李鈺娟，杜麗媛，王翠，孟祥荷，劉鳳霞，連亞軍，劉洪波，謝南昌

白質(zhì)消融性白質(zhì)腦?。╨eukoencephalopathy with vanishing white matter，VWM）是一種罕見的常染色體隱性遺傳的腦白質(zhì)病變，其特點為慢性進(jìn)行性腦白質(zhì)功能障礙，可由發(fā)燒或外傷等誘發(fā)神經(jīng)系統(tǒng)功能迅速惡化[1]。VWM的臨床表型差異大，可表現(xiàn)為共濟(jì)失調(diào)、運(yùn)動障礙、視神經(jīng)萎縮、認(rèn)知障礙、癲癇等[2]。VWM可累及所有年齡段人群，根據(jù)發(fā)病年齡和病程特點，可分為五種類型，分別為先天型、嬰兒型（發(fā)病年齡≤1歲）、早期兒童型（發(fā)病年齡2～4歲）、青少年型（發(fā)病年齡5～15歲）、成人型（發(fā)病年齡＞15歲）[3]。其中早期兒童型最常見，成人型VWM約占所有病例的15%，其臨床異質(zhì)性大且病程更長，常不易診斷[4,5]。

VWM的致病基因為編碼真核細(xì)胞翻譯啟動因子2B（eukaryotic translation initiation factor 2B，EIF2B），EIF2B五個亞單位所對應(yīng)的編碼基因EIF2B1～5中任一基因突變均可導(dǎo)致發(fā)病[6]。目前EIF2B五個基因突變中，EIF2B5突變最常見（63%），而EIF2B3的突變約占國內(nèi)外VWM病例報道的4%～7%[7]。VWM的臨床診斷依賴于臨床特點及典型的核磁共振（magnetic resonance imaging，MRI）表現(xiàn)，確診則需進(jìn)行基因檢測[4,8]?，F(xiàn)將鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院診治的一例以暈厥為首發(fā)癥狀的成人型VWM患者報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

患者，男，16歲，因“突發(fā)意識喪失1 d”為主訴就診。1 d前患者上體育課長久站立時突然雙眼黑矇，隨后意識喪失并摔倒，發(fā)作時伴面色蒼白、出汗、四肢發(fā)軟，無雙眼上翻、牙關(guān)緊閉、口吐白沫，無四肢強(qiáng)直抽搐、大小便失禁等，約1 min后癥狀緩解，醒后無反應(yīng)遲鈍、肌肉酸痛無力等癥狀。為求進(jìn)一步診治來我院門診就診?；颊呒韧鶡o類似發(fā)作史。查體：神志清楚，言語流利，高級智能活動正常；顱神經(jīng)檢查未見明顯異常；四肢肌力5級，四肢肌張力正常，腱反射（++），雙側(cè)Babinski征（－），雙側(cè)Chaddock征（－）；共濟(jì)運(yùn)動協(xié)調(diào)，Romberg征陰性，走“一”字穩(wěn)；無不自主運(yùn)動，步態(tài)正常，感覺系統(tǒng)檢查正常，腦膜刺激征陰性；二便正常。輔助檢查：全血細(xì)胞計數(shù)、血生化、血氣分析、維生素B12水平、氨和乳酸水平未見明顯異常。動態(tài)心電圖、頸動脈和心臟多普勒超聲、心臟發(fā)泡試驗未見明顯異常。直立傾斜試驗陽性；腦MRI提示雙側(cè)額頂葉、腦干、雙側(cè)側(cè)腦室旁異常信號，考慮腦白質(zhì)病變（圖1），腦MRA未見明顯異常。經(jīng)患者及其父母同意后，取患者及其父母的血標(biāo)本行遺傳性腦白質(zhì)病相關(guān)基因二代測序檢測，基因報告示患者EIF2B3基因存在復(fù)雜雜合突變：c.130G＞A（鳥嘌呤＞腺嘌呤），導(dǎo)致氨基酸改變p.Glu44Lys（谷氨酸＞賴氨酸）；c.450dupA（重復(fù)突變），導(dǎo)致氨基酸改變p.Glu44Lys p.Ala151fs（移碼突變)。在HGMDpro數(shù)據(jù)庫中，c.130G＞A（鳥嘌呤＞腺嘌呤）及c.450dupA（重復(fù)突變）均未見報道。患者母親存在EIF2B3基因c.450dupA的雜合突變，患者父親存在EIF2B3基因c.130G＞A的雜合突變，見圖2、圖3，符合常染色體隱性遺傳規(guī)律。結(jié)合患者年齡、MRI及基因檢測結(jié)果，診斷為VWM。

圖1 患者頭顱MRI

圖2 患者家族譜系

圖3 DNA序列分析

1.2 方法

收集資料并分析，通過Pubmed數(shù)據(jù)庫，輸入關(guān)鍵詞“adult onset”、“vanishing white matter”、“EIF2B”，收集所有相關(guān)英文文獻(xiàn)，檢索時間截至2020年12月30日，得到所有關(guān)于成人型VWM的相關(guān)病例報道。采用描述性統(tǒng)計對符合條件的所有病例從臨床表現(xiàn)、影像學(xué)表現(xiàn)、基因測序進(jìn)行分析。

