李彩紅，許保磊，孫虹，王雪，劉疏影，徐希彤，毛薇，阮征，許二赫，梅珊珊

甲基丙二酸血癥(MMA)又稱甲基丙二酸尿癥，是一種常染色體隱性遺傳代謝病。MMA患者根據(jù)發(fā)病年齡可分為早發(fā)型和晚發(fā)型[1]，以早發(fā)型多見。MMA合并同型半胱氨酸血癥臨床表型復(fù)雜[2]，可以導(dǎo)致多系統(tǒng)受累，以CNS損害為主，引起智力下降、運動功能障礙、癲癇及錐體外系癥狀，周圍神經(jīng)損傷較為少見。關(guān)于以周圍神經(jīng)損傷為主的MMA合并同型半胱氨酸血癥的病例，臨床診斷困難，國內(nèi)外僅有個別報道。現(xiàn)將臨床中發(fā)現(xiàn)的1例以周圍神經(jīng)損傷為主要表現(xiàn)的晚發(fā)型MMA合并同型半胱氨酸血癥患者的診治經(jīng)過報告如下。

1 病例患者，男性，17歲，身高170 cm，體重65 kg，因“雙下肢無力35 d，加重伴雙手不靈活半月余”于2022年2月14日于首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院就診，門診以“肢體無力待查”收入院。患者于35 d前在父親喪禮行走過程中突發(fā)雙下肢無力，當(dāng)時不能站立及行走，休息后肢體無力癥狀緩解消失。28 d前出現(xiàn)右側(cè)小腿及右腳發(fā)脹、疼痛、麻木、發(fā)涼等，右小腿壓痛，癥狀逐漸加重，出現(xiàn)雙下肢無力，不能站立及行走。半個月前左手出現(xiàn)不靈活，無法伸直，尚可持物，逐漸發(fā)展至右手，雙上肢無麻木感，上述癥狀無晨輕暮重，無吞咽困難、飲水嗆咳，無頭暈、頭痛，于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院完善腰穿檢查，給予“維生素B1、B6、甲鈷胺”等對癥治療，癥狀緩解不明顯。患者否認(rèn)發(fā)病前有感冒、咳嗽、發(fā)熱、腹瀉等病史。既往“雙相情感障礙”2年，目前口服“阿立哌唑7.5 mg/d，德巴金0.5 g/d”；發(fā)現(xiàn)“貧血”半個月，目前口服“硫酸亞鐵1片/d”。2016年1月8日車禍傷導(dǎo)致左小腿軟組織挫裂傷，右拇趾骨折，遺留左腿無力。個人史無特殊。母親及兄長體健，父親因意外去世，均無相似臨床癥狀，父母否認(rèn)近親結(jié)婚。查體：發(fā)育正常，營養(yǎng)中等，心肺腹查體未見明顯異常，神清語利，高級智能和顱神經(jīng)檢查未見異常。雙上肢肌力Ⅴ-級，雙下肢遠(yuǎn)端肌力Ⅱ級，近端肌力Ⅳ級，四肢肌張力正常，雙側(cè)肱二頭肌反射、雙側(cè)膝腱反射、跟腱反射未引出，雙側(cè)指鼻穩(wěn)準(zhǔn)，雙側(cè)跟-膝-脛查體欠穩(wěn)準(zhǔn)，閉目難立征(因無法站立)不能配合，右下肢膝關(guān)節(jié)以下痛覺減退，位置覺、運動覺正常，雙下肢振動覺正常。雙側(cè)Babinski 征(-)，腦膜刺激征(-)。認(rèn)知篩查(高中文化水平)：MMSE 30分，蒙特利爾認(rèn)知評估量表25分，延遲回憶異常。血常規(guī)：血紅蛋白116 g/L，紅細(xì)胞平均體積76.0 fl，平均紅細(xì)胞血紅蛋白含量22.3 pg，平均紅細(xì)胞血紅蛋白濃度293 g/L，紅細(xì)胞體積分布寬度18.2%，白細(xì)胞計數(shù)3.97×109/L，單核細(xì)胞百分率12.6%；網(wǎng)織紅細(xì)胞計數(shù)2.1%(參考值0.5%～1.5%)；尿酮體陰性；維生素B121 196.00 pg/ml(參考值180～914 pg/ml)，葉酸>24.00 ng/ml(參考值3.1～19.9 ng/ml)；肝功能：天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶76 IU/L(參考值8～40 IU/L)，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶42 IU/L(參考值5～40 IU/L)。入院前外院查血氨35.40 μmol/L(參考值9～30 μmol/L)；入院后復(fù)查血氨66.00 μg/dl(參考值1～100 μg/dl)。入院前外院血清同型半胱氨酸103 μmol/L(參考值 0～15 μmol/L)，入院后血清同型半胱氨酸63.2 μmol/L(參考值 0～20 μmol/L)。乳酸+血氣分析：二氧化碳分壓48.2 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，氧分壓98.7 mmHg，標(biāo)準(zhǔn)碳酸氫根26.2 mmol/L，乳酸1.70 mmol/L(參考值0.5～1.6 mmol/L)。轉(zhuǎn)鐵蛋白+轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度+血清鐵：血清鐵31.00 μg/dl(參考值50～150 μg/dl)，不飽和鐵結(jié)合力63.80 μmol/L(參考值31～51 μmol/L)，轉(zhuǎn)鐵蛋白、總鐵結(jié)合力、轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度正常范圍。腎功能、大便常規(guī)、甲功全項、腫瘤全項、糖化血紅蛋白、肝炎病毒、梅毒、HIV、凝血、風(fēng)濕三項、免疫五項、抗心磷脂抗體、抗核抗體譜、抗中粒細(xì)胞胞漿抗體、銅藍(lán)蛋白均正常，免疫固定電泳未見M蛋白；血、尿毒物篩查未見異常。腰穿CSF壓力145 mmH2O(1 mmH2O=0.0098 kPa)，壓腹壓頸通暢，CSF乳酸、常規(guī)、生化、免疫球蛋白、TORCH 10項均正常，CSF涂片查菌陰性；(血+CSF)自身免疫性腦炎抗體、神經(jīng)副腫瘤綜合征相關(guān)抗體、CNS脫髓鞘抗體譜、神經(jīng)節(jié)苷脂抗體譜、郎飛氏結(jié)/結(jié)旁抗體譜、IgG寡克隆區(qū)帶分析均陰性，24 h IgG鞘內(nèi)合成率正常，CSF脫落細(xì)胞學(xué)未見異常。頭顱MRI示四腦室略擴(kuò)大，部分腦溝、腦裂略增寬。EMG示所檢右腓總神經(jīng)、右脛神經(jīng)運動傳導(dǎo)波幅降低且右腓總神經(jīng)傳導(dǎo)速度減慢；右正中神經(jīng)(指I)、右腓淺神經(jīng)感覺傳導(dǎo)速度稍減慢，余未見異常；F波：右脛神經(jīng)潛伏期延長，余未見異常；H反射：右脛神經(jīng)未引出肯定波形；EMG所檢右脛前肌呈神經(jīng)源性損害，余所檢肌肉未見特征性改變；所檢瞬目反射正常。ECG示竇性心動過速。心臟超聲示心臟結(jié)構(gòu)及功能未見明顯異常。腹部超聲、泌尿系超聲無異常。

