姚薇薇 程 琳 馬玉佩羅振東 呂建勛 周麗莎沈新平,* 馬 婕

1.香港大學(xué)深圳醫(yī)院醫(yī)學(xué)影像中心放射科(廣東 深圳 518048)

2.深圳市人民醫(yī)院放射科 (廣東 深圳 518020)

眾所周知，乳腺癌長期位居女性惡性腫瘤的榜首，其發(fā)病率逐年增高，且發(fā)病年齡越來越低。近年來，人們對于乳腺癌的認(rèn)知在不斷更新，由以往的按組織來源分類逐漸過渡為按分子亞型、基因組學(xué)的分類，并且術(shù)前NAC的臨床應(yīng)用也越來越廣泛。本研究旨在對DCE-MR在不同分子亞型乳腺癌NAC療效中的準(zhǔn)確性高低進(jìn)行探討，以期提高對DCE-MR評價(jià)能效的認(rèn)識，更好地指導(dǎo)、輔助臨床制定診療計(jì)劃。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2013年至2019年內(nèi)確診乳腺癌行NAC(luminal型配合荷爾蒙治療)，且于化療前、化療結(jié)束后行DCE-MR檢查的病例100例，其中98例同時(shí)MG檢查，所有病例均為女性，年齡24～72歲，平均年齡(45.8±9.3)歲，見表1。

表1 入組病例基本信息

1.2 方法

1.2.1 病理標(biāo)準(zhǔn) 所有患者均行穿刺活檢，由病理科確診并參照2018版CSCO乳腺癌指南，分型：三陰性(ER、PR、Her2陰性)、Her-2陽性HR陽性型、Her-2陽性HR陰性型并稱為Her-2陽性型、luminal A型與Luminal B型Her-2陰性并稱為Luminal型。

1.2.2 檢查時(shí)間 于NAC前及NAC周期結(jié)束后行各行動(dòng)態(tài)增強(qiáng)MR檢查一次，其中98例并行 MG檢查。

1.2.3 檢查方法 西門子1.5T AVATO雙乳平掃+動(dòng)態(tài)增強(qiáng)檢查，俯臥位乳腺專用線圈采集圖像，平掃：T1WI序列(TR 8.3ms、TE 4.3ms、FOV 320mm、層厚1mm、SNR 1)、tirm序列(TR 6300ms、TE 56ms、TI 170ms、FOV 340mm、層厚4mm、SNR 1)、DWI序列(TR 6300ms、TE 85ms、FOV 360mm、slice thickness 4mm、SNR 1、b值50～400～800s/mm2)；動(dòng)態(tài)增強(qiáng)掃描采用VIBE(1+6)序列，掃描范圍同T1WI，完成第一期掃描后注射造影劑，15s后開始掃描，每次掃描時(shí)間65s，間隔時(shí)間0s，重復(fù)掃描6次；后取仰臥位大FOV采集軸位及冠狀位圖像各一次；在后處理工作站中進(jìn)行減影并繪制TIC曲線。

1.3 評價(jià)方法 MR對NAC療效的評價(jià)，分別選取TIC、ADC值、腫瘤最大徑評估NAC是否有效。參照實(shí)體腫瘤療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(response evaluation criteria in solid tumors，RECIST)：完全反應(yīng)(complete response，CR)腫塊消失；部分反應(yīng)(partial response，PR)腫塊最大徑至少減少30%；病灶進(jìn)展，腫塊最大徑最少增加25%；病灶靜止，部分反應(yīng)與病灶進(jìn)展之間[1]。對MR評價(jià)NAC療效的準(zhǔn)確性評價(jià)，以術(shù)后病理結(jié)果為“金標(biāo)準(zhǔn)”，對比NAC后MR減影像所測得腫瘤最大徑，即(MR減影像測得最大徑-病理標(biāo)本測得最大徑)/病理標(biāo)本，測得最大徑：上下偏差小于10%為評價(jià)準(zhǔn)確，大于10%為低估化療療效，小于10%為高估NAC療效。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 24.0軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。應(yīng)用t檢驗(yàn)、χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 TIC曲線NAC前后對比結(jié)果 NAC前表現(xiàn)為Ⅲ型曲線的共有68例，其中9例化療后仍表現(xiàn)為Ⅲ型，但早期強(qiáng)化率明顯減低；15例化療后曲線變?yōu)棰蛐停?2例化療后曲線變成Ⅰ型；32例因化療后無明顯強(qiáng)化灶故無法測得TIC曲線。

