吳瑩瑩

【摘要】 目的：探討兒童EB病毒相關(guān)性傳染性單核細(xì)胞增多癥的臨床特征，為臨床診治提供指導(dǎo)。方法：回顧性分析2015年1月-2021年9月在南京醫(yī)科大學(xué)附屬無(wú)錫第二人民醫(yī)院兒內(nèi)科住院的134例確診EB病毒相關(guān)性傳染性單核細(xì)胞增多癥患兒的臨床資料，分析其主要的臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果、治療及預(yù)后情況。結(jié)果：EB病毒相關(guān)性傳染性單核細(xì)胞增多癥的臨床表現(xiàn)主要為，發(fā)熱129例（96.27%）、咽峽炎132例（98.51%）、淋巴結(jié)腫大131例（97.76%）、眼瞼浮腫102例（76.12%）、鼻塞91例（67.91%）、打鼾64例（47.76%）、肝臟腫大50例（37.31%）、脾腫大49例（36.57%）、皮疹31例（23.13%）。實(shí)驗(yàn)室檢查，外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)>10×109/L共112例（83.58%），最高值可達(dá)34.7×109/L，

白細(xì)胞<4×109/L有4例（2.99%）。異型淋巴細(xì)胞比例≥10%的87例（64.93%）。肝功能受損54例（40.30%），LDH增高65例（48.51%）。結(jié)論：兒童EB病毒相關(guān)性傳染性單核細(xì)胞增多癥臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，可累及多個(gè)系統(tǒng)，部分病情危重，但大多預(yù)后良好，了解其臨床特征有助于臨床診治。

【關(guān)鍵詞】 EB病毒 傳染性單核細(xì)胞增多癥 臨床特征

Clinical Characteristics of 134 Children with Epstein-Barr Virus Associated Infectious Mononucleosis/WU Yingying. //Medical Innovation of China， 2022， 19（08）： 173-176

[Abstract] Objective： To explore the clinical characteristics of Epstein-Barr virus associated infectious mononucleosis （IM） in children， and to provide guidance for clinical diagnosis and treatment. Method： The clinical data of 134 children with Epstein-Barr virus-related infectious mononucleosis admitted to the Department of Pediatrics， Wuxi Second People’s Hospital Affiliated to Nanjing Medical University from January 2015 to September 2021 were retrospectively analyzed， and the main clinical manifestations， laboratory examination results， treatment and prognosis were analyzed. Result： The clinical manifestations of Epstein-Barr virus-associated infectious mononucleosis are as follows， there were 129 cases （96.27%） of fever， 132 cases （98.51%） of angina， 131 cases （97.76%） of lymphadenopathy， 102 cases （76.12%） of eyelid edema， 91 cases （67.91%） of nasal obstruction， 64 cases （47.76%） of snoring， 50 cases （37.31%） of hepatomegaly， 49 cases （36.57%） of splenomegaly and 31 cases （23.13%） with rash. Laboratory examination showed that 112 cases （83.58%） had WBC count > 10×109/L， the highest WBC count was 34.7×109/L， and 4 cases （2.99%） had WBC count < 4×109/L. The proportion of abnormal lymphocytes ≥10% in 87 cases （64.93%）. Hepatic function was impaired in 54 cases （40.30%） and LDH increased in 65 cases （48.51%）. Conclusion： The clinical presentations of Epstein-Barr virus associated infectious mononucleosis in children are complicated and varied， involving multiple systems， some of them are critically ill， but most of them have good prognosis， understanding its clinical characteristics is helpful to clinical diagnosis and treatment.

[Key words] Epstein-Barr virus Infectious mononucleosis Clinical features

First-author’s address： Wuxi Second People’s Hospital Affiliated to Nanjing Medical University， Wuxi 214000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2022.08.042