結(jié)合患者為青年期起病，慢性病程，合并多系統(tǒng)損害，首先考慮遺傳代謝性疾病可能性大。因此給予完善血尿有機(jī)酸篩查和基因檢查。血液遺傳代謝病氨基酸和?；鈮A譜分析示游離肉堿9.23 μmol/L(參考值10.00～100.00 μmol/L)，丙酰肉堿6.94 μmol/L(參考值0.3～5.0 μmol/L)，丙酰肉堿與乙酰肉堿比值0.57(參考值 0.02～0.20)，丙酰肉堿與甲硫氨酸比值0.36(參考值 0.02～0.30)；尿液有機(jī)酸綜合分析示丙二酸-2 0.8 μmol/L(參考值0.0～0.0 μmol/L)，甲基丙二酸-2 94.2 μmol/L(參考值 0.0～4.0 μmol/L)，甲基枸櫞酸-4(1)2.9 μmol/L(參考值0.0～0.7 μmol/L)，甲基枸櫞酸-4(2)2.9 μmol/L(參考值0.0～0.8 μmol/L)，結(jié)果提示MMA。基因檢測提示MMA伴同型半胱氨酸血癥cblC型：MMACHC基因突變，可疑基因突變類型為c.482G>A(p.R161Q)和c.658-660delAAG(p.K220del)。其母攜帶MMACHC基因雜合突變c.658-660delAAG。其父去世，未能檢測。

結(jié)合基因檢測結(jié)果診斷為晚發(fā)型cblC型MMA，入院后給予補(bǔ)充維生素B1(30 mg/d口服)、維生素C(0.2 g/d口服)、維生素B6(10 mg/d口服)、琥珀酸亞鐵(0.2 g/d口服)、甲鈷胺(0.5 mg/d肌肉注射)等治療，并給予注射用人免疫球蛋白(25 g/d靜脈滴注5 d)，明確診斷后給予加用維生素 B12(1.5 mg/d口服)、左卡尼汀口服溶液(3 g/d口服)、葉酸片(15 mg/d口服)治療。患者既往有雙相情感障礙，MMA確診后停用德巴金，繼續(xù)規(guī)律口服阿立哌唑片(15 mg/d口服)，住院期間患者情緒穩(wěn)定。出院時肢體無力稍好轉(zhuǎn)，可獨自站立，不能行走。

