李曉燁 許青 李曉宇 呂遷洲

摘 要 目的：探討使用藥物相關(guān)基因型指導(dǎo)的華法林初始給藥劑量對(duì)心臟瓣膜置換術(shù)后抗凝療效的影響。方法：納入心臟瓣膜置換術(shù)后服用華法林抗凝治療的患者，根據(jù)藥物相關(guān)基因型計(jì)算華法林初始給藥劑量，記錄隨訪3個(gè)月內(nèi)患者國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（international normalized ratio， INR）達(dá)標(biāo)的次數(shù)、INR在治療范圍內(nèi)的時(shí)間（time in therapeutic range， TTR）和血栓形成、出血事件。結(jié)果：共納入45例心臟瓣膜置換術(shù)后服用華法林治療的患者，對(duì)所有患者均完成了3個(gè)月的隨訪。華法林初始給藥劑量范圍為1.875 ～ 3.0 mg/d，平均中位給藥劑量為2.5 mg/d。隨訪期中共監(jiān)測(cè)患者INR 869次，其中達(dá)標(biāo)的有714次，平均TTR為82.2%（其中第1周內(nèi)TTR最低，為62.3%）。結(jié)論：使用藥物相關(guān)基因型指導(dǎo)的華法林初始給藥劑量治療能有效減少心臟瓣膜置換術(shù)后抗凝治療患者的血栓形成和出血事件。

關(guān)鍵詞 基因型指導(dǎo)的初始給藥劑量 華法林 心臟瓣膜置換術(shù) 抗凝療效

中圖分類號(hào)：R973.2； R654.2 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：B 文章編號(hào)：1006-1533（2022）05-0001-03

引用本文 李曉燁， 許青， 李曉宇， 等. 藥物相關(guān)基因型指導(dǎo)的華法林初始給藥劑量對(duì)心臟瓣膜置換術(shù)后抗凝療效的影響[J]. 上海醫(yī)藥， 2022， 43（5）： 1-3； 31.

基金項(xiàng)目：上海市臨床重點(diǎn)?？平ㄔO(shè)項(xiàng)目（shslczdzk06504）

Effect of genotype-guided initial dose of warfarin on anticoagulation after heart valve replacement

LI Xiaoye， XU Qing， LI Xiaoyu， LYU Qianzhou

（Department of Pharmacy， Zhongshan Hospital， Fudan University， Shanghai 200032， China）

ABSTRACT Objective： To investigate the clinical effect of genotype-guided initial dose of warfarin on anticoagulation after heart valve replacement. Methods： Patients who underwent valve replacement operation and anticoagulated with warfarin were included. The initial dose of warfarin was calculated by formula， and time in therapeutic range （TTR）， and thrombosis and bleeding events were followed up within 3 months. Results： A total of 45 patients taking warfarin after valve replacement were finally enrolled and completed 3-month follow-ups. The initial dose range was 1.875-3.0 mg/d， and the average median dose was 2.5 mg/d. During the follow-up period， 869 international normalized ratios were monitored， of which 714 reached the target. The mean TTR was 82.2%， and the lowest TTR was 62.3% in the first week after administration. Conclusion： The genotype-guided initial dose mode of warfarin after valve replacement can reduce thrombosis and bleeding events.

KEy WORDS genotype-guided initial dosing； warfarin； heart valve replacement； anticoagulation efficacy

心臟瓣膜置換術(shù)后的抗凝治療非常重要。目前，對(duì)于機(jī)械或生物瓣膜置換術(shù)后患者，推薦選用華法林進(jìn)行抗凝治療[1]。華法林是維生素K拮抗劑，由于其治療窗較窄，給藥劑量須根據(jù)患者的國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（international normalized ratio， INR）進(jìn)行調(diào)整。影響華法林給藥劑量的因素包括患者的體質(zhì)量指數(shù)、年齡、合并癥、飲食和個(gè)體遺傳差異等，其中細(xì)胞色素P450 2C9（cytochrosome P450 2C9， CYP2C9）和維生素K環(huán)氧化物還原酶復(fù)合物1（vitamin K epoxide reductase complex 1， VKORC1）的基因多態(tài)性是影響華法林抗凝療效的重要因素[2-4]。

