章袁，馬景鑑，拱忠影，蔣森森，汪志云△

缺血性腦卒中（IS）為腦部血液供應(yīng)障礙引起局部腦組織缺血、缺氧性壞死后出現(xiàn)相應(yīng)神經(jīng)功能缺損的一類臨床綜合征。在我國，IS 患者占腦卒中的70%~85%［1］。深靜脈血栓（DVT）為血液在深靜脈內(nèi)不正常凝結(jié)而引起的一種靜脈回流障礙性疾?。?］。由于IS患者多數(shù)高齡且Barthel指數(shù)較低，發(fā)病后出現(xiàn)意識(shí)障礙、偏癱、血流速度減慢等情況，更易形成DVT。研究顯示，33%的IS患者可合并DVT［3］。小腿肌間靜脈血栓（CMVT）約占下肢DVT的50%，血栓形成部位主要在比目魚肌靜脈叢和腓腸肌靜脈叢，癥狀較為隱匿，不易發(fā)現(xiàn)［4］。隨著下肢多普勒超聲對(duì)其檢出率的提高以及由CMVT導(dǎo)致肺栓塞（PE）的患者增多，臨床對(duì)CMVT的重視加強(qiáng)?！吨袊毙匀毖阅X卒中診治指南》（2018年）推薦抗血小板聚集治療作為IS患者二級(jí)預(yù)防的主要治療方案［5］，而CMVT患者需評(píng)估血栓進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)決定是否抗凝治療［6］。目前有關(guān)IS合并CMVT患者抗栓治療的療效與安全性影響因素的研究甚少，抗栓方案無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。本研究重點(diǎn)對(duì)此進(jìn)行探討，以期為臨床提供參考。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 選取2019 年1 月—2021 年1 月在天津市第一中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院的IS合并CMVT患者為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）頭部CT或MRI確診為IS。（2）下肢彩色多普勒超聲（CDFI）檢查提示CMVT。（3）患者依從性良好。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）CDFI 檢查提示合并其他部位的DVT 患者。（2）近6 個(gè)月內(nèi)有急性心腦血管事件。（3）出血性疾病或血小板減少（＜40×109∕L）。（4）有明顯活動(dòng)性出血或顯著性出血傾向的疾病，如顱內(nèi)出血、胃腸道出血、活動(dòng)性潰瘍、食管胃底靜脈曲張、惡性腫瘤等。（5）近6個(gè)月內(nèi)嚴(yán)重外傷、重大手術(shù)或手術(shù)創(chuàng)面愈合不良等。（6）對(duì)利伐沙班過敏，或服用與利伐沙班有明顯相互作用的藥物（如利福平、伏立康唑、伊曲康唑、酮康唑等）。（7）丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）和（或）天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）≥正常值3倍、Child Pugh B級(jí)及以上。（8）肌酐清除率（CLcr）＜30 mL∕min。（9）用藥期間換用其他口服抗凝藥物（如華法林、達(dá)比加群等）。最終共納入患者149例，男58例，女91例，年齡51~93 歲，平均（75.00±8.99）歲。根據(jù)治療方案中是否含有利伐沙班（拜耳醫(yī)藥保健有限公司，進(jìn)口藥品注冊(cè)證號(hào)H20181081，規(guī)格：10 mg；進(jìn)口注冊(cè)證號(hào)H20181086，規(guī)格：20 mg）分為無利伐沙班組67例（44.97%）和利伐沙班組82例（55.03%）。無利伐沙班組包括阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷7例、阿司匹林單藥12例、氯吡格雷單藥6例、未使用抗栓藥物42例；利伐沙班組包括利伐沙班單藥64例、利伐沙班聯(lián)合阿司匹林10例、利伐沙班聯(lián)合氯吡格雷8例。本研究經(jīng)過醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核，患者均知曉本研究情況，自愿參與并簽署知情同意書。

