王先萍，劉麗容，羅琪豐，周欣萌，戚方怡，陳 光

（臺(tái)州學(xué)院 醫(yī)學(xué)院，浙江 臺(tái)州 318000）

0 引言

抑郁癥是一種比較常見的精神類疾病，包括失去學(xué)習(xí)興趣或樂趣、持續(xù)悲傷等，并伴有一系列癥狀，如睡眠或食欲受到嚴(yán)重干擾，感到非常內(nèi)疚或自我教育價(jià)值感低下，感到自己疲倦，注意力不集中，難以做出重要決定，焦慮或身體產(chǎn)生不安，說話或行動(dòng)比正常慢，無望、有自殺的想法或行為等［1］。世界衛(wèi)生組織（World Health Qrganization,WHO）公布的最新統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示：全球抑郁癥總患病人數(shù)約為3.22億，人口占比估計(jì)為4.4%［2］；預(yù)計(jì)到2030年，它將成為世界第一大疾病負(fù)擔(dān)，是全世界致殘甚至自殺的主要原因之一［3］。在中國，因患有精神障礙而導(dǎo)致的死亡率在城市地區(qū)達(dá)到 3.1%［4］，農(nóng)村地區(qū)達(dá)到 2.86%［5］，其中抑郁癥占比較高。

抑郁癥的發(fā)病機(jī)制至今尚不清楚，個(gè)體差異較大，受環(huán)境、遺傳等因素的影響。單胺類神經(jīng)遞質(zhì)假說是目前公認(rèn)的抑郁癥病因?qū)W假說［6］。臨床常用抗抑郁藥包括經(jīng)典三環(huán)類抗抑郁藥（TCAs）、四環(huán)類抗抑郁藥（TCAs）、單胺氧化酶抑制劑（RAMAs）和神經(jīng)遞質(zhì)再攝取抑制劑（NRIs）［7］。上述這些抗抑郁藥物對于不同類型的抑郁癥患者具有較好的療效，但是部分藥物不良反應(yīng)多。本文重點(diǎn)是針對臨床常用抗抑郁藥的不良反應(yīng)進(jìn)行分析總結(jié)，以期為臨床上合理用藥提供一定的理論知識基礎(chǔ)。

1 三環(huán)類抗抑郁藥（TCAs）臨床常見不良反應(yīng)

三環(huán)類抗抑郁藥，通過抑制特定腦區(qū)神經(jīng)組織突觸前膜對5-羥色胺（5-HT）及去甲腎上腺素（NA）的再攝取，提高突觸間隙中NA和5-HT的濃度，進(jìn)而改善突觸的傳遞功能，發(fā)揮抗抑郁作用。三環(huán)類藥物不良反應(yīng)多，耐受性差。

1.1 多塞平

多塞平是一種非選擇性三環(huán)抗抑郁藥，別名多慮平，具有抗抑郁、抗焦慮和鎮(zhèn)靜作用，它能抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)對NA和5-HT的再攝取，增加突觸間隙內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)的濃度。多塞平對突觸后α1、H1、M1受體也有阻斷作用，導(dǎo)致不良反應(yīng)較多。該藥物在治療時(shí)常見的一些不良反應(yīng)為患者口干、便秘、嗜睡、乏力、視物模糊等。

有報(bào)道稱多塞平可導(dǎo)致心律失常［8］，其機(jī)制可能是多塞平阻斷心肌細(xì)胞鈉通道和鉀通道，導(dǎo)致心臟收縮力下降，QT傳導(dǎo)時(shí)間延長，從而導(dǎo)致心律失常。高危（如嚴(yán)重心動(dòng)過緩、器質(zhì)性心臟病、水電解質(zhì)紊亂）人群應(yīng)避免或減少三環(huán)類抗抑郁藥的使用。

既往也有相關(guān)研究結(jié)果表明服用三環(huán)類抗抑郁藥物可致兒童猝死。另外，臨床上有52例患者的臨床觀察實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示：出現(xiàn)呼吸不規(guī)則5例、發(fā)熱10例，可能原因是阻滯Hl受體所致。該藥阻斷M1受體產(chǎn)生抗膽堿能作用還可導(dǎo)致腸麻痹，甚至麻痹性腸梗阻［9］。

