邊明艷，張 強(qiáng)

0 引言

呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎(Ventilator-associated pneumonia，VAP)是常見的醫(yī)院獲得性感染(Hospital acquired pneumonia,HAP)，我國2018 版指南結(jié)合國情認(rèn)為，VAP屬于 HAP 的特殊類型，但其臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查和影像學(xué)診斷的特異性低及耐藥菌問題增加了治療難度，常導(dǎo)致患者住院時(shí)間延長，病死率明顯升高，加重了我國醫(yī)療經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[1]。尤其在過去的幾十年中，醫(yī)院獲得性肺炎的多重耐藥菌感染問題已成為主要的公共衛(wèi)生威脅。2016年，相關(guān)的全球死亡人數(shù)估計(jì)為每年700 000人，預(yù)計(jì)到 2050 年這一數(shù)字將顯著上升[2]。引起死亡的多重耐藥菌最常見的為鮑曼不動(dòng)桿菌、銅綠假單胞菌和產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶 (Extended-spectrum β-Lactamase，ESBL) 的腸桿菌科革蘭陰性菌。雖然多重耐藥菌的威脅日益增加，但并沒有新藥的發(fā)明，針對多重耐藥菌的可用抗菌藥物有限性使得我們重新考慮具有潛在相關(guān)抗菌活性的舊抗生素[3]。其中，多粘菌素及多粘菌素B (Polymyxin B，PMB)因其對 MDR 革蘭陰性菌的潛在用途而備受關(guān)注[4]，已被重新用作治療其他無法治療的革蘭陰性細(xì)菌感染的補(bǔ)救療法[5]。多粘菌素對大多數(shù)革蘭陰性菌具有很強(qiáng)的抗菌活性，但由于其神經(jīng)毒性和腎毒性等不良反應(yīng)，其臨床應(yīng)用受到限制。多粘菌素B是1947年發(fā)現(xiàn)的一種多肽類抗生素，研究表明，與推薦劑量的粘菌素相比，硫酸多粘菌素B的腎毒性較低[6]，且靜脈使用多粘菌素 B 可以比粘菌素更快地達(dá)到有效的血漿濃度。既往有研究表明，多粘菌素B對院內(nèi)鮑曼不動(dòng)桿菌、銅綠假單胞菌和多重耐藥革蘭陰性菌引起的呼吸道感染有較好的療效[7]。

由于多粘菌素B自2018年1月起才在中國上市，關(guān)于其在中國患者中的使用數(shù)據(jù)有限。因此，我們對多重耐藥的革蘭陰性菌所致醫(yī)院獲得性肺炎中硫酸多粘菌素B的給藥劑量以及使用時(shí)間等影響療效的因素進(jìn)行了回顧性的研究，為硫酸多粘菌素 B 的合理使用提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究對象 回顧性選擇2019年6月-2021年6月中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院呼吸內(nèi)科、重癥監(jiān)護(hù)病房確診為多重耐藥革蘭陰性菌引起的醫(yī)院獲得性肺炎患者40例為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：①由兩名呼吸科專家按照美國傳染病學(xué)會和美國胸科學(xué)會 2016 年的臨床實(shí)踐指南[8]確認(rèn)符合HAP及VAP診斷的患者；②患者住院期間病原學(xué)檢查符合多重耐藥菌感染診斷；③具有完整的醫(yī)療數(shù)據(jù)以及基本信息。排除標(biāo)準(zhǔn)：①患者小于14歲；②接受硫酸多粘菌素 B治療少于2 d；③藥物過敏或出現(xiàn)嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)者；④治療前有嚴(yán)重肝腎功能障礙或者惡性腫瘤患者。剔除標(biāo)準(zhǔn)：①因經(jīng)濟(jì)條件中斷使用的患者；②治療期間出現(xiàn)其他疾病干擾觀察結(jié)果者。