NAC前表現(xiàn)為Ⅱ型曲線的共32例，其中10例化療后仍表現(xiàn)為Ⅱ型，但早期強(qiáng)化率明顯減低；11例化療后曲線變成Ⅰ型；11例因化療后無明顯強(qiáng)化灶故無法測得TIC曲線。對NAC治療前后TIC曲線改變進(jìn)行t檢驗(yàn)P＜0.001，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示NAC有效，見表2。

表2 TIC曲線NAC前后對比結(jié)果

2.2 腫塊ADC值NAC前后對比結(jié)果 NAC治療前后分別測定ADC值，結(jié)果顯示，43例化療后腫塊幾乎消失或過小無法測得ADC值，剩下57例腫塊NAC治療后均ADC值有不同程度增高，提示分子運(yùn)動(dòng)受限得到改善。對NAC治療前后ADC值變化進(jìn)行t檢驗(yàn)(P＜0.05)，提示NAC有效，見表3。

表3 ADC值NAC前后對比結(jié)果

對比腫瘤最大徑NAC前后變化，采用RECIST評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)對NAC治療效果進(jìn)行評價(jià)，結(jié)果如下：完全反應(yīng)43例(43/100，43%)、部分反應(yīng)53例(53/100，53%)、病灶進(jìn)展1例(1/100，1%)、病灶靜止3例(3/100，3%)。

2.3 MR在分子亞型乳腺癌的化療效果評價(jià)準(zhǔn)確性對比結(jié)果NAC后DCE-MR減影像測得腫塊最大徑與最終手術(shù)病理報(bào)告中測得腫塊最大徑對比，評價(jià)NAC療效的效能評價(jià)結(jié)果(表4)采用SPSS 24.0軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行χ2檢驗(yàn)，得出P＜0.001，即MR在分子亞型乳腺癌的化療效果評價(jià)準(zhǔn)確性間的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表4 MR在分子亞型乳腺癌的化療效果評價(jià)準(zhǔn)確性對比結(jié)果(例)

3 討 論

乳腺癌是受激素、受體調(diào)控且分子水平具有較高異質(zhì)性的疾病。不同分子亞型的乳腺癌在流行病學(xué)、生物學(xué)特性及臨床治療、預(yù)后等方面均存在明顯差異[2]。目前，臨床上腫瘤分子分型聯(lián)合組織形態(tài)學(xué)的概念已經(jīng)得到廣泛認(rèn)可及應(yīng)用。

NAC是指在乳腺惡性腫瘤在手術(shù)前行化療藥物治療，以縮小原發(fā)灶和(或)轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)體積為目的，增加手術(shù)或保乳機(jī)會(huì)，以延長患者生存期的治療方法。其在乳腺癌治療中的應(yīng)用也日益廣泛，既往多用于局部晚期乳腺癌的降期治療，而今在也應(yīng)用與一些小的具有手術(shù)指征的病灶中[3]。