1.2 阿米替林

阿米替林能顯著改善NA和5-HT的功能，同時(shí)對腎上腺素系統(tǒng)具有顯著的影響。阿米替林具有奎尼丁樣作用以及對中樞、外周膽堿能、腎上腺能有拮抗作用［10］，在治療抑郁癥的過程中不良反應(yīng)的發(fā)生率較高，其臨床表現(xiàn)主要為惡心、口干、心速過快、失眠、疲乏、視物模糊等。

有資料顯示阿米替林可導(dǎo)致白細(xì)胞減少［11］，對血液系統(tǒng)的影響達(dá)13.21%，其中白細(xì)胞減少占8.33%。建議高危人群或長期使用阿米替林者應(yīng)定期進(jìn)行血象檢查，值得注意的是相關(guān)阿米替林說明書上并未提及這一不良反應(yīng)。有些病人在治療過程中會(huì)出現(xiàn)幻覺、昏迷、頭暈、惡心和嘔吐等癥狀，但是減少劑量或停藥后癥狀會(huì)自行消失［12］。也有研究報(bào)道結(jié)果顯示：服用阿米替林后偶可引起雙下肢局限性水腫，可能原因是阿米替林抗膽堿能和抗腎上腺能作用影響所致。

此外，阿米替林阻斷腎上腺素受體可能引起陰莖突然持續(xù)勃起、疼痛和不適［13］?；颊咴趹言衅陂g服用阿米替林后，可導(dǎo)致胎兒畸形。

1.3 氯丙咪嗪

氯丙咪嗪是一種主要作用于5-HT的三環(huán)類抗抑郁劑。臨床常見不良反應(yīng)為口干、疲勞、便秘、眩暈、嗜睡、食欲減退。一些研究發(fā)現(xiàn)氯丙咪嗪可引起哮喘發(fā)作［14］，口服沙丁胺醇?xì)忪F劑可緩解癥狀。其作用機(jī)制可能是氯丙米嗪抑制腎上腺素β2受體，刺激了組胺等過敏物質(zhì)的釋放。

2 四環(huán)類抗抑郁藥（TCAs）臨床常見不良反應(yīng)

四環(huán)類抑郁藥藥物治療作用進(jìn)行效果和三環(huán)類相似。四環(huán)類抗抑郁藥物選擇性地阻斷突觸前膜α2受體，抑制負(fù)反饋，增加NE濃度，干擾突觸前膜單胺類神經(jīng)遞質(zhì)再攝取，它還能阻斷大腦中的5-HT受體，緩解智力障礙，從而達(dá)到抗抑郁的效果。

2.1 馬普替林

馬普替林可選擇性地抑制外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)NA的再攝取，具有抗抑郁、抗焦慮作用。常見不良反應(yīng)有口干、便秘、視力進(jìn)行性模糊、排尿困難、眩暈和心動(dòng)過速等拮抗膽堿能系統(tǒng)的癥狀。

此外，還有體位性低血壓、皮疹和心電圖異常等不良反應(yīng)，偶爾有癲癇發(fā)作和中毒性肝損害。還有一些病例表明馬普替林可引起自殺傾向［15］，但其機(jī)制尚不確定，若早期用藥應(yīng)監(jiān)測抑郁癥患者的自殺風(fēng)險(xiǎn)，以便及早干預(yù)。

2.2 米安色林

米安色林能夠選擇性地阻斷突觸前膜NE受體，使突觸間隙中NE濃度升高，還能阻斷H1受體和5-HT2受體，調(diào)節(jié)腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)水平，擁有抗抑郁、抗焦慮和鎮(zhèn)靜作用。與馬普替林相比，米安色林基本沒有抗膽堿能作用所致的不良反應(yīng)，也不存在明顯的心血管系統(tǒng)毒副作用，最常見的不良反應(yīng)為患者口干、便秘、嗜睡。