1.2 研究方法 依照治療效果分為治療有效組(27例)，治療無效組(13例)。臨床有效定義為微生物學(xué)和臨床癥狀、參數(shù)的改善，包括體溫、APACHE II 評分、感染生化指標(biāo)，感染癥狀得到控制并且臨床醫(yī)生記錄了治療結(jié)束時(shí)病情改善。無效被定義為未能滿足有效的定義以及感染癥狀惡化或死亡[9-10]。收集患者性別、年齡、是否為機(jī)械通氣患者、是否使用血管活性藥物、APACHE II評分、合并癥、耐藥菌分布情況、使用硫酸多粘菌素的日劑量及使用時(shí)間以及與其他抗菌藥物聯(lián)用情況。硫酸多粘菌素B(上海上藥第一生化藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H31022631，規(guī)格50萬U)，給藥方法均按照其臨床使用指南及說明書選擇：靜脈滴注給藥，劑量為1.5～2.5 mg/(kg·d)，輸注1 h以上，每12小時(shí)給藥1次。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床特征比較 患者平均年齡為(74.65±10.23)歲，男性患者占比70.00%，最常見的是鮑曼不動(dòng)桿菌52.50%，大腸桿菌20.0%，肺炎克雷伯桿菌20.00%，銅綠假單胞菌7.50%，機(jī)械通氣率47.50%，40%患者應(yīng)用血管活性藥物。兩組患者的年齡、性別、APACHE II 評分、合并的基礎(chǔ)疾病、耐藥菌種類分布、硫酸多粘菌素B的日劑量以及是否聯(lián)合使用其他抗菌藥物進(jìn)行比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。臨床有效組的多粘菌素B使用時(shí)間更長(P<0.05)，與有效組比較，臨床無效組有更多患者使用機(jī)械通氣以及血管活性藥物，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組患者的臨床特征比較

2.2 硫酸多粘菌素B臨床療效的多變量邏輯回歸分析 結(jié)合臨床，對于上述單變量中保留的有意義變量創(chuàng)建多變量邏輯回歸模型，結(jié)果顯示，使用機(jī)械通氣(OR=3.861；95%CI：1.005～47.058；P=0.049)、血管活性藥物(OR=6.054；95%CI：1.630～74.748；P=0.014)與硫酸多粘菌素B的臨床療效獨(dú)立相關(guān)。見表2。

表2 多粘菌素B臨床療效的多變量Logistic回歸

3 討論

由于使用機(jī)械通氣和長時(shí)間使用抗菌藥物等多種因素，多重耐藥革蘭陰性菌在醫(yī)院獲得性肺炎中越來越普遍[11]，其發(fā)病率和死亡率不斷增加，對全球公共衛(wèi)生構(gòu)成重大威脅。根據(jù)美國疾病控制和預(yù)防中心的數(shù)據(jù)，超過 70% 的導(dǎo)致醫(yī)院獲得性感染的細(xì)菌，至少對1種常用抗菌藥物具有抗藥性。腸桿菌科、銅綠假單胞菌和鮑曼不動(dòng)桿菌是最常見的醫(yī)院獲得性耐藥 GNB[12]?，F(xiàn)階段可供選擇的有效抗菌藥物極為有限。隨著有關(guān)靜脈多粘菌素 B臨床用于此類感染患者的支持性數(shù)據(jù)增加，多粘菌素 B已成為由多重耐藥菌、泛耐藥菌或全耐藥菌引起的醫(yī)院獲得性肺炎的最后一線治療[13]，為全球臨床醫(yī)生提供有用的治療選擇。進(jìn)一步明確影響硫酸多粘菌素B療效的因素，才能更加合理有效地對其進(jìn)行應(yīng)用。

本次研究納入40例患者作為研究對象，其中27例患者治療后取得有效的臨床結(jié)果，13例治療后無效。硫酸多粘菌素B在治療時(shí)間較長的患者中更有效，與有效組比較，無效組更多患者接受了機(jī)械通氣和血管活性藥物。