各種分子亞型乳腺癌在NAC治療后均可見表現(xiàn)出各種化療后反應(yīng)，僅憑分子亞型去判斷預(yù)估化療效果是明顯不夠的，進(jìn)行動(dòng)態(tài)活體的監(jiān)測是必須的[4]。故及時(shí)準(zhǔn)確地評價(jià)乳腺癌NAC的療效、明確殘留瘤體的大小、邊界，及時(shí)地調(diào)整治療方案，對改善患者預(yù)后有著重要意義[5]。目前，MR是國際上認(rèn)可的術(shù)前評價(jià)NAC療效最準(zhǔn)確的手段[6-7]。乳腺癌的生長依賴腫瘤血管的滋養(yǎng)，行NAC治療后腫塊內(nèi)壞死、變性的區(qū)域血供會(huì)明顯減低，而磁共振對比劑能透過血管壁到達(dá)組織間隙內(nèi)在局部達(dá)到平衡[8]，故在DCE-MR中明顯強(qiáng)化區(qū)域都可認(rèn)為是殘余的癌灶，較其他影像學(xué)方法，其對殘余灶的評估更準(zhǔn)確[9]。在諸多的MR評價(jià)指標(biāo)中，以腫瘤體積、腫瘤最大徑、流出曲線被認(rèn)為是與病理評價(jià)系統(tǒng)(Miller-Payne grading system)最為相關(guān)[10]，由于本研究中腫瘤多為不規(guī)則邊界且無CAD軟件輔助，故本研究先依據(jù)腫瘤最大徑、TIC曲線、DWI-ADC值的改變評價(jià)NAC是否有效，而后采用腫瘤最大徑作為準(zhǔn)確性評價(jià)指標(biāo)。本研究中，有1例三陰性乳癌化療后腫瘤最大徑較前增大超過20%，對比RECIST評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)歸入病灶進(jìn)展一類，但觀察其ADC值治療后明顯升高(由0.784增至1.221)、分析TIC曲線化療前后由Ⅲ型轉(zhuǎn)變?yōu)棰蛐?；分析腫瘤最大徑增大原因可能與NAC治療后腫瘤壞死導(dǎo)致的反應(yīng)性增大相關(guān)，綜合評估后考慮為NAC有效。由此可見，對于NAC治療是否有效的判斷，需要結(jié)合多個(gè)參數(shù)綜合分析。

本研究在34例Her-2陽性乳腺癌中23呈非腫塊樣強(qiáng)化(23/34，占67.64%)，與文獻(xiàn)報(bào)道相符[11]，該23例病灶的化療療效評估均準(zhǔn)確(圖1)，并且還發(fā)現(xiàn)該組中20例(20/23，86.96%)在新輔助化療后腫瘤的退縮模式為向心性退縮。高估4例(4/34，11.76%)與低估7例(7/34，20.59%)，均表現(xiàn)為不規(guī)則形腫塊樣強(qiáng)化。在25例三陰性乳腺癌中，20例呈環(huán)形強(qiáng)化類圓形、卵圓形腫物(20/25，80%)，亦與文獻(xiàn)報(bào)道相符[11]，且此20例中19例病灶的化療效果評估皆準(zhǔn)確(圖2)，低估1例者最終手術(shù)病理類型為惡性葉狀腫瘤；另低估1例表現(xiàn)為非腫塊樣強(qiáng)化。

圖1 72歲女性HER-2陽性乳腺癌。a～c為NAC前MR圖。a：DCE-MR SUB；b：DWI-ADC；c：TIC；d-f為NAC結(jié)束后MR圖。d：DCE-MR SUB；e:DWI-ADC；f: TIC NAC治療后原強(qiáng)化腫塊消失，DWI-ADC值恢復(fù)，TIC曲線由III型轉(zhuǎn)變?yōu)镮型，MR評估為完全反應(yīng)，術(shù)后病理證實(shí)為病理完全反應(yīng)，MR評估準(zhǔn)確。圖2 50歲女性三陰型乳腺癌。a～c為NAC前MR圖像。a：DCE-MR SUB；b：DWI-ADC；c：TIC。d～f為-NAC結(jié)束后MR圖像。d：DCE-MR SUB；e：DWI-ADC；f：TIC NAC后強(qiáng)化腫塊的最大徑縮小，DWI-ADC值升高，TIC曲線仍為Ⅱ型，但早期強(qiáng)化率減低，MR評價(jià)部分反應(yīng)，術(shù)后病理證實(shí)為部分反應(yīng)，且殘留腫瘤最大徑與MR所見相當(dāng)，MR評估準(zhǔn)確。

