于秋萍 張觀宇

[摘要] 目的 探討非特殊型乳腺癌中罕見亞型之伴大汗腺分化的癌（ACB）的臨床病理特征、免疫表型特點(diǎn)，并與浸潤性導(dǎo)管癌（IDC）進(jìn)行鑒別及病理分析。方法 回顧性分析沈陽二四五醫(yī)院、遼陽遼化醫(yī)院病理科2010年1—12月的手術(shù)病例中的24例ACB和24例浸潤性導(dǎo)管癌的臨床病理特征、免疫組化標(biāo)記結(jié)果，進(jìn)行病理分析并復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)。結(jié)果 ACB平均發(fā)病年齡（57.07±10.45）歲，比浸潤性導(dǎo)管癌的（50.46 ±9.18）歲高（P<0.05）;ACB的免疫標(biāo)記雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）陰性為主，表皮生長因子（HER-2）陰性多見，僅極少數(shù)陽性，而浸潤性導(dǎo)管癌的ER、PR、HER-2的陽性率明顯高于ACB（P<0.05）;ACB特征性恒定表達(dá)雄激素受體（AR）和GCDFP-15。結(jié)論 乳腺伴大汗腺分化的癌是乳腺癌中罕見特殊亞型，有特征性的臨床病理特征，乳腺病變中伴有大汗腺改變的多為良性，極易漏診惡性病變，應(yīng)從細(xì)胞形態(tài)和組織結(jié)構(gòu)仔細(xì)辨別出伴大汗腺分化的癌，有非常重要的意義。

[關(guān)鍵詞] 乳腺腫瘤;伴大汗腺分化的癌;浸潤性導(dǎo)管癌;激素受體;非典型大汗腺腺病;特殊亞型

[中圖分類號] R737.9? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] B? ? ? ? ? [文章編號] 1673-9701（2022）04-0139-03

[Abstract] Objectives To investigate the clinicopathological features and immunophenotypical characteristics of the rare subtype of non-specific breast cancer， namely apocrine carcinoma of breast（ACB）， to differentiate such cancer with infiltrating ductal carcinoma（IDC） and to perform pathological analysis. Methods There were 24 ACBs and 24 IDCs in the surgical cases in the department of pathology， Shenyang 245 Hospital and Liaoyang Liaohua Hospital from January to December 2020， and their clinicopathological features and immunohistochemical marker results were retrospectively investigated. Pathological analysis was performed and relevant literatures were reviewed. Results The average age of onset of ACB was （57.07±10.45） years old， which was higher than （50.46±9.18） years of invasive ductal carcinoma （P<0.05）; ACB immunolabeled estrogen receptor （ER） and progesterone receptor （PR） were negative mainly， epidermal growth factor （HER-2） negative is more common， and a very small number of positives， while the positive rate of ER， PR， and HER-2 of invasive ductal carcinoma is significantly higher than that of ACB （P<0.05）; ACB has constant characteristics Express androgen receptor （AR） and GCDFP-15. Conclusion With characteristic clinicopath ological features， apocrine carcinoma of breast is a rare and specific subtype of breast cancer. The breast lesions with apocrine changes are mostly benign， and it is rather easy to miss the diagnosis of malignant lesions. It is of great significance to carefully distinguish apocrine carcinoma of breast from the cell morphology and tissue structure.

