胡雪蓮，許曉婷，唐 朋，羅夢林，葉 飛，顧 鵬*

0 引言

腎移植是終末期腎病最佳治療選擇。但由于術(shù)后免疫抑制劑和激素的使用，移植受者免疫功能嚴(yán)重受損，感染風(fēng)險(xiǎn)顯著增加[1-2]。心臟死亡器官捐獻(xiàn)(Donation after cardiac death，DCD)時(shí)代的來臨及廣譜抗菌藥物的應(yīng)用導(dǎo)致移植術(shù)后耐藥菌，特別是多重耐藥菌的感染越來越常見[3]。除細(xì)菌、真菌感染外，還可能存在結(jié)核及曲霉、耶氏肺孢子蟲、諾卡菌等機(jī)會(huì)菌感染，且常常為混合感染，治療難度大[4]。而移植患者術(shù)后需服用他克莫司等多種藥物，復(fù)雜的藥物相互作用也給治療帶來了極大的挑戰(zhàn)。本文通過臨床藥師參與1例腎移植術(shù)后合并結(jié)核及耐碳青霉烯的肺炎克雷伯菌(Carbapenem-resistant Klebsiella pneumoniae，CRKP)復(fù)雜感染患者的診療過程，探討臨床藥師如何深入?yún)⑴c臨床藥物治療，積極主動(dòng)開展藥學(xué)服務(wù)。

1 病例資料

患者，男，50歲，身高170 cm，體重54 kg。因“腎移植術(shù)后8年，維持血液透析5月余” 入院。入院診斷：移植腎功能衰竭。2018年3月22日患者行同種異體腎移植術(shù)(DCD供腎)。術(shù)后使用美羅培南(1 g，q8h)+米卡芬凈(100 mg，qd)+更昔洛韋(0.25 g，qd)預(yù)防感染；5 d后改為頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉(3 g，q12h)。他克莫司膠囊(2 mg，q12h)+嗎替麥考酚酯分散片(0.5 g，q12h)+潑尼松片(30 mg，晨起一次)抗排斥反應(yīng)。

4月4日患者出現(xiàn)寒戰(zhàn)、高熱，最高體溫39.2 ℃。查體：心肺未見陽性體征；移植腎區(qū)無壓痛腫脹；傷口引流液呈淡紅色。輔助檢查：WBC 22.79×109/L、NEUT% 91.5%，CRP 89 mg/L，PCT 13.98 ng/ml；尿常規(guī)未見明顯異常；eGFR 99 ml/(min·1.73 m2)。胸部CT提示：右肺上葉、肺門旁及下葉見片狀密度增高影。B超提示：移植腎下方低回聲區(qū)，血腫不除外。考慮肺部感染，醫(yī)師請臨床藥師會(huì)診，使用亞胺培南西司他丁(1 g，q8h)聯(lián)合米卡芬凈(100 mg，qd)抗感染治療后，患者體溫下降，仍有間斷發(fā)熱。3 d后復(fù)查WBC、NEUT%、PCT降至基本正常。遂將亞胺培南西司他丁鈉降階梯為頭孢哌酮舒巴坦(3 g，q12h)。傷口引流管已基本無引流液，遂拔除。4月11日患者再次出現(xiàn)持續(xù)高熱。調(diào)整治療方案為亞胺培南西司他丁鈉(0.5 g，q6h)+伏立康唑(第1天400 mg，q12h，之后200 mg，q12h)；同時(shí)調(diào)整他克莫司劑量(1 mg，q12h)。4月15日復(fù)查他克莫司血藥濃度由7.1 ng/ml升高至25.4 ng/ml，遂調(diào)整劑量為0.5 mg，qd。4月18日復(fù)查濃度為15.4 ng/ml，再次調(diào)整劑量為0.5 mg，qod。4月12日至4月19日患者體溫降至正常，4月20日起再次持續(xù)發(fā)熱，最高體溫38 ℃。患者發(fā)熱期間數(shù)次血培養(yǎng)、痰培養(yǎng)、痰抗酸染色、尿培養(yǎng)均為陰性；BK/JC/EB/CMV核酸檢測：陰性；胸部CT(4月28日)：左肺上葉前段病灶較前有所加重。5月7日行纖支鏡檢查：右上葉前段及右中葉內(nèi)側(cè)段扭曲、狹窄。肺泡灌洗液：細(xì)菌培養(yǎng)(-)，GM試驗(yàn)(-)，抗酸染色見抗酸桿菌(++)；痰抗酸染色：抗酸桿菌(++)。遂停用伏立康唑，加用四聯(lián)抗結(jié)核藥(異煙肼片0.3 g+利福平膠囊0.45 g+乙胺丁醇片0.75 g+吡嗪酰胺片0.75 g，頓服)。同時(shí)將他克莫司劑量增加至2 mg，q12h,并密切監(jiān)測血藥濃度，及時(shí)調(diào)整他克莫司劑量(見圖1)。