2 結(jié)果

通 過 關(guān) 鍵 詞“adult onset”、“vanishing white matter”和“EIF2B”，共檢索到成人型VWM患者41例：男6例，女35例；最早起病年齡為16歲，最晚62歲起病。起病形式：運(yùn)動障礙（包括共濟(jì)失調(diào)、痙攣性癱、步態(tài)異常）17例（41.5%），卵巢功能不全、不孕或閉經(jīng)8例（19.5%），精神癥狀5例（12.2%），癲癇3例（7.3%），頭痛3例（7.3%），認(rèn)知障礙3例（7.3%），無臨床癥狀2例（4.9%）。影像學(xué)表現(xiàn)：41例患者顱腦MRI均表現(xiàn)為彌漫性對稱性腦白質(zhì)異常，其中33例（80.5%）患者顱腦MRI同時出現(xiàn)囊性病變或腦脊液樣信號改變?；驒z測：41例患者均行基因檢測，均存在EIF2B基因突變，其中EIF2B5基因突變31例（75.6%），EIF2B2突變4例（9.8%），EIF2B3突變3例（7.3%），EIF2B4突變2例（4.9%），EIF2B1突變1例（2.4%）。

3 討論

研究表明，VWM臨床表現(xiàn)多樣，且嚴(yán)重程度與起病年齡呈負(fù)相關(guān)，起病年齡越早，病情越重，進(jìn)展越快[3]。目前國內(nèi)關(guān)于成人型VWM的報道少見，本報道中該成人型VWM患者以暈厥為首發(fā)癥狀，其頭顱MRI符合VWM發(fā)病早期影像學(xué)特點，即存在廣泛對稱性腦白質(zhì)異常[8]。另外該患者存在EIF2B3基因突變，同樣符合VWM基因診斷標(biāo)準(zhǔn)[9]。

VWM典型的臨床表現(xiàn)為進(jìn)行性運(yùn)動及智力倒退，部分患者在應(yīng)激條件下會出現(xiàn)發(fā)作性加重。但VWM臨床表型變異大，起病年齡越大，臨床表現(xiàn)越不典型[3]。典型血管迷走性暈厥通常表現(xiàn)持久站立或坐位起立時突發(fā)暈厥，起病前可有短暫的頭暈、視覺與聽覺下降、面色蒼白等先兆癥狀，發(fā)作迅速、短暫，且意識可完全恢復(fù)，直立傾斜試驗是診斷該病的金標(biāo)準(zhǔn)[10]。本例患者長久站立后突發(fā)短暫意識喪失，存在暈厥典型誘因，且直立傾斜試驗結(jié)果陽性，提示患者為血管迷走神經(jīng)性暈厥。血管迷走神經(jīng)性暈厥常見于年輕人，目前認(rèn)為主要與自主神經(jīng)功能障礙相關(guān)[11]，而VWM的病理改變以中樞神經(jīng)系統(tǒng)白質(zhì)髓鞘化低下為主，目前未見病變累及周圍神經(jīng)系統(tǒng)及自主神經(jīng)的相關(guān)報道，因此患者此次血管迷走性暈厥發(fā)作是否為VWM病變累及自主神經(jīng)所致尚有待明確，仍需進(jìn)一步研究。既往研究表明，VWM典型MRI特點為廣泛腦白質(zhì)病變及白質(zhì)發(fā)生進(jìn)行性囊性、液化，在發(fā)病初期患者M(jìn)RI可能僅存在廣泛腦白質(zhì)病變而無白質(zhì)囊性、液化表現(xiàn)[5]。本例成人型VWM患者存在廣泛對稱性腦白質(zhì)異常，與既往報道中VWM患者發(fā)病初期MRI表現(xiàn)一致。

雖然VWM診斷主要依靠典型臨床及MRI表現(xiàn)，但確診仍需行基因檢測，基因檢測存在EIF2B突變可確診VWM[12]。EIF2B基因具有鳥嘌呤核苷酸交換因子活性，在mRNAs向多肽翻譯起始階段發(fā)揮重要作用[13]。研究表明EIF2B活性降低可導(dǎo)致未折疊蛋白質(zhì)反應(yīng)激活及增殖、促存活和促凋亡下游效應(yīng)的表達(dá)持續(xù)失調(diào)[14,15]。本例成人型VWM患者以血管迷走性暈厥為首發(fā)癥狀，且頭顱MRI為VWM發(fā)病初期表現(xiàn)，行基因檢測示EIF2B3基因突變確診VWM。因此筆者建議除具有VWM典型特征的患者外，如臨床表現(xiàn)不典型，但MRI可疑的患者也應(yīng)考慮VWM可能性，并進(jìn)一步行基因檢測以鑒別診斷。既往研究報道，雖然成人型VWM患者發(fā)病時臨床表現(xiàn)輕且無特異性，但可能會逐漸出現(xiàn)痙攣和癡呆等VWM典型臨床特征及腦白質(zhì)進(jìn)行性囊性、液化等MRI表現(xiàn)。因此，本例患者雖然目前無VWM特征性臨床表現(xiàn)及腦白質(zhì)進(jìn)行性囊性、液化等MRI特征，但仍需定期行臨床隨訪和影像學(xué)檢查觀察疾病的演變以便及時干預(yù)治療。

國內(nèi)少見成人型VWM報道，其臨床表現(xiàn)多且異質(zhì)性大，常導(dǎo)致漏診、誤診，給臨床診治工作帶來較大挑戰(zhàn)。本研究通過對一例以暈厥為首發(fā)癥狀的EIF2B3復(fù)合雜合突變的成人型VWM患者進(jìn)行報道，對其臨床癥狀、影像學(xué)檢查及基因檢查結(jié)果進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)c.130G＞A(鳥嘌呤＞腺嘌呤)和c.450dupA（重復(fù)突變）為EIF2B3新的突變位點，豐富了EIF2B3基因突變譜，提示MRI存在VWM可疑表現(xiàn)的患者也應(yīng)考慮行基因檢查盡早明確診斷。