彭廣操，郭紅鑫，朱明軍，李興淵

1.河南中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院，河南 鄭州 45000 3；2.河南中醫(yī)藥大學，河南 鄭州 450046

冠心病是由于冠狀動脈粥樣硬化導致管腔狹窄或阻塞，以及冠狀動脈功能性改變引起心肌缺血、缺氧、壞死的心臟病。近年來，冠心病患者比例明顯上升，患病人數(shù)約1 100萬［1］。經(jīng)皮冠狀動脈介入術（percutaneous coronary intervention，PCI）是目前對急性心肌梗死和藥物治療不佳的心肌缺血最常用且有效的治療手段，但即便接受PCI前6月內(nèi)，仍有超過30%的患者有心絞痛癥狀［2］，每周有多次心絞痛發(fā)作的患者超過1／3［3］，嚴重影響患者生活質(zhì)量及預后。養(yǎng)心氏片是臨床治療冠心病的常用中成藥，由人參、黨參、黃芪、丹參、山楂、當歸、醋延胡索、靈芝、淫羊藿、地黃、葛根、黃連、炙甘草組方而成。目前有多項研究報道養(yǎng)心氏片治療冠心病取得了較好療效，也有多篇Meta分析發(fā)表，但關于該藥對PCI術后的臨床有效性卻無相關系統(tǒng)評價。本研究通過納入有關養(yǎng)心氏片治療冠心病PCI術后的隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT），對其有效性進行評價研究，為該藥臨床進一步應用提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入標準

1.1.1 研究類型養(yǎng)心氏片治療冠心病PCI術后的隨機對照試驗。

1.1.2 研究對象文獻中確診為冠心病的患者，并均接受PCI治療，無國籍、種族、病程限制。

1.1.3 對照措施對照組采用PCI術后常規(guī)西藥治療或在此基礎上加用安慰劑，PCI術后常規(guī)西藥治療包括抗血小板聚集、降脂等治療。

1.1.4 干預措施在對照組基礎上加用養(yǎng)心氏片。

1.2 排除標準①數(shù)據(jù)有誤或結局指標不符的文獻；②無法獲得全文或重復發(fā)表的文獻；③綜述、動物實驗等文獻。

1.3 結局指標主要結局指標：主要心血管不良事件（major adverse cardiovascular events，MACE）發(fā)生率，包括非致死性心肌梗死、支架內(nèi)急性血栓形成、心源性死亡、再灌注心律失常；次要結局指標：①中醫(yī)證候療效；②心絞痛療效；③6分鐘步行距離（6-MWT）；④西雅圖心絞痛量表（seattle angina questionnaiire，SAQ）。

1.4 文獻檢索利用計算機檢索中國知網(wǎng)、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫、維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫、循證醫(yī)學數(shù)據(jù)庫、PubMed等數(shù)據(jù)庫，檢索時限為各數(shù)據(jù)庫建庫起至2020年11月，中文檢索詞包括養(yǎng)心氏片、冠心病、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、心絞痛、心肌梗死、冠狀動脈狹窄、支架植入、PCI等，英文檢索詞包括Yangxinshi tablets、Coronary heart disease、percutaneous coronary intervention、PCI等。此外，手工檢索數(shù)據(jù)庫中無法獲得全文的文獻。

1.4.1 文獻篩選及數(shù)據(jù)提取由2位研究者獨立篩選文獻，通過Endnote軟件對檢索文獻進行管理識別。使用Excel建立資料提取表，資料提取表需交叉核對，如遇分歧，由第三方研究者進行判定。

1.4.2 質(zhì)量評價應用Cochrane 5.1.0中的偏倚風險評估工具對納入的文獻進行“偏倚風險高”“偏倚風險不確定”“偏倚風險低”的方法學質(zhì)量評價。

1.5 統(tǒng)計學方法采用RevMan 5.3軟件進行數(shù)據(jù)分析，連續(xù)性資料采用均數(shù)差（MD）表示，計數(shù)資料采用相對危險度（RR）表示，并計算效應值及其95%可信區(qū)間（CI）。若P＞0.1且I2＜50%，提示試驗結果異質(zhì)性較小，選擇固定效應模型；若P≤0.1或I2≥50%，采用隨機效應模型合并效應量。數(shù)據(jù)不能進行Meta分析時，則采用描述性分析。

1.6 證據(jù)質(zhì)量GRADE評級應用GRADE 3.2推薦的證據(jù)質(zhì)量分級方法對結局指標進行評價，將證據(jù)質(zhì)量等級分為高質(zhì)量（進一步研究也不可能改變結果的可信度）、中質(zhì)量（進一步研究有可能改變結果的可信度）、低質(zhì)量（進一步研究很有可能改變結果的可信度）、極低質(zhì)量（結果的可信度與真實情況差異較大）4個等級。