近年來，許多研究證實(shí)，藥師參與華法林治療管理有利于改善患者的生活質(zhì)量，縮短其至INR達(dá)標(biāo)（2.0 ～ 3.0）的時(shí)間[5]。此外，藥師指導(dǎo)的藥物監(jiān)測(cè)還能協(xié)助醫(yī)師減少華法林相關(guān)不良反應(yīng)，包括對(duì)患者進(jìn)行用藥教育，分析處方的合理性，提供藥物相互作用信息等[6-7]。然而，如何為患者選擇合適的華法林劑量仍是心血管醫(yī)師面臨的一個(gè)嚴(yán)峻挑戰(zhàn)。藥物基因組學(xué)發(fā)展至今，臨床上已普遍接受藥物相關(guān)基因型指導(dǎo)的華法林初始給藥劑量計(jì)算方法。研究表明，藥師根據(jù)藥物相關(guān)基因型進(jìn)行華法林劑量干預(yù)有利于患者更快地達(dá)到目標(biāo)INR并在此后保持INR在目標(biāo)治療范圍內(nèi)[8]。本研究探討使用藥物相關(guān)基因型指導(dǎo)的華法林初始給藥劑量治療對(duì)心臟瓣膜置換術(shù)后患者抗凝療效的影響。

1.1 一般資料

本研究為單中心、前瞻性臨床研究，旨在評(píng)估使用藥物相關(guān)基因型指導(dǎo)的華法林初始給藥劑量治療對(duì)心臟瓣膜置換術(shù)后患者抗凝療效和安全性的影響。研究納入2018年11月—2019年12月在復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院心臟外科接受心臟瓣膜置換術(shù)并于術(shù)后服用3個(gè)月的華法林抗凝治療的患者。納入患者的年齡均≥18歲，他們因二尖瓣或三尖瓣關(guān)閉不全或主動(dòng)脈瓣狹窄而接受心臟瓣膜置換術(shù)治療。排除有出血傾向、未予控制的高血壓、慢性腹瀉或存在華法林相關(guān)禁忌證的患者。納入患者均簽署了書面知情同意書。研究方案獲得醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（批準(zhǔn)文號(hào)：B2018-227）。

1.2 華法林初始給藥劑量計(jì)算方法

患者入院后停用華法林等口服抗凝藥物，繼而于術(shù)前接受低分子量肝素抗凝治療5 d，瓣膜置換術(shù)后再開始服用華法林抗凝治療。華法林初始給藥劑量計(jì)算公式[9]為：華法林初始給藥劑量（mg/d）=[5.604 4-0.261 4×年齡（歲）+0.008 7×身高（cm）+0.012 8×體質(zhì)量（kg）-0.867 7×VKORC1 A/G-1.697 4×VKORC1 A/A-0.485 4×VKORC1基因型未知-0.521 1×CYP2C9*1/*2- 0.935 7×CYP2C9*1/*3-1.061 6×CYP2C9*2/*2-1.920 6×CYP2C9*2/*3-2.331 2×CYP2C9*3/*3-0.218 8×CYP2C9基因型未知+1.181 6×卡馬西平（或苯妥英鈉，或利福平）-0.550 3×胺碘酮]2÷7。上式中，若基因型存在單核苷酸多態(tài)性（single nucleotide polymorphism， SNP），賦值為1，否則為0；若基因型未知，賦值為1，否則為0；若合并使用卡馬西平、苯妥英鈉、利福平或胺碘酮，賦值為1，否則為0。

1.3 基因型檢測(cè)方法

采集患者靜脈血，置于含乙二胺四乙酸的真空采血管中，3 000×g離心處理10 min。采用QIAamp DNA Blood Mini Kit分離患者的DNA。通過聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)和TaqMan SNP基因分型分析法檢測(cè)CYP2C9、VKORC1的SNP，包括CYP2C9*2（rs1799853）、CYP2C9*3（rs1057910）和VKORC1（rs9923231）。

1.4 抗凝治療監(jiān)測(cè)方法

瓣膜置換術(shù)后開始華法林抗凝治療，第1周內(nèi)每2 d檢測(cè)1次患者的INR，隨后每周檢測(cè)1次。記錄患者3個(gè)月內(nèi)INR達(dá)標(biāo)的次數(shù)，計(jì)算INR達(dá)標(biāo)率和INR在治療范圍內(nèi)的時(shí)間（time in therapeutic range， TTR）。對(duì)所有患者均隨訪3個(gè)月。隨訪期內(nèi)也記錄患者血栓形成和出血事件的發(fā)生次數(shù)。

1.5 統(tǒng)計(jì)分析方法

計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，計(jì)數(shù)資料以n（%）表示。以折線圖表示隨訪期內(nèi)患者INR達(dá)標(biāo)率和TTR的變化。

2.1 患者的基本資料

本研究共納入45例瓣膜置換術(shù)后服用華法林抗凝治療的患者，其中男性占73.3%。所有患者的平均年齡為（54.98±12.37）歲。有4.4%的患者也在服用抗血小板藥物（表1）。對(duì)所有患者均完成了3個(gè)月的隨訪。