5月10日患者出現(xiàn)移植腎區(qū)腫脹，B超提示：移植腎周不均質(zhì)低回聲，考慮膿腫可能。立即切開，見大量紅褐色膿液伴壞死組織溢出，抽取分泌物送檢后持續(xù)傷口沖洗。3 d后傷口分泌物培養(yǎng)回報(bào)：耐碳青霉烯的肺炎克雷伯菌。臨床藥師立即提醒醫(yī)師上報(bào)院感，并對患者實(shí)施單間隔離；調(diào)整抗感染方案為：替加環(huán)素100 mg，q12h(首劑加倍)聯(lián)合美羅培南1 g，q8h(延長輸注時(shí)間至3 h)。治療2 d后，患者體溫降至正常，但出現(xiàn)惡心、納差。繼續(xù)此方案治療3 d，患者體溫持續(xù)正常，仍有惡心、納差，伴腹瀉。停用美羅培南，將替加環(huán)素調(diào)整為50 mg，q12h，惡心、腹瀉好轉(zhuǎn)。3 d后，復(fù)查血常規(guī)降至正常，eGFR 60 ml/(min·1.73 m2)。傷口引流管未見明顯分泌物引出，于是拔除引流管并停用替加環(huán)素。停用后患者未再出現(xiàn)發(fā)熱。復(fù)查胸部CT：雙肺病灶較前有所好轉(zhuǎn)。6月8日出院，出院后繼續(xù)抗結(jié)核治療。定期門診復(fù)查?；颊咦≡浩陂g抗感染藥物見圖2。

圖1 治療期間他克莫司濃度及劑量調(diào)整

2 臨床藥師在此案例中的藥學(xué)實(shí)踐

2.1 加入臨床治療團(tuán)隊(duì)，協(xié)助抗感染治療 感染是腎移植術(shù)后常見的并發(fā)癥。有報(bào)道，44.9%～81%的腎臟移植受者出現(xiàn)移植后感染，最常見的感染部位包括泌尿道、肺部、傷口等[2]。腎移植術(shù)后感染通常都遵循Fishman等[5]總結(jié)的實(shí)體器官移植術(shù)后感染的病原菌-時(shí)間關(guān)系表。在移植后的第1個(gè)月，面臨兩大感染原因：供者或受者已有感染以及移植手術(shù)和住院期間的感染性并發(fā)癥。研究顯示，我國腎移植術(shù)后早期感染病原體以革蘭陰性菌為主(約占65%)，其次為革蘭陽性菌(約占20%)以及真菌、病毒等，隨著抗生素耐藥菌株傳播，耐藥的細(xì)菌和真菌感染也增加[6]。患者在術(shù)后第13天出現(xiàn)高熱，感染指標(biāo)升高，根據(jù)肺部CT檢查結(jié)果，考慮為肺部感染。因供者在ICU入住5 d，不排除供者來源的耐藥菌感染，因此升級為亞胺培南西司他丁聯(lián)合米卡芬凈，但患者仍間斷發(fā)熱。5月7日患者行纖支鏡檢查，肺泡灌洗液及痰抗酸查見抗酸桿菌。實(shí)體器官移植術(shù)后，由于長期服用免疫抑制劑，結(jié)核感染發(fā)生率明顯高于正常人群，腎移植術(shù)后結(jié)核感染的發(fā)生率為0.56%～2.61%，是一般人群的 20～74倍，且病死率高達(dá)31%[7-9]。結(jié)核感染主要來源為潛伏病灶復(fù)發(fā)、供者來源感染等。相對于免疫正常的患者，結(jié)核病的典型癥狀如夜間盜汗和體重減輕等在移植患者中并不常見，多以發(fā)熱為首發(fā)癥狀。該患者長期發(fā)熱，抗細(xì)菌、真菌治療效果不佳，且痰及肺泡灌洗液抗酸染色均見抗酸桿菌，考慮結(jié)核可能性較大，因此，建議啟動(dòng)抗結(jié)核治療。根據(jù)指南建議，對移植受者使用與當(dāng)?shù)仄胀ㄈ巳合嗤慕Y(jié)核病治療方案，短程化療推薦2HRZE/4HR[7]。使用四聯(lián)抗結(jié)核治療后，患者體溫下降，且出院前復(fù)查CT提示雙肺病灶好轉(zhuǎn)，提示抗結(jié)核治療是有效的。

