盧潔，張芯，王濤，楊寧

近20年來，隨著中國人口老齡化，心房顫動（房顫）發(fā)病率呈上升趨勢［1］。房顫的主要癥狀為心悸、乏力、胸悶氣短、頭暈或暈厥等，也有很多房顫患者無臨床癥狀，但發(fā)生血栓栓塞性疾病和心力衰竭等并發(fā)癥的風險依然存在［2］。目前，已被證實的房顫的發(fā)病機制主要有心房的結構重構和電重構過程、自主神經(jīng)功能紊亂及離子通道的異常，另外還有心肌電傳導的折返學說、異位局灶觸發(fā)機制假說等［3-4］。

環(huán)狀RNA（circRNA）為一種非編碼RNA，通過反向剪接共價結合的方式形成具有特征性的環(huán)狀閉合結構，具有結構穩(wěn)定、表達豐度高及存在組織或細胞特異性等特征［5-6］。circRNA在多種疾病的病理和生理過程中發(fā)揮重要作用，如circRNA 可通過與轉錄因子和生長因子相互作用，參與腫瘤發(fā)生的生物學過程［7］。circRNA可以通過“微小RNA（miRNA）海綿機制”靶向結合特定的miRNA等參與部分基因的表達和調控，進而發(fā)揮部分生物學功能，促進或抑制靶基因的表達［8］。circRNA 可與RNA 結合蛋白相互作用，在疾病的進展或分子信號通路傳遞過程中發(fā)揮作用［9］。circRNA 可與真核生物PolⅡ相互作用，參與其親本基因的轉錄或調節(jié)剪接過程［10］。另有研究證實，circRNA 還具有蛋白質編碼功能，如circRNA 的m6A 修飾可以促進其自身的翻譯，說明circRNA 在外部刺激下可以編碼蛋白質或多肽［11］。circRNA 具有特殊的閉合結構以及多種生物學功能，這些特性賦予其成為疾病的診斷、預測及治療新靶點的潛能。

1 circRNA參與調控心房的結構和電重構

心房肌細胞纖維化是房顫患者發(fā)生心房結構重構的基礎，主要表現(xiàn)為細胞增大、線粒體形狀和功能改變、肌漿網(wǎng)斷裂、膠原蛋白和糖原積聚等超微結構改變，致使心房肌細胞結構和功能發(fā)生改變，細胞外基質沉積，進而引起心肌纖維化，最終導致心肌細胞間傳導減慢、電壓降低而出現(xiàn)電傳導異常，發(fā)生房顫［12］。既往研究證實，circRNA 參與調控心肌纖維化過程［13］。比如心肌細胞中高表達的circRNA_000203 通過靶向結合miR-26b-5p 和miR-140-3p導致GATA4表達上調而促進心肌細胞肥大［14］；房顫患者血漿中低表達的hsa_circ_0004104 可以激活轉化生長因子（transforming growth factor，TGF）-β信號通路，TGF-β已被證實能夠促進心肌細胞纖維化，故低水平的hsa_circ_0004104 能夠作為房顫持續(xù)性的潛在調節(jié)劑和生物標志物［15］。circRNA POSTN通過特異性結合miR-96-5p 來調控BNIP3，進而影響心肌細胞的纖維化過程［16］。不同的circRNA分子通過直接或間接調控心肌細胞、成纖維細胞、內皮細胞以及平滑肌細胞等細胞間相互作用的信號通路，使心臟微環(huán)境穩(wěn)態(tài)失衡，造成細胞和分子水平上的心臟結構重塑［17］。敲低的mmu_circ_0005019 通過“海綿機制”靶定結合miR-499-5 而抑制其靶基因KCNN3的表達，而抑制KCNN3后能夠抑制編碼小電導鈣活化鉀通道3，延長動作電位持續(xù)時間，從而抑制房顫的發(fā)生，因此，下調mmu_circ_0005019 能夠抑制心肌細胞的電重構［18］。另有研究認為，circRNA 能夠參與房顫的發(fā)病過程，并強調circRNA 可以作為房顫診療及預后評估的潛在靶點［19］。因此，circRNA可以通過多條信號通路參與調控心房的結構和電重構過程。