1.2 資料收集 收集患者基本資料：年齡、性別，體質(zhì)量指數(shù)（BMI）［低體質(zhì)量（BMI＜18.5 kg∕m2）、正常體質(zhì)量（18.5 kg∕m2≤BMI＜25 kg∕m2）、超重（25 kg∕m2≤BMI＜30 kg∕m2）和肥胖（BMI≥30 kg∕m2）］、CMVT 部位、吸煙［無吸煙（吸煙包年數(shù)為0）、輕度吸煙（0＜吸煙包年數(shù)＜15包年）、中度吸煙（15包年≤吸煙包年數(shù)≤30包年）、重度吸煙（吸煙包年數(shù)＞30包年），吸煙包年數(shù)為每天吸煙的支數(shù)除以20 得到平均包數(shù)，再以平均包數(shù)×吸煙年數(shù)得到］、飲酒［無飲酒、1 標(biāo)準(zhǔn)飲酒單位∕周≤飲酒量＜35 標(biāo)準(zhǔn)飲酒單位∕周和飲酒量≥35 標(biāo)準(zhǔn)飲酒單位∕周（標(biāo)準(zhǔn)飲酒單位相當(dāng)于12.5 g乙醇含量）］、既往病史（高血壓、糖尿病、高脂血癥、冠心病、陳舊性腦梗死、心房顫動(dòng)、陳舊性腦出血、胃潰瘍史、感染史和顱內(nèi)血管狹窄）和合并用藥［阿司匹林、氯吡格雷、他汀類、質(zhì)子泵抑制劑（PPI）、鈣離子拮抗劑（CCB）、β 受體阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI）、血管緊張素受體拮抗劑（ARB）、雙胍類、磺脲類、格列奈類、α-葡萄糖苷酶抑制劑、胰島素、胺碘酮和地高辛］。治療前檢測(cè)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)：血小板（PLT）、血紅蛋白（Hb）、ALT、AST、CLcr［CLcr≥50 mL∕min 和CLcr＜50 mL∕min］、凝血酶原時(shí)間（PT）、D-二聚體（D-D）［D-D＜500 μg∕L、500 μg∕L≤D-D＜2 500μg∕L、2500μg∕L≤D-D＜5 000μg∕L和5 000μg∕L≤D-D＜10 000 μg∕L］［7］、血清總膽固醇（TC）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）［LDL-C≤1.4 mmol∕L、1.4 mmol∕L＜LDL-C≤1.8 mmol∕L、1.8 mmol∕L＜LDL-C≤2.6 mmol∕L 和LDL-C＞2.6 mmol∕L］［8］、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、非高密度脂蛋白膽固醇［non-HDL-C＜2.2 mmol∕L 和non-HDL-C≥2.2 mmol∕L，non-HDL-C=TC-HDL-C］［8］。神經(jīng)功能缺損程度采用美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)。

1.3 終點(diǎn)事件及隨訪 患者出院后3個(gè)月復(fù)查CDFI確定治療的療效終點(diǎn)，分為血栓完全溶解、血栓部分溶解、血栓無變化和血栓進(jìn)展。血栓完全溶解或血栓部分溶解為治療有效；血栓無變化或血栓進(jìn)展為治療無效。安全性終點(diǎn)事件為出血事件，包括大出血或有臨床意義的出血（顱內(nèi)出血、消化系統(tǒng)出血、泌尿系統(tǒng)出血、呼吸系統(tǒng)出血、皮膚出血等）。大出血需滿足以下至少1條［9］：（1）需住院治療的出血。（2）血紅蛋白下降≥20 g∕L。（3）需輸2 U全血或濃集紅細(xì)胞治療。（4）危及生命的出血。顱內(nèi)出血的判定：首先了解患者有無出現(xiàn)頭痛、惡心、嘔吐、不同程度的意識(shí)障礙或肢體癱瘓加重等臨床表現(xiàn)［10］，如果出現(xiàn)以上癥狀應(yīng)通過頭顱CT或MRI檢查確診。以電話隨訪、定期門診復(fù)診及查詢住院病歷方式記錄患者治療期間出現(xiàn)的出血事件。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 24.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布的計(jì)量資料以M（P25，P75）表示，組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以例表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher 確切概率法。采用Logistic 回歸分析患者發(fā)生無效事件和出血事件的危險(xiǎn)因素。應(yīng)用受試者工作特征（ROC）曲線分析相關(guān)指標(biāo)的曲線下面積（AUC）。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組患者臨床基線資料比較 無利伐沙班組患者CLcr＜50 mL∕min、NIHSS評(píng)分、合并冠心病、陳舊性腦出血、胃潰瘍史、感染史、合用阿司匹林、1.4 mmol∕L＜LDL-C≤1.8 mmol∕L、non-HDL-C＜2.2 mmol∕L比例顯著高于利伐沙班組（P＜0.05），1.8 mmol∕L＜LDL-C≤2.6 mmol∕L、合并高血壓、合用他汀類藥物比例顯著低于利伐沙班組（P＜0.05），余指標(biāo)2 組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表1。