2 討論MMA是由于線粒體內(nèi)的甲基丙二酰輔酶A變位酶(MCM)或其輔酶鈷胺素(cbl)代謝缺陷，導(dǎo)致甲基丙二酸不能進(jìn)一步分解，在體內(nèi)蓄積引起的以神經(jīng)系統(tǒng)損害和酸中毒為主的臨床綜合征。1967年，Oberholzer等[3]首次描述了MMA，我國于2000年首次報道[4]。MMA患病率在不同國家有較大差異，根據(jù)近年來的新生兒篩查結(jié)果顯示，國外為1/50000～1/360000；中國臺灣地區(qū)為1/86000，大陸地區(qū)小數(shù)據(jù)估算出生患病率為1/28000[5-6]。

MMA可發(fā)生于任何年齡，根據(jù)發(fā)病年齡可分為早發(fā)型(≤1歲)和晚發(fā)型(>1歲)[1]。早發(fā)型較常見，多于嬰幼兒時期起病，主要表現(xiàn)為喂養(yǎng)困難、肌張力減低、嗜睡、癲癇發(fā)作、進(jìn)行性發(fā)育遲緩、智力低下，并伴有貧血和代謝性酸中毒，病情呈進(jìn)行性加重，病死率高[7]。既往研究[1]顯示晚發(fā)型發(fā)生率較低，多于4歲后發(fā)病,常常以神經(jīng)系統(tǒng)癥狀及精神癥狀為主要表現(xiàn)，癥狀比早發(fā)型輕，由于缺乏典型的臨床癥狀，無明顯家族史，常常造成誤診、漏診或是診斷延遲。Brox-Torrecilla等[8]曾報道了1例患者，延遲20年才得以診斷。本病例肌無力等神經(jīng)系統(tǒng)癥狀出現(xiàn)在17歲，追溯病史，精神異常發(fā)生在15歲，可歸屬為經(jīng)典的晚發(fā)型病例，與既往報道相符。

MMA根據(jù)酶缺陷類型分為MCM缺陷及cbl代謝障礙兩大類，MCM缺陷又分為完全缺陷mut0型及有殘存活性的mut-型，cbl代謝障礙包括5種亞型(cblA、cblB、cblC、cblD及cblF)，均為常染色體隱性遺傳。其中cblC、cblD及cblF為腺苷鈷胺素和甲基鈷胺素代謝缺陷所致，以cblC蛋白缺陷最為常見[2]，主要表現(xiàn)為MMA合并同型半胱氨酸血癥。本例患者即表現(xiàn)為MMA合并同型半胱氨酸血癥，基因檢查提示為cblC型，由MMACHC基因突變導(dǎo)致，突變位點為c.482G>A和c.658-660delAAG。在引起cblC疾病的MMACHC基因中有超過50個已知突變。文獻(xiàn)報道常見早發(fā)型基因突變類型c.271dupA或c.331C>T(p.R111X)。晚發(fā)型基因突變類型有c.482G>A、c.347 T> C、c.609G>A、c.394C>T、c.440 G>C等[9]。中國患者中以c.609G>A和c.658_660delAAG基因突變最常見[6]。

晚發(fā)型MMA合并同型半胱氨酸血癥患者神經(jīng)系統(tǒng)損害主要為腦損傷，多為腦萎縮和雙側(cè)深部白質(zhì)高信號[10]，可表現(xiàn)為驚厥或癲癇、智力及運動功能障礙、錐體外系癥狀如舞蹈和手足徐動等[11]。本例患者表現(xiàn)為較為少見的周圍神經(jīng)損害?；仡櫦韧墨I(xiàn)，以周圍神經(jīng)損害為主要表現(xiàn)的MMA極為少見，我國曾有2例報道[11-12]。國外1例行走不穩(wěn)伴感覺異常癥狀的遲發(fā)性cblC病例，通過神經(jīng)活檢發(fā)現(xiàn)了腓腸神經(jīng)脫髓鞘和沃勒氏變性[13]。Rossi等[10]認(rèn)為引起周圍神經(jīng)損害的原因可能是，MMA合并同型半胱氨酸血癥患者，依賴甲硫氨酸合成酶催化的甲硫氨酸減少，導(dǎo)致s-腺苷甲硫氨酸減少，s-腺苷甲硫氨酸是人體中重要甲基供體，其數(shù)量較少與脫髓鞘疾病相關(guān)。髓鞘的脫失影響了神經(jīng)沖動的傳導(dǎo)，從而引發(fā)一系列的周圍神經(jīng)損害。