有研究發(fā)現(xiàn)：米安色林可導(dǎo)致骨髓抑制，表現(xiàn)為粒細(xì)胞減少或缺乏、白細(xì)胞減少和再生障礙性貧血，通常在用藥前幾周出現(xiàn)，尤其是年輕人群中較多見。米安色林還可導(dǎo)致體位性低血壓、血糖濃度變化、頭昏、皮疹等，其機(jī)制可能是NE受體被阻斷。偶可造成一些輕度黃疸、抽搐、肝功能出現(xiàn)異常，過量會(huì)導(dǎo)致心臟中毒。

3 單胺氧化酶抑制劑（MAOIs）臨床常見不良反應(yīng)

MAOIs通過可逆性抑制腦內(nèi)A型單胺氧化酶（MAO-A）、抑制突觸前膜內(nèi)囊泡或突觸間隙中兒茶酚胺降解，從而提高腦內(nèi)NA、DA和5-HT的水平，發(fā)揮抗抑郁作用，具有作用快速、停藥后單胺氧化酶活性恢復(fù)快的特點(diǎn)。它還能改善睡眠質(zhì)量，對警惕性或短長期記憶基本無影響，并可減少對識別功能的作用。在抗抑郁、抗缺氧方面療效比較顯著，尤其可以適用于伴有心、腎功能障礙的老年抑郁癥患者。該類藥物用于臨床抑郁癥治療的有嗎氯貝胺，其常見的不良反應(yīng)為擬NE和5-HT效應(yīng)，有惡心、口干、頭痛、頭暈、出汗、心悸、失眠、體位性低血壓等癥狀［16］。

4 神經(jīng)遞質(zhì)再攝取抑制劑（NRIs）臨床常見不良反應(yīng)

4.1 選擇性5-HT再攝取抑制劑（SSRIs）

SSRIs抑制突觸前末梢的血清素轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（SERT），抑制5-HT再攝取，增加中樞5-HT濃度，激活多個(gè)大腦區(qū)域突觸后5-HT受體，導(dǎo)致血清素信號發(fā)生變化，從而使抑郁癥得到緩解。SSRIs很少引起嚴(yán)重的不良反應(yīng)和過量死亡，是全球公認(rèn)的一線抗抑郁藥。

4.1.1 氟西汀

氟西汀可引起的副作用有口干、便秘、頭暈、頭痛、胃中不適、腹瀉、驚恐發(fā)作、震顫和白細(xì)胞減少等。

（1）近期研究結(jié)果表明氟西汀可影響骨代謝［17］，引發(fā)骨代謝疾病，直接對破骨細(xì)胞的增生和功能活動(dòng)產(chǎn)生重要影響。不同濃度的氟西汀（0.000 l～100mol/L）對不同組織的成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞的增生和功能影響各不相同，而且對骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞的增生、分化也存在影響。

（2）通過觀察52例服用了氟西汀后不良反應(yīng)的臨床情況發(fā)現(xiàn)［18］，癲癇患者發(fā)作有6例，其中有5例加服奧氮平。近年來，聯(lián)合非典型抗精神病藥治療各種精神障礙越來越受到重視，但需要注意的是，這類抗精神病藥物（如奧氮平）也具有一定的5-HT拮抗作用，與氟西汀聯(lián)用時(shí)可增加突觸部位的5-HT濃度，更容易引起癲癇發(fā)作。所以，對于這類藥物聯(lián)合使用時(shí)一定要謹(jǐn)慎。

（3）在上述52例中，有3例低鈉血癥患者在使用氟西汀之前都服用了氫氯噻嗪。根據(jù)一項(xiàng)最近5年的文獻(xiàn)研究發(fā)現(xiàn)：至少有8例這樣的病例，8 789 000例使用該藥的病人，低血鈉的發(fā)生率為0.006%。其機(jī)制是氟西汀可通過激活5-HT3受體引起厭食，厭食可引起老年人低鈉血癥。

此外，氟西汀可引起眩暈［19］，其研究機(jī)制可能是氟西汀有致焦慮副作用，焦慮嚴(yán)重地?fù)p害了前庭系統(tǒng)的功能而導(dǎo)致。偶見氟西汀致全身麻木［20］，原因分析不明。