2 結果

2.1 文獻檢索結果共檢索相關文獻31篇，查重后剩余15篇，經(jīng)初篩和復選后，最終入選6篇RCT文獻［4-9］，均為中文，篩選過程見圖1。

圖1 文獻篩選流程圖

2.2 納入文獻的基本特征納入的6篇RCT文獻共504例研究對象，其中試驗組、對照組各252例。其中2篇文獻［5-6］報道了中醫(yī)證候療效，3篇文獻［5，7-8］報道了心絞痛療效，3篇文獻［4-5］報道了6-MWT，2篇文獻［5，8］報道了SAQ，1篇文獻［9］報道了MACE。所有研究均有明確的納入、排除標準，且均報道試驗組與對照組基線具有可比性，基本特征詳見表1。

表1 納入研究基本特征

2.3 文獻質(zhì)量評價納入的6篇文獻中，2篇文獻［5，7］采用隨機數(shù)字表法，評價為低偏倚風險；其余4篇文獻［4，6，8-9］僅提到隨機，但無具體隨機分配方法；1篇文獻［8］未提供期望的結局指標（結果報道了療效，但觀察指標中未提及）；所有文獻均未提到分配隱藏和盲法及報道退出或失訪的情況。在其他偏倚來源中，1篇文獻［6］干預措施中養(yǎng)心氏片的用量用法為每次4片、每天3次；1篇文獻［8］養(yǎng)心氏片的用量用法為每次3片、每天1次，與說明書每次2～3片、每天3次的用量用法不一致；1篇文獻［9］未給出養(yǎng)心氏片的具體用量用法。文獻方法學質(zhì)量評價見表2，偏倚風險評估見圖2。

表2 納入文獻的方法學質(zhì)量評價

圖2 文獻偏倚風險圖

2.4 統(tǒng)計分析結果

2.4.1 MACE發(fā)生率1篇文獻［9］共計88例，由于數(shù)據(jù)無法進行合并，采用描述性分析。結果顯示：PCI術后治療1周并隨訪觀察6月，試驗組有20例發(fā)生MACE，發(fā)生率為45.45%，對照組有9例發(fā)生MACE，發(fā)生率為20.45%，差異有統(tǒng)計學意義（P＝0.01）。提示養(yǎng)心氏片可降低冠心病PCI術后患者MACE發(fā)生率。

2.4.2 中醫(yī)證候療效2篇文獻［5-6］報道了中醫(yī)證候療效，共計172例。2研究間異質(zhì)性較大（P＝0.02，I2＝81%），故采用隨機效應模型。Meta分析結果提示，試驗組的中醫(yī)證候療效與對照組相比無顯著改善，差異無統(tǒng)計學意義［RR＝1.57，95%CI（0.89，2.78），P＝0.12］，見圖3。

圖3 中醫(yī)證候療效的Meta分析

2.4.3 心絞痛療效3篇文獻［5，7-8］報道了心絞痛療效，共計234例。3研究間無明顯異質(zhì)性（P＝0.33，I2＝10%），故采用固定效應模型。Meta分析結果提示：試驗組的心絞痛療效與對照組相比顯著提高，差異有統(tǒng)計學意義［RR＝1.42，95%CI（1.21，1.66），P＜0.000 1］，見圖4。

圖4 心絞痛療效的M eta分析

2.4.4 6-MWT2篇文獻［4-5］報道了6-MWT，共計154例。2研究間異質(zhì)性較大（P＝0.14，I2＝53%），故采用隨機效應模型。Meta分析結果提示：試驗組的6-MWT與對照組相比無顯著提高，差異無統(tǒng)計學意義［MD＝32.33，95%CI（-1.83，66.49），P＝0.06］，見圖5。

圖5 6-MWT的Meta分析

2.4.5 SAQ1篇文獻［5］共計72例，由于數(shù)據(jù)無法進行合并，采用描述性分析。結果表示：治療4周后，SAQ 5個維度得分，軀體活動受限程度（PL）：試驗組為（84.39±6.77）分，對照組為（77.01±7.92）分；心絞痛穩(wěn)定狀態(tài)（AS）：試驗組為（87.26±7.35）分，對照組為（80.46±5.91）分；心絞痛發(fā)作情況（AF）：試驗組為（80.29±8.13）分，對照組為（67.12±6.01）分；治療滿意程度（TS）：試驗組為（71.34±6.21）分，對照組為（64.12±6.37）分；疾病認知程度（DS）：試驗組為（65.86±4.37）分，對照組為（57.73±6.81）分。試驗組均高于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。表明養(yǎng)心氏片可提高SAQ積分，減少心絞痛發(fā)作，改善生活質(zhì)量。