周圍神經(jīng)系統(tǒng)參與晚發(fā)型cblC疾病中，部分研究發(fā)現(xiàn)75%的患者存在周圍神經(jīng)受累[14]，而其他報告顯示有83%的患者表現(xiàn)為輕中度周圍神經(jīng)損傷[15]?；颊咧車窠?jīng)病變臨床表現(xiàn)多存在感覺異?；蛑w無力。感覺功能異常表現(xiàn)為肢端針刺樣、燒灼樣或電擊樣疼痛，感覺喪失、麻木[16]，有痛覺過敏或減弱，觸覺、溫度覺、兩點辨別覺、振動覺減退[17]等表現(xiàn)；運動功能異常表現(xiàn)為肌肉無力[18]、步態(tài)異常[19]，查體部分患者存在腱反射減弱或消失。周圍神經(jīng)病變具有長度依賴性，因此通常患者的下肢最遠(yuǎn)端首先受累，隨著時間的推移逐漸向近端發(fā)展，并影響上肢[19]。神經(jīng)傳導(dǎo)研究[15]顯示運動神經(jīng)和感覺神經(jīng)的傳導(dǎo)速度或振幅降低。神經(jīng)生理學(xué)研究結(jié)果因不同患者的嚴(yán)重程度不同而有很大差異。一些患者表現(xiàn)為感覺神經(jīng)和運動神經(jīng)軸突和髓鞘混合病變，通常傳導(dǎo)速度中等，振幅降低[20]；另一些患者表現(xiàn)出可能的軸突神經(jīng)病變，感覺和運動神經(jīng)的振幅降低[17]。腓腸神經(jīng)活檢[13-14]顯示中樞神經(jīng)受累的患者伴有脫髓鞘和軸突變性的混合性神經(jīng)病變。文獻(xiàn)[21]證實周圍神經(jīng)在晚發(fā)型點突變型中更為常見。MMACHC基因的c.482G>A突變?yōu)橥戆l(fā)型cblC疾病周圍神經(jīng)病變的熱點突變，同時c.482G>A突變的患者出現(xiàn)晚發(fā)型癥狀，更易控制代謝[22]。高同型半胱氨酸可能也導(dǎo)致周圍神經(jīng)損傷增加[23]。

cbl代謝缺陷的類型大多數(shù)對維生素B12治療效果較好[24]。維生素B12用于其有效型的長期維持治療，也有研究[25]提出，肌注cbl更能有效地降低同型半胱氨酸以及甲基丙二酸的水平。同時有學(xué)者[26]認(rèn)為，維生素B12的給藥類型羥鈷胺優(yōu)于氰鈷胺，給藥途徑肌肉或皮下注射優(yōu)于口服。甲鈷胺是目前臨床最常用的維生素B12。有研究[19]發(fā)現(xiàn)患者對甲鈷胺表現(xiàn)出快速陽性反應(yīng)。晚發(fā)型的治療反應(yīng)通常優(yōu)于早發(fā)型患者，有報道[20]顯示晚發(fā)型患者的臨床癥狀可完全緩解。因此根據(jù)血尿有機(jī)酸檢查和基因檢查明確診斷后，應(yīng)及時給予大劑量維生素B12、左卡尼汀、葉酸等藥物治療，給予飲食管理。但是長期療效仍是因人而異，需要定期觀察隨訪。

該患者既往有“雙相情感障礙”，即存在精神癥狀，同相關(guān)文獻(xiàn)報道[27]相符。Wu等[27]報道雙相情感障礙可能是晚發(fā)性cblC疾病的首發(fā)癥狀之一，這類患者多就診于精神科，經(jīng)治療后精神癥狀好轉(zhuǎn)，其他癥狀會逐漸加重。該例患者既往曾有“雙相情感障礙”病史，考慮與本病引起的精神癥狀相關(guān)。患者診斷為雙相情感障礙后規(guī)律口服“丙戊酸鈉”。研究[28]證明，長期服用丙戊酸鈉的患者可出現(xiàn)肉堿缺乏，間接影響血丙酰肉堿、乙酰肉堿水平。因此本例患者在確診為MMA后停用丙戊酸鈉。

青少年或成年出現(xiàn)不明原因的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，特別是當(dāng)認(rèn)知、精神、錐體束或周圍神經(jīng)受累時，需將遺傳代謝性疾病MMA作為一種鑒別診斷。早期完善血尿代謝篩查及基因檢測對診斷具有重要價值。