圖2 抗感染治療藥物及體溫變化

患者在5月10日出現(xiàn)移植腎區(qū)腫脹，結(jié)合B超檢查結(jié)果考慮腎周膿腫，穿刺液培養(yǎng)結(jié)果提示為CRKP?；颊邽镈CD供腎，供者入住過ICU，有多重耐藥菌感染風(fēng)險(xiǎn)，因此，藥師認(rèn)為CRKP為致病菌的可能性很大。CRKP耐藥率高，且死亡率高，而腎移植患者免疫力低，病原菌難清除，一旦發(fā)生移植病區(qū)傳播，將造成嚴(yán)重的后果，因此，立即對該患者實(shí)行單間隔離。CRKP治療藥物有限，可選的藥物有多粘菌素、替加環(huán)素、磷霉素、氨基糖苷類等。多項(xiàng)研究表明，針對CRKP的聯(lián)合治療(包括聯(lián)合碳青霉烯類)效果優(yōu)于單藥效果[10-11]?；颊咚幟艚Y(jié)果顯示，替加環(huán)素敏感，且替加環(huán)素對腎功能無影響，因此采用替加環(huán)素聯(lián)合美羅培南治療。替加環(huán)素說明書劑量為首劑100 mg，然后50 mg，q12h。但多個(gè)臨床研究均顯示，針對重癥感染治療，高劑量(首劑200 mg，然后100 mg，q12h)替加環(huán)素的臨床治愈率及病原微生物清除率均顯著高于標(biāo)準(zhǔn)劑量，因此對于血流感染及重癥感染可使用高劑量[12-14]。該患者感染重，且處于免疫抑制狀態(tài)，病原菌清除能力較差，因此建議替加環(huán)素使用高劑量。與患者及家屬充分溝通后，在充分引流的基礎(chǔ)上采用此治療方案，患者CRKP感染很快得到控制，取得了良好的治療效果。

2.2 密切監(jiān)測用藥，避免嚴(yán)重不良反應(yīng) 在治療過程中，臨床藥師不僅密切進(jìn)行療效監(jiān)測，及時(shí)進(jìn)行治療方案的調(diào)整，還關(guān)注用藥后的不良反應(yīng)。如使用伏立康唑時(shí)，密切監(jiān)測肝功能；使用大劑量替加環(huán)素時(shí)，替加環(huán)素最常見不良反應(yīng)為惡心、嘔吐等消化道不良反應(yīng)，通常發(fā)生于治療的第1～2天，因此，應(yīng)密切關(guān)注消化道不良反應(yīng)。說明書提示惡心的發(fā)生率為26%，嘔吐的發(fā)生率為18%，但均以輕、中度為主?；颊呤褂锰婕迎h(huán)素后2 d體溫降至正常，但出現(xiàn)惡心、納差。藥師考慮為替加環(huán)素引起，因程度較輕，患者可耐受，因此建議繼續(xù)堅(jiān)持此方案治療。3 d后，患者出現(xiàn)腹瀉，此時(shí)患者感染已基本控制，遂將替加環(huán)素劑量進(jìn)行調(diào)整，患者惡心、腹瀉好轉(zhuǎn)，通過密切監(jiān)測，適時(shí)調(diào)整治療方案，不僅有效控制了感染，而且避免了嚴(yán)重不良反應(yīng)。