4.1.2 帕羅西汀

帕羅西汀是經(jīng)美國食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration,FDA）批準(zhǔn)用于治療成人抑郁癥、強(qiáng)迫癥、焦慮癥和更年期血管舒縮癥［21］的。由于其巨大的副作用，逐漸淡出人們的視線。臨床主要不良反應(yīng)有口干、惡心、厭食、便秘、頭痛、震顫、疲勞和失眠。

（1）帕羅西汀可導(dǎo)致性功能障礙［22］。在108例服用帕羅西汀的患者中，有30%～70%出現(xiàn)性功能障礙，主要表現(xiàn)為性欲減退，且男性較女性在性沖動(dòng)及性欲減退方面更明顯。可能機(jī)制為帕羅西汀是市場上抗膽堿能作用較強(qiáng)的SSRI［23］，帕羅西汀會(huì)引起性功能障礙，同時(shí)與其他SSRIs相比，它更容易引起性覺醒障礙和性快感障礙。

（2）帕羅西汀可引起青少年自殺，這可能與最常見的自殺意念激活有關(guān)［24］。此外也有一些相關(guān)研究的實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，其抗膽堿能作用可能造成遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)功能障礙，被稱為來自地獄的抗抑郁藥。FDA建議不要將其用于兒童和青少年。

（3）通過觀察334例服用帕羅西汀的患者，發(fā)現(xiàn)帕羅西汀引起低鈉血癥的發(fā)生率為3.5%，老年患者、體重偏低者及女性患者為危險(xiǎn)人群?？赡軝C(jī)制為帕羅西汀通過激動(dòng)5-HT3受體引起畏食，畏食可造成低鈉血癥。

4.2 5-HT和NA再攝取抑制劑（SNRIs）

該類藥物通過促進(jìn)NE、5-HT這兩種神經(jīng)遞質(zhì)的再攝取，有助于增強(qiáng)抗抑郁作用，同時(shí)具有5-HT和NE雙重?cái)z取抑制作用，在高劑量時(shí)還對DA產(chǎn)生攝取抑制作用。由于其對單胺類、膽堿能類等受體的結(jié)合力較弱，在藥物機(jī)制上僅對H1受體有著微弱作用。因此，臨床上凡是與這些受體相關(guān)的不良反應(yīng)，如口干、便秘、鎮(zhèn)靜、尿潴留、視力模糊等癥狀都很少見［25］。

4.2.1 文拉法辛

文拉法辛的安全性較高，常見的不良反應(yīng)有疲勞、頭痛、嗜睡、出汗和緊張。

（1）有報(bào)道顯示：文拉法辛急性過量中毒可產(chǎn)生交感神經(jīng)興奮癥狀［26］，主要由于抑制NA的再攝取所致。對262例患者過量吞服文拉法辛而發(fā)生胃腸系統(tǒng)癥狀進(jìn)行統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)，這一情況占14.9%。

（2）在 31例文拉法辛不良反應(yīng)事件中［27］，神經(jīng)紊亂有 8例（占 17.02%），全身性損害 7例（占14.89%）。此外，還有6例患者有發(fā)熱癥狀，這可能與文拉法辛抑制神經(jīng)遞質(zhì)再攝取的治療作用有關(guān)。

（3）Howell等對235例文拉法辛過量患者的心血管毒性進(jìn)行了分析，其中24例QTc間期大于450 ms；3例患者分別出現(xiàn)心房顫動(dòng)、室性心動(dòng)過速、頻發(fā)性室性早搏及短陣性室性心動(dòng)過速，且心率及QTc間期的延長與服用文拉法辛的劑量水平呈正相關(guān)。

此外，Batista等曾報(bào)道文拉法辛過量可致急性心力衰竭4例；Della M?nica等也報(bào)道過文拉法辛可引起眼內(nèi)壓增高，且與劑量相關(guān)［28］。