2.2 抗凝療效及安全性評(píng)估

45例患者在瓣膜置換術(shù)后服用華法林抗凝治療3個(gè)月內(nèi)的INR達(dá)標(biāo)率見圖1。從圖1可見，用藥5 d時(shí)的患者INR達(dá)標(biāo)率約為50%，用藥7 d時(shí)的患者INR達(dá)標(biāo)率約為90%，治療1個(gè)月后所有患者均達(dá)到了目標(biāo)INR。

為使患者INR達(dá)到治療目標(biāo)范圍，需要根據(jù)其INR調(diào)整華法林的劑量，其中第1個(gè)月內(nèi)平均調(diào)整次數(shù)為3.65次/例，第2個(gè)月內(nèi)為1.12次/例，第3個(gè)月內(nèi)為0.52次/例。

45例患者根據(jù)藥物相關(guān)基因型確定的華法林初始給藥劑量范圍為1.875 ～ 3.0 mg/d，平均中位給藥劑量為2.5 mg/d。在3個(gè)月的隨訪期內(nèi)，共檢測(cè)患者INR 869次，其中達(dá)標(biāo)的有714次，TTR為82.2%。其中，用藥1周內(nèi)的TTR最低，為62.3%；用藥1個(gè)月后，TTR明顯增高（圖2）。隨訪期內(nèi)發(fā)現(xiàn)有1例患者出現(xiàn)牙齦出血，其INR為2.6，華法林初始給藥劑量為3.0 mg/d。

華法林是常用口服抗凝藥物，由于其體內(nèi)代謝和抗凝療效存在個(gè)體差異，致使出現(xiàn)了大量的華法林初始給藥劑量計(jì)算模型[10]。本研究結(jié)果顯示，對(duì)于心臟瓣膜置換術(shù)后使用華法林抗凝治療的患者，使用藥物相關(guān)基因型指導(dǎo)的華法林初始給藥劑量能有效改善抗凝療效。

目前臨床上可采用的華法林初始給藥劑量計(jì)算模型為數(shù)不少，其中多數(shù)不僅考慮到華法林代謝相關(guān)基因狀態(tài)的影響，且還納入了患者的臨床因素。EU-PACT和COAG研究報(bào)告[11-12]中就有華法林初始給藥劑量的臨床算法，但這兩研究的對(duì)象主要為高加索人和黑人人群。由于這兩研究中的華法林初始給藥劑量算法尚未在亞洲人群中得到驗(yàn)證，故本研究未予采用。本研究采用的華法林初始給藥劑量計(jì)算公式其臨床適用性已在亞洲人群中得到驗(yàn)證，而本研究結(jié)果也顯示，該劑量計(jì)算公式能夠用于心臟瓣膜置換術(shù)后患者的抗凝治療。

相較于INR，TTR更能有效反映抗凝療效。有研究指出，TTR>60%時(shí)，抗凝療效良好；而TTR≤60%時(shí)，患者更可能發(fā)生出血或缺血事件[13]。本研究結(jié)果顯示，在使用藥物相關(guān)基因型指導(dǎo)的華法林初始給藥劑量治療的第1周內(nèi)，患者的TTR較低（62.3%），主要原因是華法林起效較慢，患者用藥初期的INR尚不穩(wěn)定，達(dá)標(biāo)率較低[14]；隨著用藥時(shí)間延長(zhǎng)，患者的TTR明顯增高。TTR大幅波動(dòng)不利于患者的預(yù)后：相較于TTR波動(dòng)較小的患者，TTR波動(dòng)較大的患者更易發(fā)生腦卒中和其他缺血或出血事件[15]。本研究結(jié)果顯示，使用藥物相關(guān)基因型指導(dǎo)的華法林初始給藥劑量治療能有效減少心臟瓣膜置換術(shù)后抗凝治療患者的TTR的波動(dòng)性。有研究表明，對(duì)于需要使用華法林長(zhǎng)期抗凝治療的亞洲人群，使用藥物相關(guān)基因型指導(dǎo)的華法林初始給藥劑量治療能夠減少患者在開始用藥后90 d內(nèi)的血栓形成和出血事件[16]。本研究結(jié)果與之一致。

總之，本研究顯示，使用藥物相關(guān)基因型指導(dǎo)的華法林初始給藥劑量治療能有效改善心臟瓣膜置換術(shù)后患者抗凝治療的效果和安全性。然而，本研究亦有許多不足之處，包括樣本量較少和沒有設(shè)置對(duì)照組等。此外，隨訪時(shí)間過短，致使無法評(píng)估患者長(zhǎng)期的血栓形成和出血風(fēng)險(xiǎn)。

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