2.2 2組患者治療無效事件發(fā)生率和出血事件發(fā)生率比較 隨訪結(jié)果顯示，無利伐沙班組治療有效27例（40.3%），無效40例（59.7%），其中3例進(jìn)展為腘靜脈血栓和無癥狀性PE；利伐沙班組治療有效69例（84.1%），無效13例（15.9%），無進(jìn)展為下肢深靜脈血栓和無癥狀性PE 病例。無利伐沙班組治療無效事件發(fā)生率明顯高于利伐沙班組（χ2=23.281，P＜0.01）。無利伐沙班組出血事件4例（5.97%），包括牙齦出血、胃腸道出血、尿道出血、痔瘡出血各1例；利伐沙班組出血事件21例（25.6%），包括牙齦出血1例、結(jié)膜出血1例、鼻腔出血1例、皮膚出血2例、胃腸道出血10例、尿道出血4例和痔瘡出血2例。無利伐沙班組出血事件發(fā)生率明顯低于利伐沙班組（χ2=10.185，P＜0.01）。25例出血患者中，無利伐沙班組中阿司匹林合并氯吡格雷治療1例（4%）、未用藥3例（12%）；利伐沙班組中10 mg∕d 利伐沙班治療2例（8%）、10 mg∕d 利伐沙班合并阿司匹林治療3例（12%）、15 mg∕d利伐沙班治療5例（20%）、20 mg∕d利伐沙班治療11例（44%）。

2.3 患者療效與安全性危險(xiǎn)因素分析 以療效（有效=0，無效=1）為因變量，結(jié)合單因素分析結(jié)果中有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)和臨床關(guān)注指標(biāo)，將使用利伐沙班（未使用=0，使用=1）、陳舊性腦出血（無=0，有=1）、胃潰瘍史（無=0，有=1）、感染史（無=0，有=1）、non-HDL-C（non-HDL-C＜2.2 mmol∕L=0，non-HDLC≥2.2 mmol∕L=1）為自變量進(jìn)行多因素Logistic 回歸分析；以出血（未出血=0，出血=1）為因變量，將使用利伐沙班（未使用=0，使用=1）和NIHSS 評(píng)分為自變量進(jìn)行Logistic回歸分析。結(jié)果顯示，未使用利伐沙班、陳舊性腦出血是發(fā)生無效事件的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P＜0.05），使用利伐沙班、NIHSS 評(píng)分增加是發(fā)生出血事件的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P＜0.05），見表2。ROC曲線顯示，NIHSS 評(píng)分預(yù)測(cè)出血性事件的最佳臨界值為6.5，敏感度為0.720，特異度為0.677，AUC 為0.700，95%CI：0.591~0.809（P＜0.01），見圖1。

Tab.1 Comparison of clinical baseline data between the 2 groups表1 2組患者臨床基線資料比較

Tab.2 Multivariate Logistic regression analysis of efficacy and safety in IS patients complicated with CMVT表2 IS患者合并CMVT的治療療效和安全性多因素Logistic回歸分析

Fig.1 ROC curve of NIHSS score in predicting bleeding events圖1 NIHSS評(píng)分預(yù)測(cè)發(fā)生出血事件的ROC曲線

3 討論

小腿肌間靜脈包括腓腸肌靜脈和比目魚肌靜脈，其中腓腸肌靜脈主要匯入腘靜脈，比目魚肌靜脈主要匯入脛后靜脈和腓靜脈［11］。CMVT是靜脈血栓栓塞癥中的一種常見類型，由于小腿肌間靜脈分支較細(xì)，其血栓范圍相對(duì)較小，引起的癥狀及體征較輕，但其可向近心端發(fā)展為DVT，甚至可能直接導(dǎo)致PE。腦卒中患者是DVT 的高危人群，因此，研究IS患者合并CMVT的療效與安全性的危險(xiǎn)因素具有一定臨床指導(dǎo)意義。

對(duì)于腎功能較差、神經(jīng)功能缺損癥狀較重、合并多種基礎(chǔ)疾病，尤其是出血性疾病的IS 合并CMVT患者，臨床醫(yī)師更傾向于不使用利伐沙班治療，以免增加出血風(fēng)險(xiǎn)。本研究納入149例IS合并CMVT 患者，結(jié)果顯示，無利伐沙班組患者CLcr＜50 mL∕min、NIHSS評(píng)分、合并冠心病、陳舊性腦出血、胃潰瘍史、感染史、合用阿司匹林比例顯著高于利伐沙班組。CMVT血栓一旦脫落隨血流蔓延至下肢主干深靜脈形成近端DVT，甚至進(jìn)入肺動(dòng)脈及其分支形成PE，將引發(fā)嚴(yán)重后果。一些文獻(xiàn)報(bào)道了CMVT 導(dǎo)致PE的發(fā)生率，如Kret 等［12］的研究中有5例（9%）腓腸肌靜脈和比目魚肌靜脈血栓患者在確診后出現(xiàn)PE；國內(nèi)有研究顯示，CMVT 進(jìn)展為PE 的發(fā)生率為7.52%［13］。本研究在隨訪過程中，無利伐沙班組3例CMVT 向上蔓延發(fā)生無癥狀性PE，發(fā)生率為4.48%，遠(yuǎn)低于上述報(bào)道，考慮與納入的比目魚肌CMVT 患者占比高有關(guān)。比目魚肌靜脈叢血栓在下肢DVT中較多見，比目魚肌靜脈叢相比腓腸肌靜脈更易形成血栓，但是蔓延至近端靜脈的概率較低，導(dǎo)致PE的概率更低［11］。但本研究中，患者下肢CDFI無法確定肌間靜脈血栓形成的具體位置。