2 circRNA調控自主神經(jīng)紊亂

心臟的自主神經(jīng)系統(tǒng)包括交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)，由一系列嵌套式相互作用的反饋回路中的復雜神經(jīng)層次結構組成，可控制心臟的傳導系統(tǒng)和心肌收縮組織、調節(jié)心房組織的自主性及觸發(fā)電生理活動。心臟的自主神經(jīng)系統(tǒng)與房顫的發(fā)生及維持關系密切，并且其異?；顒涌赡軙T導心房重構［20］。心臟自主神經(jīng)功能紊亂將會導致心房組織的興奮性增強，既而發(fā)生房顫。研究證實，房顫發(fā)作時亦會造成心房自主神經(jīng)的不均勻分布，使心房自主神經(jīng)發(fā)生重構，而自主神經(jīng)重構可增加房顫的發(fā)生率和持續(xù)時間，因此自主神經(jīng)功能紊亂與房顫的發(fā)生及維持互為因果［21］。研究顯示，采取針對心房電活動的自主神經(jīng)干預治療可以降低房顫的發(fā)生率［22］。心房神經(jīng)節(jié)中存在神經(jīng)調節(jié)蛋白-1（Neuregulin-1，NRG1）∕紅細胞白血病病毒癌基因同源物（erythroblastic leukemia viral oncogene homolog，ErbB4）通路，該通路的激活可通過抑制心房神經(jīng)節(jié)活動，延長心房不應期而減慢心房電傳導能力，延緩心房電重構過程，從而降低房顫的發(fā)生率，提示通過干預心房神經(jīng)節(jié)中NRG1∕ErbB4 通路的活性有益于房顫的治療［23］。心臟內皮細胞自分泌NRG1∕ErbB4 信號能夠減弱心房肌細胞的肥大和纖維化，從而抑制心房結構重構過程，避免房顫的發(fā)生［24］。circ_ZNF609 可通過miR-615-5p∕MEF2A 通路參與調節(jié)內皮細胞功能［25］。circHIPK3 可通過miR-29a∕VEGFA 信號通路影響心臟內皮細胞的增殖、遷移及細胞周期，從而造成內皮細胞功能障礙，進而影響內皮細胞自分泌過程，間接影響房顫的發(fā)生［26］。越來越多的研究表明，circRNA 能夠通過多條信號通路調控心臟內皮細胞的功能，推測某些特定的circRNA 分子能夠間接參與房顫發(fā)病過程中自主神經(jīng)功能的調控［27］。

3 circRNA與離子通道異常

心臟離子通道的正常開閉對于維持正常的心臟節(jié)律和功能至關重要，心肌細胞動作電位與其相應的離子通道間的正常生理活動障礙與房顫所導致的嚴重心臟惡性事件的發(fā)生有關［28］。離子通道結構和功能的異?？稍斐尚姆考〖毎娏魑蓙y，降低心房肌動作電位時程，增加心房異位灶的興奮性，最終導致房顫的發(fā)生［29］。心臟蘭尼堿受體2（ryanodine receptor 2，RYR2）Ca2+釋放通道是心臟興奮-收縮耦聯(lián)所必需的，心房肌細胞舒張期RYR2的Ca2+泄露會導致房顫的發(fā)生，所以通過穩(wěn)定靶向作用于RYR2的藥物來抑制Ca2+泄露能夠降低房顫的發(fā)生率［30］。研究發(fā)現(xiàn)，房顫患者中circ_7571 和miR-328 表達呈負相關，低表達的circ_7571 使其對miR-328 靶向結合作用減弱，而miR_328能夠減弱L型鈣電流，縮短心房動作電位持續(xù)時間，增加房顫的發(fā)生概率［31］。另有研究顯示，circRNA_1000053 表達下調，circRNA_1000052通過同時靶定結合miR_455_5p和瞬時受體電位香草樣蛋白1（TRPV1：一種非選擇性離子通道），進而促進房顫離子通道功能的改變，間接促使房顫的發(fā)生［32］。絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）信號通路具有電壓依賴性，MAPK L 型和α1C 亞基鈣通道（CACNA1C）可能通過阻止心房副交感神經(jīng)重構，從而參與房顫的發(fā)生［33］。已有研究表明，hsa_circ_0004872（circMAPK1）可通過其編碼的蛋白質circMAPK1-109a 競爭性結合絲裂原活化蛋白激酶激酶-1（mitogen-activated protein kinase kinase-1，MEK1）來抑制MAPK1 的磷酸化，進而抑制MAPK1及其下游因子在MAPK通路中的激活，可見circRNA能夠參與調控MAPK 信號通路，間接參與調控房顫發(fā)病過程中離子通道功能的異常變化過程［34］。

4 總結與展望

circRNA 在房顫的病理生理過程、電生理改變中的作用機制復雜多樣，各種因素及環(huán)節(jié)相輔相成，共同促成了房顫的發(fā)生，且部分circRNA 能夠分別參與房顫電離子通道異常、心房的重構以及神經(jīng)內分泌紊亂的調控。通過匯總circRNA在房顫患者中的作用機制，并結合circRNA 特異性的分子結構及生物學特性，可見特異性circRNA 分子能同時參與房顫上述發(fā)病機制中的病生理及電生理變化的可能調控過程，見圖1。通過測序研究和（或）處于房顫發(fā)病的核心位置的某個關鍵性的circRNA 分子，該circRNA 分子能同時參與房顫發(fā)病及進展的病理生理及電生理過程，可以作為早期預測和篩查房顫患者的生物標志物，為早期篩查房顫患者的高危人群提供依據(jù)，并提供新的分子治療靶點。

Fig.1 Central role of specific circRNAs in patients with atrial fibrillation圖1 房顫患者中特異性circRNA的核心作用