4.2.2 度洛西汀

度洛西汀是一種5-HT和NE雙重再攝取抑制劑，常見的不良事件有惡心、頭痛等，一般發(fā)生在治療前1周，無須特殊處理，多數(shù)患者可耐受。

（1）度洛西汀可引起低鈉血癥，其機(jī)制可能是增加NE，激活藍(lán)斑-視上核NE通路，促進(jìn)垂體后葉素的釋放，使體內(nèi)水分含量和中心靜脈壓增高，進(jìn)而出現(xiàn)低鈉血癥。

（2）度洛西汀可致嗅覺和味覺障礙，可能與藥物的直接促進(jìn)作用相關(guān)。該藥物與受體之間的相互作用，導(dǎo)致細(xì)胞膜的信息傳遞功能發(fā)生障礙，改變神經(jīng)遞質(zhì)功能，從而對感覺編碼有關(guān)的腦區(qū)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)與調(diào)節(jié)起作用；還可能與該藥物產(chǎn)生的化學(xué)物質(zhì)影響了感覺受體的結(jié)合有關(guān)，使感覺受體環(huán)境中的化學(xué)物質(zhì)或微觀環(huán)境發(fā)生轉(zhuǎn)變。

（3）度洛西汀可引起夜間磨牙癥，其機(jī)制可能是度洛西汀通過增加腹側(cè)被蓋區(qū)中大腦皮層5-HT能神經(jīng)元的興奮性，上調(diào)5-HT能，減少多巴胺的產(chǎn)生，從而引起下頜肌張力障礙。

（4）度洛西汀可引起心率加快，可能原因是服用該藥后NE能增加，激活心臟β受體，提高收縮壓使心率加快；還會(huì)激活血管上的α受體，收縮血管，提高舒張壓，造成高血壓。

此外，該藥物可誘發(fā)口腔苔蘚樣藥物不良反應(yīng)，其可能影響機(jī)制是度洛西汀誘導(dǎo)表皮內(nèi)的CD8+T細(xì)胞引起機(jī)體產(chǎn)生免疫反應(yīng)所致；還可造成快速眼動(dòng)睡眠行為障礙，其可能機(jī)制與5-HT能和NE能的上調(diào)有關(guān)，影響了快速眼動(dòng)睡眠時(shí)的肌肉活動(dòng)［29］。

4.3 去甲腎上腺素能和特異性5-HT能抗抑郁藥（NASSAs）

作為新型抗抑郁藥，米氮平通過拮抗腎上腺素能的α2受體和α2異受體以及阻斷5-HT2和5-HT3受體而起作用。因此，它增強(qiáng)了去甲腎上腺素的釋放和5-HT-1A介導(dǎo)的5-HT傳遞。這種雙重作用可能是米氮平快速作用的原因［30］，它可以增加患者的慢波睡眠時(shí)間，提高他們的睡眠效率。常見的副作用包括有體重增加、食欲增加、嗜睡和鎮(zhèn)靜。

米氮平還可引起噩夢，是由罕見的慢波睡眠功能障礙增加導(dǎo)致［31］，偶見光敏反應(yīng)病例，其產(chǎn)生光敏反應(yīng)的機(jī)理可能是增強(qiáng)了米氮平拮抗α1受體結(jié)合，從而能夠引起血管進(jìn)行擴(kuò)張效應(yīng)。

此外，米氮平可阻斷5-HT-2A受體引起多巴胺釋放，它可激活紋狀體β腎上腺素受體，導(dǎo)致無法靜坐［32］。

4.4 去甲腎上腺素能與多巴胺再攝取抑制劑（NDRJs）

NDRJs主要是通過抑制DA及NE的再攝取，從而發(fā)揮抗抑郁作用，較少影響5-HT的神經(jīng)傳遞功能。安非他酮是繼5-HT和去甲腎上腺素再攝取抑制藥（SNRI）、5-HT再攝取抑制藥（SSRIs）等新型抗抑郁藥之后的又一新型抗抑郁藥。常見不良反應(yīng)包括躁動(dòng)、焦慮和失眠。

（1）安非他酮可增加腦組織中NE含量，提高腦血管α1受體水平，使腦血管收縮導(dǎo)致重度頭痛。安非他酮也可增加NE，引起心臟β1受體含量增加，導(dǎo)致心率增加；以及增加NE，引起α1受體增加，從而血管收縮導(dǎo)致血壓升高。