2.4.6 證據(jù)質(zhì)量GRADE評級對納入研究的重要結局指標進行證據(jù)質(zhì)量評級，主要依據(jù)以下5個因素進行質(zhì)量評估：研究的局限性（limitations）；研究結果不一致（inconsistency）；間接證據(jù)（indirectness）；結果不精確（imprecision）；報告偏倚（reporting bias）。由于MACE發(fā)生率、SAQ未進行合并故不作評價。結果顯示：養(yǎng)心氏片治療冠心病PCI術后有效性的相關結局指標的證據(jù)質(zhì)量評級為極低級，詳見表3。

表3 證據(jù)質(zhì)量GRADE評級

3 討論

本研究首次系統(tǒng)評價了養(yǎng)心氏片治療冠心病PCI術后的有效性，并通過GRADE軟件對納入研究的結局指標進行證據(jù)質(zhì)量評級。根據(jù)上述Meta分析結果顯示，養(yǎng)心氏片試驗組能夠降低MACE發(fā)生率，提高心絞痛療效，改善癥狀，并能提高SAQ積分，改善生活質(zhì)量，對中醫(yī)證候療效及6-MWT無影響。

MACE是心血管疾病研究中的主要終點結局指標，尚無統(tǒng)一定義，包括復發(fā)性心絞痛、再發(fā)心肌梗死、惡性心律失常、心力衰竭、心源性死亡等在內(nèi)的很多心血管終點事件［10］。PCI術后的MACE中，復發(fā)性心絞痛發(fā)生率最高，常與支架內(nèi)血栓、再狹窄、痙攣、非靶病變疾病進展、冠脈微血管功能障礙及心臟外等因素有關［11］。其中最常見的為支架內(nèi)再狹窄，血管內(nèi)皮損傷和炎癥反應是其始動因素［12］。流行病學顯示PCI術后氣虛血瘀證超過80%［13］，養(yǎng)心氏片具有扶正固本，益氣活血，行脈止痛的功效，常用于氣虛血瘀所致的心絞痛?，F(xiàn)代研究顯示，養(yǎng)心氏片含藥血清可抑制缺氧誘導大鼠內(nèi)皮細胞生成丙二醛、血管內(nèi)皮生長因子、內(nèi)皮素及血栓素A2，提高缺氧內(nèi)皮細胞超氧化物歧化酶的活力，促進內(nèi)源性前列環(huán)素、一氧化氮及內(nèi)皮型一氧化氮合成酶的合成，減少氧化應激，發(fā)揮缺氧內(nèi)皮細胞保護作用［14］；養(yǎng)心氏片還通過降低白細胞介素-37、C-反應蛋白水平及升高血清脂聯(lián)素水平發(fā)揮抗炎作用［15-17］。此外，養(yǎng)心氏片還具有抗心律失常、治療心力衰竭、抑制血小板聚集、擴張血管、改善微循環(huán)等作用［18-20］，這可能是養(yǎng)心氏片較西藥對照組能夠降低冠心病PCI術后MACE發(fā)生率、心絞痛發(fā)生率的原因。但受文獻數(shù)量和整體證據(jù)質(zhì)量GRADE評級較低的影響，上述結論仍需進一步驗證。

本研究尚存局限性：所有研究的隨機分配方案隱藏以及盲法未詳細報告，可能造成選擇和實施過程中的偏倚；納入研究樣本量與療程差異較大，可能導致異質(zhì)性增加，結果的解釋應慎重；部分文獻［7］缺乏中醫(yī)診斷標準，可能存在藥證不符情況，影響?zhàn)B心氏片的真實療效。

本研究納入文獻的方法學質(zhì)量和證據(jù)質(zhì)量評級偏低，提示在未來中醫(yī)藥治療冠心病PCI術后的臨床研究中，注重方法學質(zhì)量的提升，減少偏倚風險，提高證據(jù)質(zhì)量。

基于現(xiàn)有證據(jù)，常規(guī)西藥治療加用養(yǎng)心氏片可以降低冠心病PCI術后MACE發(fā)生率，提高治療有效率，減少心絞痛癥狀，提高生活質(zhì)量。但由于納入研究質(zhì)量整體一般，期待更多設計嚴謹、實施規(guī)范的RCT來加以驗證。