[Key words] Breast tumors; Apocrine carcinoma of breast; Infiltrating ductal carcinoma; Hormone receptors; Atypical apocrine adenosis; Specific subtype

乳腺伴大汗腺分化的癌（clinicopathological features and prognostic factors of apocrine carcinoma of breast， ACB）是非特殊型乳腺癌中一種罕見亞型，其發(fā)病率占乳腺癌的1%，國外個別地區(qū)有報道發(fā)病率接近5%[1]，曾用名是大汗腺癌，是單獨(dú)的一種特殊類型乳腺癌[2]，將曾用名“乳腺大汗腺癌”歸入到非特殊類型乳腺癌中的特殊亞型中，并更名為“乳腺伴大汗腺分化的癌（ACB）”，不再作為單獨(dú)的一種特殊類型乳腺癌，診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]：惡性大汗腺細(xì)胞必須>90%。大汗腺分化這一改變，在乳腺癌的許多類型中均可出現(xiàn)，比如浸潤性導(dǎo)管癌、微乳頭狀癌、髓樣癌等，<90%診斷為“某類型乳腺癌伴大汗腺分化”。本研究收集2010年1—12月沈陽二四五醫(yī)院、遼陽遼化醫(yī)院病理科的手術(shù)病例中的24例ACB和24例浸潤性導(dǎo)管癌（infiltrating ductal carcinoma， IDC），比較分析二者的臨床病理特征、免疫組化標(biāo)記結(jié)果，并復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)，鑒別診斷及預(yù)后，提高對該病的認(rèn)識，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料

收集2010年1—12月沈陽二四五醫(yī)院、遼陽遼化醫(yī)院病理科的手術(shù)病例中的24例乳腺伴大汗腺分化的癌（ACB）和24例浸潤性導(dǎo)管癌（IDC）。ACB指>90%的癌細(xì)胞形態(tài)為大汗腺細(xì)胞形態(tài)，有特征性表達(dá)的免疫組化結(jié)果的罕見特殊類型乳腺浸潤性癌[4]。參照第五版WHO（2020）乳腺腫瘤分類標(biāo)準(zhǔn)診斷分型[5]，診斷標(biāo)準(zhǔn)：基本特征是>90%的腫瘤細(xì)胞中有大汗腺分泌形態(tài);輔助標(biāo)準(zhǔn)：ER陰性、PR陰性和AR陽性。大汗腺癌細(xì)胞組織學(xué)特點(diǎn)：細(xì)胞大，豐富的嗜酸性或空泡狀胞漿，核增大，中度異型，核仁明顯。在一些罕見特殊類型的浸潤性乳腺癌中也可以觀察到大汗腺細(xì)胞形態(tài)[6]，包括黏液性癌、微乳頭狀癌、多形性小葉癌，需要免疫組化鑒別。

1.2 方法

1.2.1 臨床檢查方法? 觀察患者性別、年齡、腫物大小。

1.2.2 影像學(xué)檢查方法? 觀察腫塊部位、大小、形態(tài)、邊緣是否光整、實(shí)性或伴液區(qū)、內(nèi)部回聲是否均勻、后方回聲是否增強(qiáng)[7]、血供情況。

1.2.3 病理檢查方法? 24例確診為乳腺ACB和24例確診為浸潤性導(dǎo)管癌的病理標(biāo)本，均經(jīng)病理醫(yī)師大體檢查，并詳細(xì)記錄腫塊數(shù)目、部位、大小、色澤、形狀、質(zhì)地、邊界和其他表面特征以及切面情況等[8]，取材后標(biāo)本，均經(jīng)10%中性福爾馬林溶液固定，常規(guī)組織脫水、石蠟包埋、常規(guī)切片，染色和免疫組化標(biāo)記，所用抗體包括ER、PR、HER-2、AR、GCDFP-15、P63、SMA、CK5/6、GATA-3、Ki67，抗體均購置于福建邁新公司。免疫組化采用SP法，高壓修復(fù)抗原15 min，染色結(jié)果采用DAB顯色3～5 min，手工HE染色，顯微鏡下觀察，選取切片內(nèi)正常乳腺組織作內(nèi)對照。

1.3 觀察指標(biāo)及評價標(biāo)準(zhǔn)