EB病毒（Epstein-Barr virus，EBV）是一種普遍存在的嗜人類(lèi)淋巴細(xì)胞的皰疹病毒，EBV感染在全球均較普遍，是兒科臨床較為常見(jiàn)的一種病毒感染性疾病[1]。傳染性單核細(xì)胞增多癥（infectious mononucleosis，IM）是由原發(fā)性EBV感染所致，單核-巨噬細(xì)胞系統(tǒng)急性增生性傳染病，臨床表現(xiàn)為發(fā)熱、咽峽炎、淋巴結(jié)腫大“三聯(lián)征”，臨床上常被誤診為急性化膿性扁桃體炎或頸部淋巴結(jié)炎等，預(yù)后大多良好，但部分患兒可進(jìn)展為重癥，出現(xiàn)多系統(tǒng)、多臟器功能障礙，引起嚴(yán)重并發(fā)癥[2]。為提高對(duì)本病的認(rèn)識(shí)，現(xiàn)將南京醫(yī)科大學(xué)附屬無(wú)錫第二人民醫(yī)院兒內(nèi)科收治的134例EB病毒相關(guān)性傳染性單核細(xì)胞增多癥患兒的臨床資料進(jìn)行回顧性分析，探討其臨床特征，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2015年1月-2021年9月本院收治的134例EB病毒相關(guān)性IM患兒。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合文獻(xiàn)[3]中IM的診斷標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并先天性或繼發(fā)性免疫抑制或缺陷病;（2）合并惡性腫瘤或結(jié)締組織病。男77例，女57例;年齡9個(gè)月～14歲，其中<3歲55例，3～6歲62例，>6歲17例。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 方法 收集所有患兒的臨床資料，包括患兒的性別、年齡、主要臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果、治療及預(yù)后情況。臨床表現(xiàn)主要包括發(fā)熱、熱程、咽峽炎、頸部淋巴結(jié)腫大、眼瞼浮腫、肝臟腫大、脾腫大、鼻塞、打鼾、皮疹。治療：所有患兒均給予退熱對(duì)癥、補(bǔ)液支持等常規(guī)治療，部分加用抗病毒治療，抗病毒藥物選取的是阿昔洛韋或更昔洛韋，其中阿昔洛韋劑量5 mg/kg，靜脈點(diǎn)滴，8 h一次;或選用更昔洛韋，劑量5 mg/kg，靜脈點(diǎn)滴，12 h一次，療程7～10 d;如持續(xù)高熱不退，合并上氣道梗阻癥狀明顯者（包括鼻塞、打鼾等），使用糖皮質(zhì)激素，選擇靜脈用甲潑尼龍琥珀酸鈉，劑量1～2 mg/（kg·d），分兩次靜脈點(diǎn)滴，體溫降至正常并維持穩(wěn)定24 h以上，療程一般3～7 d;病情嚴(yán)重者給予靜注丙種球蛋白2 g/kg，分兩次靜滴。實(shí)驗(yàn)室檢查主要為患兒入院24 h內(nèi)檢測(cè)血常規(guī)、外周血異常淋巴細(xì)胞比例、肝功能、乳酸脫氫酶。肝功能受損指谷丙轉(zhuǎn)氨酶及谷草轉(zhuǎn)氨酶升高。儀器：EB病毒抗體采用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）測(cè)定，使用Maglumi4000全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光免疫分析儀（深圳市新產(chǎn)業(yè)生物醫(yī)學(xué)工程股份有限公司）進(jìn)行檢測(cè)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 17.0軟件對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)數(shù)資料以率（%）表示。

2 結(jié)果

2.1 主要臨床表現(xiàn) 134例患兒中發(fā)熱129例（96.27%），總熱程1～16 d;咽峽炎132例（98.51%），包括咽炎、扁桃體炎;淋巴結(jié)腫大131例（97.76%），多為雙側(cè)頸淋巴結(jié)腫大;肝臟腫大50例（37.31%）;脾臟腫大49例（36.57%）;眼瞼浮腫102例（76.12%）;鼻塞91例（67.91%）;打鼾64例（47.76%）;皮疹31例（23.13%），呈多形性。

2.2 實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果 外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)>10×109/L共112例（83.58%），最高值可達(dá)34.7×109/L，白細(xì)胞<4×109/L有4例（2.99%）。異型淋巴細(xì)胞比例≥10%的87例（64.93%）。肝功能受損54例（40.30%），LDH增高65例（48.51%）。所有患兒均確診為EB病毒感染。

2.3 轉(zhuǎn)歸 134例患兒中，71例僅給予常規(guī)支持對(duì)癥治療;63例在此基礎(chǔ)上，加用抗病毒治療，其中使用阿昔洛韋43例，選用更昔洛韋20例;有20例患兒加用糖皮質(zhì)激素，2例病情嚴(yán)重者給予靜注丙種球蛋白，最終所有病例均好轉(zhuǎn)出院。