（2）安非他酮擬DA能，可引起惡心和厭食；還可使伏膈核D1受體增加，導(dǎo)致性欲、性喚醒和性高潮。一項(xiàng)重要研究報(bào)告表明，安非他酮緩釋劑較文拉法辛緩釋劑更能有效改善性功能障礙。

（3）安非他酮可引起感染，其主要作用機(jī)制是機(jī)體內(nèi)干擾素-γ可刺激其產(chǎn)生一氧化氮，一氧化氮作為自由基可預(yù)防病毒感染。安非他酮使干擾素-γ濃度大大降低，容易引起病毒感染。

（4）安非他酮通過增加NE，使α1受體增加及警醒度提高，導(dǎo)致譫妄。引起譫妄的危險(xiǎn)因素有多種，如物質(zhì)濫用、尼古丁濫用、精神病發(fā)作、同時(shí)服用DA能藥物等［33］。

另外，安非他酮增加DA能，可以引起D1受體增加，提高警醒度造成焦慮和失眠；也可提高機(jī)體沖動(dòng)性，當(dāng)患者抑郁和沖動(dòng)時(shí)，促發(fā)自殺行為并且使機(jī)體警醒度大幅增加。

4.5 5-HT2A受體拮抗劑及5-HT再攝取抑制劑（SARIs）

SARIs能夠選擇性地拮抗5-HT的再攝取，且有較弱的阻滯NA再攝取作用，但對多巴胺、組胺和乙酰膽堿均無作用，亦不抑制腦內(nèi)單胺氧化酶的活性。

曲唑酮通過抑制5-HT再攝取的同時(shí)拮抗5-HT2受體，使突觸間隙的5-HT濃度升高從而達(dá)到抗抑郁功效，而拮抗5-HT2受體可引起激動(dòng)不安、失眠、性功能障礙［34］。曲唑酮主要臨床副作用為疲勞、嗜睡、頭昏、失眠、神經(jīng)質(zhì)和震顫、口干、便秘和視物模糊等。

（1）曲唑酮可致錐體外系反應(yīng)，引發(fā)急性肌張力障礙和言語功能障礙，機(jī)制可能為曲唑酮代謝物m-氯苯哌嗪抗5-HT-2A受體，可激活5-HT2受體，使DA釋放受到抑制，出現(xiàn)錐體外系反應(yīng)［35］。

（2）也有相關(guān)報(bào)道提出：曲唑酮可引起粒細(xì)胞缺乏癥、白細(xì)胞病變性血管炎、暈厥和嚴(yán)重頭痛，但機(jī)制尚不清楚。

（3）亦有曲唑酮過量服用導(dǎo)致QT間期延長、嗜酸性粒細(xì)胞相關(guān)性肺炎及呼吸系統(tǒng)衰竭、低鈉血癥及患者癲癇發(fā)作、持續(xù)性低血壓和尖端扭轉(zhuǎn)性室性心動(dòng)過速的報(bào)道［36］。

5 結(jié)語

藥物治療是除心理治療外唯一療效確切的抑郁癥治療方法，5-HT/NE/DA非選擇性或選擇性再攝取抑制劑是臨床最常用的抗抑郁藥，但是它仍存在起效緩慢、無法改善患者的快感缺失和認(rèn)知能力差等問題，同時(shí)會(huì)導(dǎo)致患者的性功能障礙等。長期以來抗抑郁新藥的研發(fā)進(jìn)展相對較緩，這與臨床用藥的需求迫切形成鮮明對比。褪黑素受體MT1激動(dòng)劑、NMDA拮抗劑、CRF1受體拮抗劑和甘丙肽GAL3拮抗劑等新型分子靶向抗抑郁新藥正處于臨床研究階段，如能通過臨床藥效和安全性評價(jià)進(jìn)入臨床應(yīng)用，將會(huì)給抑郁癥藥物治療提供必要補(bǔ)充。目前，全面系統(tǒng)地認(rèn)識臨床常用抗抑郁藥物的不良反應(yīng)對于臨床上合理用藥至關(guān)重要。