免疫組化結(jié)果判定方法 ER 、PR、AR：三者細(xì)胞核著色為陽性，陽性細(xì)胞≥1%判讀為陽性;HER-2（C-erbB-2）：細(xì)胞膜著色，>10%的浸潤性癌細(xì)胞呈弱-中等強(qiáng)度的完整細(xì)胞膜染色或≤10%的浸潤癌細(xì)胞呈強(qiáng)且完整的細(xì)胞膜染色為（2+），此為結(jié)果不確定，需通過熒光原位雜交（fFISH）檢測;>10%的浸潤癌細(xì)胞呈強(qiáng)、完整、均勻的細(xì)胞膜染色為（3+）;HER-2免疫組化（0）和（1+）為陰性：無染色或≤10%的浸潤癌細(xì)胞呈不完整的、微弱的細(xì)胞膜染色為（0）;>10%的浸潤癌細(xì)胞呈不完整的、微弱的細(xì)胞膜染色為（1+）[9];檢測結(jié)果FISH有基因擴(kuò)增的為陽性;無擴(kuò)增的為陰性，（3+）為陽性。Ki-67：細(xì)胞核為陽性部位，瘤細(xì)胞<15%為低增殖活性，≥15%為高增殖活性[10]。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 19.0統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，計數(shù)資料采用[n（%）]表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，多組間比較采用單因素方差分析，組間比較采用Student t檢驗(yàn)法進(jìn)行組間比較，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床特征

24例ACB患者和24例浸潤性導(dǎo)管癌（IDC）患者均為女性，從發(fā)病年齡看，ACB患者發(fā)病年齡為46.62～67.52歲，平均（57.07±10.45）歲，IDC患者發(fā)病年齡為41.28～9.64歲，平均（50.46±9.18）歲，ACB患者比IDC患者年齡高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）;24例ACB患者腫瘤直徑為0.8～7.5 cm，<2 cm 4例，2～5 cm 18例，>5 cm 2例，平均2.8 cm;24例 IDC患者的腫瘤直徑為0.5～7.1 cm，≤2 cm 7例，3～5 cm 14例，>5 cm 3例，平均2.6 cm，兩組腫瘤大小比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。

2.2 影像學(xué)特征

B超提示可見乳腺結(jié)節(jié)，最小直徑0.5 cm，最大7.5 cm，均可見不規(guī)則回聲區(qū)，CDFI均顯示點(diǎn)狀或異常血流信號。

2.3 病理特征

①組織學(xué)特征：乳腺伴大汗腺分化的癌，>90%的瘤細(xì)胞具有大汗腺分化特征，表現(xiàn)為瘤細(xì)胞具有豐富的嗜酸性顆粒樣或空泡狀的細(xì)胞質(zhì)，細(xì)胞圓形、卵圓形，邊界清楚，細(xì)胞核大，核中度異型性，核仁明顯，組織學(xué)分級為2級或3級，瘤細(xì)胞排列呈實(shí)性片狀、梁索狀，浸潤性生長，常伴有中-高核級的DCIS。②免疫組化方面特征：ACB的瘤細(xì)胞ER、PR核陰性，HER-2（0或1+）陰性，AR核陽性，GCDFP-15胞漿陽性，需注意：良性大汗腺化生也表達(dá)GCDFP-15;IDC的瘤細(xì)胞ER、PR核陽性率較高，HER-2（2+、3+）比率較高，AR陰性，GCDFP-15可陽性（伴大汗腺分化）可陰性。見圖1。

2.4 統(tǒng)計學(xué)分析結(jié)果

24例乳腺伴大汗腺分化的癌（ACB）和24例浸潤性導(dǎo)管癌（IDC）患者的年齡、腫瘤大小、ER、PR、HER-2等進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析，ER前者陽性1例，后者陽性16例;PR前者陽性例1例，后者陽性15例;HER-2（1+）前者2例，后者15例，結(jié)果顯示ACB患者的平均年齡比IDC癌患者年齡高，腫瘤直徑差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）;ACB患者的ER、PR、HER-2陽性率明顯低于IDC患者，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表2。