2.3 利用藥物相互作用原理，聯(lián)合TDM實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)用藥 除協(xié)助抗感染治療外，臨床藥師還對治療全過程中患者的用藥安全進(jìn)行密切關(guān)注?；颊咭浦残g(shù)后需要使用多種藥物，其中他克莫司是器官移植術(shù)后抗排斥反應(yīng)的一線免疫抑制劑。然而,其治療窗窄，若濃度過低可引起“免疫抑制不足”造成移植物的排斥導(dǎo)致移植失??；若濃度過高，則可能造成“免疫抑制過度”，導(dǎo)致感染加重及肝腎等不良反應(yīng)發(fā)生。他克莫司體內(nèi)代謝復(fù)雜,主要由肝和腸道CYP3A4 和 CYP3A5 進(jìn)行脫甲基或羥化。因此,酶的底物、抑制劑、誘導(dǎo)劑都可與其發(fā)生相互作用，易受其他藥物影響[15]?；颊咴谥委熯^程中使用的伏立康唑?yàn)镃YP3A 強(qiáng)抑制劑，可減少他克莫司的代謝，使他克莫司濃度升高2～3倍[16]；而利福平是藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體P糖蛋白和肝藥酶CYP3A4的強(qiáng)誘導(dǎo)劑，可減少他克莫司的吸收，同時(shí)加快其代謝，從而顯著降低其血藥濃度，在與利福平同時(shí)使用時(shí)，他克莫司的劑量應(yīng)提高3～5倍[17-20]。兩者的作用相反，如不及時(shí)調(diào)整，將導(dǎo)致他克莫司濃度極大的波動(dòng)。

臨床藥師根據(jù)藥物相互作用原理并查閱文獻(xiàn)進(jìn)行預(yù)測，及時(shí)提供劑量調(diào)整建議，并進(jìn)行密切的血藥濃度監(jiān)測。在4月12日患者加用伏立康唑時(shí)，即同時(shí)將他克莫司減量至原劑量的一半，4月15日復(fù)查他克莫司血藥濃度由7.1 ng/ml升高至25.4 ng/ml，再經(jīng)多次調(diào)整劑量為0.5 mg，qod，濃度逐漸降至目標(biāo)范圍。而后5月7日在患者停用伏立康唑，加用利福平等抗結(jié)核藥時(shí)，及時(shí)將他克莫司劑量從0.5 mg，qod增加為2 mg，q12h；5月10日及5月16日復(fù)查濃度仍低，再次調(diào)整劑量為2.5 mg，q12h，隨后濃度逐漸升至目標(biāo)范圍。通過相互作用原理預(yù)測及密切的TDM，及時(shí)調(diào)整劑量，避免因他克莫司濃度過高或過低而導(dǎo)致的嚴(yán)重不良反應(yīng)或排斥反應(yīng)。

3 思考與體會(huì)

腎移植術(shù)后患者感染風(fēng)險(xiǎn)大，且常為隱匿性感染及混合感染，治療難度大?；颊咝g(shù)后用藥復(fù)雜，藥物間相互作用多，藥物不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)高，有必要進(jìn)行個(gè)體化的藥學(xué)服務(wù)。在此案例中，臨床藥師通過參與會(huì)診、聯(lián)合查房、密切用藥監(jiān)護(hù)等多維模式加入臨床治療團(tuán)隊(duì)，協(xié)助醫(yī)生診治復(fù)雜感染，發(fā)揮藥學(xué)專業(yè)特長，實(shí)施藥學(xué)監(jiān)護(hù)，并結(jié)合TDM制訂個(gè)體化給藥方案，為患者提供高質(zhì)量的藥學(xué)服務(wù)。此案例充分體現(xiàn)出臨床藥師可以通過多種方式、多種切入點(diǎn)逐漸融入臨床，成為藥物治療團(tuán)隊(duì)的重要一員，有效提高患者用藥安全性和有效性。