本研究發(fā)現(xiàn)DCE-MR在luminal型乳腺癌的新輔助化療評價(jià)中準(zhǔn)確性較低，查閱文獻(xiàn)，顯示Luminal型乳腺癌多表現(xiàn)為對導(dǎo)管的侵犯故與簇狀分布的鈣化灶有著高度相關(guān)[11]，而對于鈣化的顯示MR存在較大的局限性。本研究中Luminal型乳腺癌即可見不規(guī)則、圓形、卵圓形腫物，又可見線狀、節(jié)段狀分布非腫塊樣強(qiáng)化，無明顯特異性，與既往文獻(xiàn)報(bào)道不完全相符，可能與樣本量差異相關(guān)。本研究中NAC療效評價(jià)誤差最大的的兩例均為Luminal A型，治療前均表現(xiàn)為全乳大面積非腫塊樣異常強(qiáng)化，NAC聯(lián)合荷爾蒙治療后全乳強(qiáng)化明顯減低，本研究分析原因可能因治療前的大面積非腫塊樣異常強(qiáng)化與荷爾蒙水平相關(guān)呈類似背景實(shí)質(zhì)強(qiáng)化樣改變，在NAC聯(lián)合激素治療后，機(jī)體荷爾蒙水平改變，類似背景實(shí)質(zhì)強(qiáng)化大面積減低，而腫瘤本身的強(qiáng)化原本就很弱，所以在腫塊最大徑方面評估產(chǎn)生了較大偏差，但這兩例在NAC后復(fù)查MG均未見惡性鈣化成分明顯減少(圖3)。由此可見，MR在對含有Her-2因子及三陰性乳腺癌化療效果評估中有著較高能效，故而進(jìn)一步猜想HR(ER和或PR)因子對MR的乳腺癌化療效果評估準(zhǔn)確性有著較為嚴(yán)重的干擾，在今后的研究工作中將會(huì)繼續(xù)關(guān)注收集這方面的資料，以進(jìn)一步論證。

圖3 32歲女性Luminal型乳腺癌。a～c為NAC 前MR圖像。a：DCE-MR SUB；b：DWI-ADC；c：TIC。d～f為NAC結(jié)束后MR圖像。d：DCE-MR SUB；e：DWI-ADC；f/g：Mammography images NAC后大范圍強(qiáng)化腫塊消失，DWI-ADC值升高，TIC曲線無法測得，MR評價(jià)完全反應(yīng),MG仍然可見簇狀分布多形性鈣化，術(shù)后病理證實(shí)為病灶靜止，MR高估NAC療效。

在對luminal型乳腺癌進(jìn)行新輔助化療療效評估時(shí)，本研究結(jié)果顯示，在MR高估化療效果的病例中，MG均未見惡性鈣化有明顯減少，故建議在luminal型乳腺癌NAC療效評價(jià)時(shí)增加MG的化療前后對比，以提高評價(jià)準(zhǔn)確，更好地為進(jìn)一步的臨床治療方案的制定提供可靠依據(jù)。

綜上所述，MR在Her-2陽性、三陰性乳腺癌的新輔助化療評價(jià)中有著較高的準(zhǔn)確性，而在luminal型乳腺癌的新輔助化療評價(jià)中準(zhǔn)確性較低。本研究的樣本量不夠大，結(jié)果可能存在偏倚，需在今后的工作中繼續(xù)收集病例以證實(shí)，下一步考慮增加對早期化療療效評估的關(guān)注，以期盡早、及時(shí)、準(zhǔn)確監(jiān)測腫瘤變化，更細(xì)致地、個(gè)體化地定制診療方案。