3 討論

乳腺伴大汗腺分化的癌（ACB）是浸潤性乳腺癌中的一種少見的特殊類型，臨床較少遇到[11]，浸潤性導(dǎo)管癌（IDC）是乳腺非特殊型浸潤性癌中最常見的類型，本文通過探討ACB的臨床發(fā)病特點(diǎn)、病理特征、免疫表型，并與IDC進(jìn)行鑒別及病理分析。本文中ACB患者平均發(fā)病年齡（57.07±10.45）歲，IDC患者平均發(fā)病年齡（50.46±9.18）歲，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），說明ACB平均發(fā)病年齡要顯著高于IDC。本文研究還顯示，ACB具有獨(dú)特的受體表達(dá)，其與IDC組ER、PR、HER-2 陽性率比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），與相關(guān)研究結(jié)果較一致[12]。ACB典型表現(xiàn)為GCDFP-15陽性和AR陽性，文獻(xiàn)研究顯示，ACB的AR陽性率至少>10%，可以應(yīng)用雄激素治療;GCDFP-15是AR的靶基因產(chǎn)物，在大汗腺癌中占>75%，對診斷乳腺大汗腺癌有重要意義;ER、PR一般陰性，HER-2為陰性或過表達(dá)兩種模式為主，很少有中度或弱陽性，所以HER-2的表達(dá)也是大汗腺癌的特點(diǎn)，ER、PR、HER-2的陽性率與預(yù)后無關(guān)[13]。

乳腺伴大汗腺分化的癌（ACB）是乳腺癌中的罕見類型，占比<10%，該病診斷標(biāo)準(zhǔn)嚴(yán)格：①>90%的瘤細(xì)胞具有大汗腺分化特征;②ER陰性、PR陰性和AR陽性，GCDFP-15陽性率高。值得注意的是肌上皮標(biāo)記應(yīng)為陰性，但國內(nèi)學(xué)者指出，在大汗腺良性病變中也可以全部陰性，應(yīng)該加做一組肌上皮標(biāo)記S100、calponin、CK5/6進(jìn)行綜合判斷[14]。③組織形態(tài)：浸潤性大汗腺癌的癌細(xì)胞較大，核圓形，大小不一，在高級別大汗腺癌中核可增大到3倍以上，核仁較明顯，1個或多個[15]，細(xì)胞漿嗜酸性粉染。

乳腺大汗腺病變分布范圍廣，從普通型大汗腺化生/增生性病變—非典型大汗腺腺病—大汗腺型導(dǎo)管原位癌—浸潤性大汗腺癌，都可以存在，其鑒別診斷非常重要，尤其是在冰凍診斷中極易誤診，比較難鑒別的兩種情況是：①低級別大汗腺導(dǎo)管原位癌伴有硬化性腺病與浸潤性大汗腺癌，此時建議使用一組肌上皮標(biāo)記S100、calponin、CK5/6、P63、CD10，對于可疑病例，建議診斷“不典型大汗腺型導(dǎo)管增生”[16]。②非典型大汗腺增生與低級別導(dǎo)管原位癌：目前國內(nèi)尚缺乏統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，普遍認(rèn)為當(dāng)導(dǎo)管腔內(nèi)充滿實(shí)性細(xì)胞團(tuán)，出現(xiàn)篩狀、微乳頭結(jié)構(gòu)、微小鈣化、壞死時提示導(dǎo)管原位癌;非典型大汗腺增生標(biāo)準(zhǔn)為：細(xì)胞核增大為正常的3倍，核仁明顯;細(xì)胞復(fù)層出現(xiàn)細(xì)胞簇且無搭橋現(xiàn)象;③出現(xiàn)搭橋或篩狀結(jié)構(gòu)，但累及導(dǎo)管范圍<2 mm;④無壞死、核分裂象及高級別核。