目前較少研究表明硫酸多粘菌素B的療效與其治療時(shí)間的關(guān)系。一項(xiàng)回顧性研究表明，延長多粘菌素B固定纖維直接血液灌注的持續(xù)時(shí)間可以提高多粘菌素B對膿毒癥休克患者的臨床療效[14]。本研究表明，機(jī)械通氣和血管活性藥物的應(yīng)用會影響硫酸多粘菌素B的療效，同時(shí)，機(jī)械通氣和血管活性藥物的使用意味著患者的病情更加嚴(yán)重，導(dǎo)致有效組和無效組之間的不同。但既往有研究表明，多粘菌素B可以改善有創(chuàng)機(jī)械通氣的特發(fā)性肺纖維化患者的預(yù)后[15]。

一項(xiàng)考慮微生物結(jié)果和多粘菌素劑量之間關(guān)聯(lián)的研究表明，更高的劑量會導(dǎo)致更好的結(jié)果[16]。也有研究表明，在多粘菌素B日劑量比較中，日劑量2 mg/(kg·d)組和2.5 mg/(kg·d)組的有效率和細(xì)菌清除率比較無明顯差異[17]。在我們的研究中也并未發(fā)現(xiàn)日劑量與硫酸多粘菌素B療效之間的確切關(guān)系，這可能與本研究的樣本量較小以及各研究中日劑量和不同的療效評估方法相關(guān)。

本研究未發(fā)現(xiàn)抗菌藥物聯(lián)用在有效組和無效組患者的明顯差異，表明本研究中的藥物組合不是導(dǎo)致臨床療效差異的因素之一。既往有研究提示，硫酸多粘菌素B和替加環(huán)素或美羅培南等組合對耐碳青霉烯鮑曼不動(dòng)桿菌在體外產(chǎn)生協(xié)調(diào)作用[18]，但Nutman等[19]研究也表明，盡管在體外具有協(xié)同作用，但多粘菌素和美羅培南的組合不能產(chǎn)生臨床益處。故與不同藥物的聯(lián)用是否在體內(nèi)產(chǎn)生臨床益處仍需要大量的研究進(jìn)一步證實(shí)。

本研究對于有效組以及無效組的單因素分析中有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量進(jìn)行了多變量邏輯分析，以進(jìn)一步探討其臨床療效的獨(dú)立影響因素，顯示多粘菌素應(yīng)用時(shí)間不是其獨(dú)立影響因素。

本研究有幾個(gè)局限性。首先，作為一項(xiàng)單中心回顧性研究，結(jié)果可能會受到該中心獨(dú)有的實(shí)踐的影響，從而限制了研究結(jié)果的普遍性。其次，因?yàn)槠渖鲜袝r(shí)間較短以及經(jīng)濟(jì)因素，患者應(yīng)用較少，樣本量較小，并且沒有監(jiān)測多粘菌素 B 的血漿和組織濃度。未來需要設(shè)計(jì)大樣本多中心前瞻性隨機(jī)對照研究來找到優(yōu)化多粘菌素B對 CR-GNB 的微生物功效的精確策略，進(jìn)一步研究其不良反應(yīng)發(fā)生率以及相關(guān)因素。

總之，本研究首先探討了應(yīng)用硫酸多粘菌素B的多重耐藥GNB感染患者有效組以及無效組間臨床指標(biāo)的差異，并進(jìn)一步探討了影響其臨床療效的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，為更好地使用硫酸多粘菌素B提供依據(jù)。隨著機(jī)器學(xué)習(xí)等新技術(shù)的發(fā)展，我們也可以利用體外實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)、數(shù)學(xué)藥效學(xué)模型和群體藥代動(dòng)力學(xué)來優(yōu)化抗菌藥物組合[20]。多粘菌素B的治療藥物監(jiān)測指導(dǎo)用藥也已用于臨床實(shí)踐，可以精準(zhǔn)治療以確保其效率和安全性[21]。故對于多粘菌素用于治療醫(yī)院獲得性肺炎的多重耐藥革蘭陰性菌感染問題，可進(jìn)一步進(jìn)行研究，以提供更優(yōu)化的個(gè)體抗菌治療策略。