徐 勵，吳 娟，張永平，顧 磊，袁靜萍，何惠華

例1，女性，33歲，外院以“左側(cè)甲狀腺包塊半年”收入院，術(shù)后蠟塊送至我院病理科會診。例2，女性，30歲，外院以“雙側(cè)甲狀腺包塊1年余”收入院，術(shù)后蠟塊送至我院病理科會診。

病理檢查鏡檢：例1，可見經(jīng)典甲狀腺乳頭狀癌區(qū)域，無明顯膠質(zhì)形成。另可見大量實體狀、篩狀及桑葚樣結(jié)構(gòu)，篩狀結(jié)構(gòu)區(qū)域細胞呈高柱狀或立方狀，實體狀及桑葚樣區(qū)域腫瘤細胞常呈假復(fù)層排列，胞質(zhì)豐富，染色質(zhì)較深呈磨玻璃樣核(圖1～3)。例2，低倍鏡下腫瘤邊界清楚，腫瘤細胞呈濾泡狀、桑葚樣和實體狀結(jié)構(gòu)排列，各種結(jié)構(gòu)的比例各不相同。高倍鏡下腫瘤細胞核質(zhì)比明顯增大，胞質(zhì)豐富，可見甲狀腺乳頭狀癌典型的磨玻璃樣核改變，偶可見泡狀核特征，核分裂象少見(圖4)。免疫表型：腫瘤細胞Syn、TG(圖5)胞膜及胞質(zhì)均陰性，β-catenin胞質(zhì)/胞核陽性(圖6)，CK19胞膜陽性，PAX8、TTF-1胞核陽性，Galectin3胞質(zhì)/胞核陽性，HBME局灶胞膜陽性。

圖1 低倍鏡下見大量實體狀及腺樣結(jié)構(gòu)，未見明顯膠質(zhì)成分 圖2 低倍鏡下見篩狀及桑葚樣的結(jié)構(gòu)，細胞呈高柱狀或立方狀，腫瘤細胞常呈假復(fù)層排列，胞質(zhì)豐富 圖3 可見經(jīng)典甲狀腺乳頭狀癌的區(qū)域，無明顯膠質(zhì)形成。核質(zhì)比增加，染色質(zhì)較深，呈磨玻璃樣核 圖4 例2腫瘤細胞核質(zhì)比明顯增大，胞質(zhì)豐富，可見甲狀腺乳頭狀癌典型的磨玻璃樣核改變，偶可見泡狀核特征，核分裂象少見 圖5 腫瘤細胞TG胞膜及胞質(zhì)均陰性，EnVision法 圖6 腫瘤細胞β-catenin胞質(zhì)/胞核陽性，EnVision法

病理診斷：篩狀-桑葚亞型甲狀腺乳頭狀癌(cribriform morular variant of papillary thyroid carcinoma, CMV-PTC)?；颊呔屑谞钕傧偃~切除+頸部中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃術(shù)。術(shù)后隨訪2～3個月，均無復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移。

討論CMV-PTC是甲狀腺乳頭狀癌的一種罕見變異型，WHO(2017)甲狀腺腫瘤分類將其正式作為甲狀腺乳頭狀癌亞型進行命名。CMV-PTC幾乎只發(fā)生于女性，平均年齡24歲，在亞洲人群中更為常見。家族性腺瘤性息肉病(familial adenomatous polyposis, FAP)患者和非FAP患者均伴有逐漸增大的無痛性頸部腫塊，因此，臨床癥狀結(jié)合影像學(xué)表現(xiàn)常常不能明確診斷。CMV-PTC超聲表現(xiàn)亦無特異性，其超聲表現(xiàn)較常規(guī)甲狀腺乳頭狀癌更像濾泡性腫瘤或結(jié)節(jié)性甲狀腺腫。因此，手術(shù)切除組織的病理檢查和免疫組化結(jié)果更具有診斷價值。

CMV-PTC是一種特殊的甲狀腺腫瘤，具有獨特的臨床病理學(xué)特征。低倍鏡下通?？梢姾Y狀、梁狀、實體狀和濾泡結(jié)構(gòu)合并，通常無膠質(zhì)，有無分枝的乳頭狀和假乳頭狀結(jié)構(gòu)。細胞多為高柱狀或立方狀，具有豐富胞質(zhì)和核重疊現(xiàn)象，本組2例均可見此典型特征。高倍鏡下腫瘤細胞核通常染色深，有核溝，顏色蒼白，有小核仁和核內(nèi)包涵體，偶可見病理性核分裂象，核分裂象1～2個/10 HPF。局灶可見實性區(qū)域，腫瘤細胞呈致密的卵圓形細胞構(gòu)成的結(jié)節(jié)狀、輪狀結(jié)構(gòu)，類似鱗狀上皮化生，但缺乏角化和細胞間橋。亦可出現(xiàn)梭形細胞肉瘤樣結(jié)構(gòu)，腫瘤內(nèi)未見沙礫體、壞死或黏液物質(zhì)[1]。