3 討論

EB病毒屬于DNA病毒，人類(lèi)是自然宿主，主要傳播途徑是口-口傳播（唾液），也可通過(guò)輸血傳播，EB病毒感染包括增殖性感染和潛伏感染兩種狀態(tài)，潛伏期為4～8周，可引起多種腫瘤性疾病、非惡性淋巴增殖性疾病及自身免疫性疾病等。傳染性單核細(xì)胞增多癥是由原發(fā)性EB病毒感染引起的一種綜合征，EB病毒進(jìn)入人體口腔后，在咽部上皮組織及淋巴組織中繁殖復(fù)制，繼而侵入全身淋巴組織、器官，可累及全身多系統(tǒng)及器官，如造血系統(tǒng)、淋巴結(jié)、肝臟、脾臟、心臟、腦、腎臟、神經(jīng)系統(tǒng)等，臨床癥狀不一，目前認(rèn)為是一種良性自限性疾病，大部分患者預(yù)后良好，但部分病情危重，可出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥，如EBV相關(guān)噬血細(xì)胞淋巴組織細(xì)胞增多癥，少數(shù)可發(fā)展為慢性活動(dòng)性EB病毒感染，預(yù)后不佳[4]。近年來(lái)IM的發(fā)病率處于逐年上升趨勢(shì)，主要發(fā)生于兒童和青少年[5-6]。本研究病例中，0～3歲患兒共55例，3～6歲共62例，>6歲17例，顯示學(xué)齡前期為高發(fā)年齡，與既往文獻(xiàn)[7]研究報(bào)道中的結(jié)果一致。

IM患兒的臨床表現(xiàn)多樣，典型的“三聯(lián)征”為發(fā)熱、咽峽炎及淋巴結(jié)腫大。本研究中，發(fā)熱患兒共129例（96.27%），熱程長(zhǎng)短不一，從1～16 d;咽峽炎共132例（98.51%），包括咽炎、扁桃體炎;淋巴結(jié)腫大共131例（97.76%），多為雙側(cè)頸淋巴結(jié)腫大。EB病毒為嗜肝病毒，易引起肝臟腫大及肝功能受損，本組出現(xiàn)肝臟腫大者達(dá)50例，占37.31%，合并肝功能受損者54例，占40.30%。脾臟因?yàn)槌錆M(mǎn)異常的淋巴細(xì)胞，導(dǎo)致體積腫大、質(zhì)地脆，易破裂，本組有49例（36.57%）患兒出現(xiàn)脾臟腫大。眼瞼浮腫者102例，眼瞼浮腫可能與頸部腫大的淋巴結(jié)壓迫，使頭面部淋巴回流不暢導(dǎo)致，有研究認(rèn)為眼瞼浮腫對(duì)IM的診斷有重要臨床意義[8]。此外，打鼾癥狀出現(xiàn)的比例也很高，共有64例，占比可達(dá)到47.76%，打鼾被認(rèn)為是炎癥反應(yīng)直接侵犯扁桃體，引起扁桃體炎、扁桃體腫大所致[9]。出現(xiàn)皮疹者共31例，占比23.13%，皮疹形態(tài)呈多形性，如蕁麻疹、丘疹、猩紅熱樣皮疹、斑丘疹等，消退后都無(wú)脫屑，不留色素沉著。既往的報(bào)道中均為未提及鼻塞，但通過(guò)本研究發(fā)現(xiàn)，鼻塞的發(fā)生率可達(dá)67.91%，其機(jī)制可能與病毒侵犯鼻咽部淋巴組織，在其中復(fù)制繁殖，引起淋巴組織腫脹有關(guān)，可作為臨床觀(guān)察的指標(biāo)之一，今后可加大樣本量進(jìn)一步深入觀(guān)察研究。

IM是兒童病毒感染導(dǎo)致外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)增高的常見(jiàn)病之一，本組患兒外周血檢提示白細(xì)胞增高者共112例，所占比例為83.58%，白細(xì)胞值最高可達(dá)34.7×109/L，以淋巴細(xì)胞為主，并且會(huì)出現(xiàn)異型淋巴細(xì)胞，異型淋巴細(xì)胞又稱(chēng)為不典型淋巴細(xì)胞，正常值不超過(guò)5%，多見(jiàn)于病毒感染的外周血中，如EBV、CMV、肝炎病毒等。既往研究認(rèn)為異型淋巴細(xì)胞比值≥10%具有診斷意義[10]，本組中異型淋巴細(xì)胞比值≥10%共87例，占比達(dá)64.93%，與之相符，異常淋巴細(xì)胞比值的高低與病毒在體內(nèi)復(fù)制水平有關(guān)，隨著疾病的進(jìn)展，一般病程1～2周達(dá)高峰[11]。此外，對(duì)IM患兒血清乳酸脫氫酶進(jìn)行檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)升高者達(dá)48.51%，LDH存在于不同重要臟器、組織的細(xì)胞內(nèi)，其細(xì)胞內(nèi)活性明顯高于血清，只有當(dāng)細(xì)胞膜破壞或細(xì)胞壞死溶解后，LDH才釋放到細(xì)胞外，使得血清中含量明顯上升，因此，檢測(cè)血清中LDH值，對(duì)于識(shí)別疾病的嚴(yán)重程度有一定的臨床意義[12]。IM患兒血清中LDH值上升，考慮與EB病毒感染后，多個(gè)系統(tǒng)及組織器官受累，其細(xì)胞膜破壞，LDH釋放入血有關(guān)，LDH進(jìn)行性升高是EB病毒相關(guān)性傳染性單核細(xì)胞增多癥患兒發(fā)生噬血細(xì)胞淋巴組織增多癥的臨床危險(xiǎn)因素之一，因此，可將其作為臨床監(jiān)測(cè)IM疾病活動(dòng)及嚴(yán)重程度的指標(biāo)。