一些研究者［14-15］認(rèn)為，肌間靜脈血栓屬于微小栓子，具有自溶傾向，抗凝治療將增加出血風(fēng)險(xiǎn)，不推薦抗凝治療，建議注意監(jiān)測(cè)即可。但也有研究者認(rèn)為，抗凝治療可以阻止CMVT繼發(fā)DVT，明顯降低繼發(fā)DVT 的發(fā)生率，并提高CMVT 再通率［16］。本研究顯示，無利伐沙班組與利伐沙班組比較，治療無效率增加，但出血事件發(fā)生率明顯降低。多因素回歸分析顯示，未使用利伐沙班是IS 合并CMVT 患者治療無效的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而使用利伐沙班是患者出血的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，使用利伐沙班患者的出血風(fēng)險(xiǎn)是無使用患者的12.730 倍。對(duì)25例出血的患者進(jìn)行分析顯示，在利伐沙班組，近半數(shù)的出血患者使用20 mg∕d劑量利伐沙班。研究顯示［17］，利伐沙班的出血風(fēng)險(xiǎn)隨劑量增加而增加，提示高劑量利伐沙班（20 mg∕d）可能是增加IS 患者合并CMVT 抗凝治療出血風(fēng)險(xiǎn)的主要原因。本研究對(duì)顱內(nèi)出血性事件的判斷主要是先了解有無出現(xiàn)臨床顱內(nèi)出血癥狀如頭痛、惡心、嘔吐、不同程度的意識(shí)障礙或肢體偏癱加重等，對(duì)于出現(xiàn)以上任一癥狀的患者給予進(jìn)一步影像學(xué)檢查，但由于所有患者在觀察過程中均未出現(xiàn)以上顱內(nèi)出血臨床表現(xiàn)，故未行頭CT 或頭MRI 檢查。因此，本研究患者的最終出血事件僅設(shè)定為臨床癥狀性出血事件，對(duì)臨床出血事件的統(tǒng)計(jì)可能存在偏差。另外，由于利伐沙班各劑量組研究對(duì)象較少，故未對(duì)利伐沙班各劑量組進(jìn)行研究分析。

有研究顯示［18］，即使是未行抗凝治療的有陳舊性腦出血的心房顫動(dòng)（AF）患者，其腦出血發(fā)生率也是無陳舊性腦出血的AF患者的5倍，提示有陳舊性腦出血的患者抗凝治療有較高的出血風(fēng)險(xiǎn)?；诖耍R床對(duì)于有陳舊性腦出血的IS 合并CMVT 患者的治療，多數(shù)為保守治療或者抗血小板聚集治療，而非抗凝治療。所以，在本研究中有陳舊性腦出血的IS合并CMVT患者給予保守治療或者抗血小板聚集治療，有陳舊性腦出血的患者出現(xiàn)CMVT 治療無效的風(fēng)險(xiǎn)是無陳舊性腦出血患者的5.185 倍。NIHSS評(píng)分增高是IS患者合并CMVT出血風(fēng)險(xiǎn)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。NIHSS評(píng)分常用于評(píng)價(jià)患者神經(jīng)功能損傷的嚴(yán)重程度，評(píng)分越高表示患者神經(jīng)功能損傷越嚴(yán)重，梗死面積越大，出血轉(zhuǎn)化風(fēng)險(xiǎn)越高，不良預(yù)后率越高［19］。對(duì)NIHSS評(píng)分較高的患者，抗凝治療應(yīng)謹(jǐn)慎。以NIHSS 評(píng)分預(yù)測(cè)患者出血事件發(fā)生，AUC 為0.700，提示NIHSS 評(píng)分對(duì)IS 患者合并CMVT 出血事件具有一定預(yù)測(cè)價(jià)值。

綜上所述，未使用利伐沙班是增加IS 合并CMVT 患者血栓治療無效的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，但是使用利伐沙班又顯著增加IS 合并CMVT 患者出血風(fēng)險(xiǎn)，尤其是高劑量利伐沙班（20 mg∕d）可能是增加IS合并CMVT 患者出血風(fēng)險(xiǎn)的主要原因，臨床應(yīng)注意酌情減量，同時(shí)陳舊性腦出血、NIHSS評(píng)分增加也分別與IS 合并CMVT 患者的療效、安全性關(guān)系密切。由于本研究為單中心小樣本回顧性觀察和隨訪研究，結(jié)果可能存在一定的偏倚，需要大樣本、前瞻性研究進(jìn)一步證實(shí)。