CMV-PTC細胞對TG、EMA、低/高分子量CK、vimentin、Syn、CD15、ER和PR和BCL-2蛋白均有反應(yīng)。相對而言，EMA、高分子量CK、vimentin、ER和PR蛋白陰性可能性大，最重要的免疫標志是β-catenin胞質(zhì)/胞核陽性。在FAP相關(guān)和非FAP相關(guān)病例中，β-catenin胞核/胞質(zhì)陽性是CMV-PTC的標志[2-3]。Cameselle-Teijeiro等[3]的研究結(jié)果表明，LEF1免疫組化染色也是CMV-PTC的一個高度敏感和特異性標志物，但仍需積累更多資料對其深入探討。本組2例腫瘤細胞均可見β-catenin胞質(zhì)/核胞陽性，結(jié)合鏡下特征符合CMV-PTC的診斷。

CMV-PTC也具有獨特的分子遺傳學(xué)特征[4]。甲狀腺癌已被報道與各種結(jié)直腸異常疾病有關(guān)，包括FAP。FAP是一種由APC 5q21區(qū)域的種系突變引起的遺傳性疾病，可作為家族遺傳性疾病發(fā)生，同時也可作為一種散發(fā)性腫瘤而發(fā)生(由散發(fā)性體細胞突變引起)。CMV-PTC與FAP密切相關(guān)，因此，CMV-PTC患者建議進行其他相關(guān)檢查[3-5]。1994年Harach等[6]將發(fā)生于FAP患者中的甲狀腺癌與乳頭狀癌、濾泡狀癌進行組織學(xué)鑒別后，將合并有濾泡、篩狀、實體狀、乳頭狀等結(jié)構(gòu)特征的甲狀腺癌定性為一種不同的腫瘤類型。他們還建議，如果在甲狀腺腫瘤中查見這些不尋常的組織學(xué)特征，特別是對于多中心的，應(yīng)該提醒臨床醫(yī)師FAP的可能性，并對其家族遺傳史進行篩查。Cetta等[7]報道在同時患有甲狀腺癌和FAP的患者中，RET/PTC1信號通路具有較高的激活率，該通路是甲狀腺乳頭狀癌特有通路，強烈提示該腫瘤為乳頭狀癌。當(dāng)腫瘤出現(xiàn)神經(jīng)內(nèi)分泌分化、分化程度低、Ki-67高增殖指數(shù)等特征和(或)端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶(TERT)啟動子突變可能有助于預(yù)測篩狀型甲狀腺癌具有更高的侵襲性[3]。

鑒別診斷：(1)甲狀腺經(jīng)典型乳頭狀癌。腫瘤呈乳頭狀、分枝狀，乳頭軸心可見纖維血管，細胞核質(zhì)比增加，細胞核呈磨玻璃樣，?？梢姾藘?nèi)包涵體及砂礫體形成，無桑葚樣結(jié)構(gòu)；且患者一般無家族性腸息肉病史。(2)甲狀腺濾泡癌。可見包膜和血管浸潤，細胞異型性無乳頭狀癌細胞異型性大，CK19、β-catenin均陰性。(3)梭形細胞肉瘤。腫瘤有纖維性包膜，梭形腫瘤細胞呈席紋狀排列，可見較多病理性核分裂象。免疫組化標記vimentin、SMA陽性，Ki-67增殖指數(shù)多﹥50%。(4)甲狀腺髓樣癌。腫瘤細胞起源于C細胞，細胞中等偏小，核仁不清晰，核分裂象較少見，可見纖維血管，亦可形成特征性淀粉樣物，免疫組化標記Syn、CD56陽性，部分CMV-PTC亦呈陽性，易誤診，需聯(lián)合CT及CEA陽性進行診斷[8-9]。(5)甲狀腺透明變梁狀腫瘤。該腫瘤好發(fā)于中年女性，大體觀腫塊呈實性，境界清楚，鏡下見腫瘤細胞卵圓形、梭形或多角形，呈小梁狀且可見明顯玻璃樣變性，CK19、Galectin3陰性或弱陽性，β-catenin陰性。

FPA相關(guān)的CMV-PTC幾乎只發(fā)生于女性，常多灶性，而散發(fā)性可發(fā)于男性，常呈單灶。大部分CMV-PTC患者治療后遠期預(yù)后良好，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和腫瘤復(fù)發(fā)的發(fā)生率較低，但發(fā)生某些變異如具有高細胞、柱狀和彌漫性硬化等特征的CMV-PTC患者預(yù)后較差[10]。對于散發(fā)性病例，多采用甲狀腺全切術(shù)或單側(cè)切除術(shù)，而對于AFP相關(guān)的CMV-PTC建議行甲狀腺全切除術(shù)，若無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移一般無需行改良頸部淋巴結(jié)清掃，術(shù)后常規(guī)服用替代性甲狀腺素片。