對(duì)于兒童IM治療，目前認(rèn)為本病多呈自限性，無(wú)需特殊的治療，臨床以控制癥狀，預(yù)防嚴(yán)重并發(fā)癥出現(xiàn)為主要目的。治療以對(duì)癥、支持為主，必要時(shí)加抗病毒藥物治療，臨床較常用抗病毒藥物包括更昔洛韋、阿昔洛韋、α-干擾素等[13]。在本組研究中，71例輕癥患兒僅給予常規(guī)支持對(duì)癥處理，包括充分休息，足夠的液體和熱量攝入，避免腹部磕碰預(yù)防腫大脾臟破裂;退熱及緩解咽痛等不適癥狀;如轉(zhuǎn)氨酶升高予保肝降酶措施，不需要抗病毒治療。63例加抗病毒藥物，本組研究中選用阿昔洛韋或更昔洛韋，阿昔洛韋和更昔洛均可抑制病毒裂解感染期及病毒復(fù)制過(guò)程中的DNA多聚酶，從而終止DNA鏈的延伸，產(chǎn)生抗病毒作用，抗病毒藥物治療可降低咽部病毒復(fù)制水平及排泄時(shí)間，卻不能減輕疾病嚴(yán)重程度、縮短病程和降低并發(fā)癥的發(fā)生率[14-15]。經(jīng)上述對(duì)癥、支持及抗病毒治療后，仍有20例患兒病程遷延，持續(xù)高熱不退，部分合并上氣道梗阻癥狀明顯（包括鼻塞、打鼾等），在此基礎(chǔ)上加用糖皮質(zhì)激素。EB病毒侵入人體后，感染B淋巴細(xì)胞，繼而引起T淋巴細(xì)胞活化，并引起細(xì)胞毒性T細(xì)胞大量增殖，而活化T淋巴細(xì)胞可產(chǎn)生大量得細(xì)胞因子，造成器官、組織細(xì)胞的損傷，從而出現(xiàn)一系列的臨床表現(xiàn)。糖皮質(zhì)激素具有抗炎作用，可抑制促炎因子白介素-6（IL-6）的產(chǎn)生，卻不減少抗炎因子IL-10的產(chǎn)生，可減輕臨床癥狀及減少并發(fā)癥[16]，故對(duì)于重癥患兒使用糖皮質(zhì)激素治療是有據(jù)可依的。本研究中，80%（16/20）患兒使用激素當(dāng)日熱峰即開(kāi)始下降，90%（18/20）患兒72 h內(nèi)體溫降至正常，并維持穩(wěn)定，且上氣道梗阻癥狀緩解。但糖皮質(zhì)激素亦可能導(dǎo)致多種不良的副作用，因此本組患兒均采用小劑量、短療程，及時(shí)停用，減輕副作用。既往有研究認(rèn)為，病情持續(xù)進(jìn)展，需聯(lián)合糖皮質(zhì)激素加強(qiáng)抗炎以控制病情[17]，且可顯著減少相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生，但不作為臨床常規(guī)治療方法。有2例患兒病情危重，給予靜注丙種球蛋白2 g/kg，分兩次靜滴，使用后48 h內(nèi)體溫均降至正常。丙種球蛋白是一種免疫調(diào)節(jié)劑，可調(diào)節(jié)T、B細(xì)胞功能，同時(shí)可通過(guò)阻斷吞噬細(xì)胞與IgG Fc段結(jié)合的受體，抑制炎癥反應(yīng)，早期使用，可改善臨床癥狀，縮短病程，促進(jìn)恢復(fù)[18]。

綜上所述，兒童EBV相關(guān)性傳染性單核細(xì)胞增多癥可累及全身多系統(tǒng)、組織器官，臨床表現(xiàn)呈現(xiàn)多樣化多樣，但大多預(yù)后良好，有部分患兒病情危重，反復(fù)遷延，甚至出現(xiàn)嚴(yán)重的致死性并發(fā)癥，因此了解其臨床特征，有助于提高診治水平，早期識(shí)別，以免漏診、誤診，延誤病情。

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（收稿日期：2022-02-23） （本文編輯：張明瀾）