綜上所述，乳腺伴大汗腺分化的癌是乳腺浸潤性癌的罕見類型，有自己獨(dú)特的病理特征和免疫組化指標(biāo)，在病理診斷，尤其是冰凍診斷中極易漏診和誤診，應(yīng)嚴(yán)格把握診斷標(biāo)準(zhǔn)，生物學(xué)行為與其臨床病理學(xué)特征、分型、預(yù)后相關(guān)。

[參考文獻(xiàn)]

[1] Mills AM，Gottlieb CE，Wendroth MS，et al.Pure apocrine carcinomas represent a clinicopathologically distinct andr ogen receptou-positive subset of triple-negative breast cancers[J].Am J surge Pathol，2016，40（8）：1109-1116.

[2] 許國富，黃國強(qiáng).RON及其致癌型變異體RONΔ160在乳腺癌中的表達(dá)[J].中國現(xiàn)代醫(yī)生，2020，58（2）：5-8，12.

[3] Celis JE，Cabezón T，Moreira JM，et al.Molecular char acter ization of apocrine carcinoma of the breast：Validation of an apocrine protein signature in a well-defined cohort[J].Mol Oncol，2009，3（3）：220-227.

[4] 劉新麗，楊聰穎，陳昊.乳腺伴大汗腺分化的癌臨床病理特征及預(yù)后分析[J].臨床與實(shí)驗(yàn)病理學(xué)雜志，2015，31（7）：734-736.

[5] 楊文濤.關(guān)于WHO乳腺腫瘤分類第五版的解讀[J].中華醫(yī)學(xué)信息導(dǎo)報，2020，35（13）：6.

[6] Sahoo N，Mishra P，Patra S，et al.Invasive cystic hyper secr etory carcinoma of breast：A rare and under diagno sed variant of ductal carcinoma[J].Clin Diagn Res，2017，11（6）：16-17.

[7] 余芳芳，倪賢偉.乳腺癌的多模態(tài)超聲表現(xiàn)[J].中國超聲醫(yī)學(xué)雜志，2020，36（5）：409-412.

[8] 孫麗.乳腺癌靶向藥物的研究及臨床應(yīng)用新進(jìn)展[J].中國醫(yī)藥科學(xué)，2020，10（24）：61-64，82.

[9] 楊文濤.乳腺癌HER2檢測指南（2019版）[J].中華病理學(xué)雜志，2019，48（3）：169-175.

[10] Cheang MC， Chia SK，Voduc D，et al.Ki67 index， HER2 status，and prognosis of patients with luminal B breast cancer[J].Natl Cancer Inst，2009，101（10）：736-750.

[11] 羅斌，何惠華，黃文先，等.乳腺化生性癌合并大汗腺癌臨床病理觀察[J].臨床與病理雜志，2019，39（12）：2843-2849.

[12] 潘艷芳，鄭妮，孫奇，等.乳腺大汗腺分化癌伴浸潤性導(dǎo)管癌的臨床病理特征及預(yù)后分析[J].診斷病理學(xué)雜志，2019，12（26）：835-843.

[13] Arcy C，Quinn CM.Apocrine lesionns of the breast：Part 2 of a two-part review.Invasive apocrine carcinoma，the molecular apocrine signature and utility of immunohieto chemistry in the diagnosis of apocrine lesions of the breast[J].Jclin Pathol，2019，72（1）：7-11.

[14] 吳煥文，劉旭光，滕良紅，等.乳腺大汗腺病變中的肌上皮細(xì)胞改變2例臨床病理觀察[J].診斷病理學(xué)雜志，2018， 25（3）：165-169.

[15] 王宏坤，白玉萍，何春燕，等.乳腺浸潤性大汗腺癌2例[J].診斷病理學(xué)雜志，2020，4（27）：265-268.

[16] 張璋，唐平.免疫組化在乳腺病理診斷中的應(yīng)用[J].診斷病理學(xué)雜志，2018，25（4）：311-315.

（收稿日期：2021-09-27）