xiàn)結(jié)、宜腸癌患者血漿中可溶性血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體-1(sFlt-1)含量較低，因此貝伐珠單抗不僅可以確保療效，不良反應(yīng)發(fā)生也較低[11]。貝伐珠單抗是重組人源化單克隆抗體，目前已成為世界衛(wèi)生組織批準(zhǔn)的用于抑制血管生成、生長(zhǎng)的生物抗體類藥物,其作用靶點(diǎn)是血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子,不僅抑制新血管生成，還會(huì)使現(xiàn)存的腫瘤血管發(fā)生退化,直接阻斷癌細(xì)胞分裂、增殖所需的血氧及營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)。在對(duì)原發(fā)病灶血管作用的同時(shí)也會(huì)抑制肝轉(zhuǎn)移灶血管的生成和生長(zhǎng),促進(jìn)損傷肝臟細(xì)胞的修復(fù)。從結(jié)果來(lái)看治療結(jié)束后觀察組患者血清ALT、AST、TBil水平降幅均優(yōu)于對(duì)照組，推測(cè)可能是XELOX化療效用和貝伐珠單抗殺滅轉(zhuǎn)移灶癌細(xì)胞的同時(shí)抑制肝轉(zhuǎn)移灶新血管生成,加速導(dǎo)致癌細(xì)胞凋亡，快速改善肝臟功能。

化療藥物的毒副效應(yīng)會(huì)導(dǎo)致患者骨髓抑制、胃腸道及皮膚異常反應(yīng)等，貝伐珠單抗也會(huì)導(dǎo)致靶器官內(nèi)出血、胃腸道穿孔等不良反應(yīng)。本研究中兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，可能與樣本量較少有關(guān)，臨床治療中需要加強(qiáng)對(duì)患者不良反應(yīng)的關(guān)注,提前制定預(yù)防措施,改善患者的生存質(zhì)量。

綜上所述，老年晚期結(jié)、直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者采用貝伐珠單抗聯(lián)合XELOX方案治療,可以直接殺滅癌細(xì)胞，抑制病灶血管生成,改善患者肝臟功能狀態(tài),提高臨床療效,安全性滿足要求，值得推廣。