徐文杰，李蕾，李志軍，毛志娟

鈷胺素C缺陷病(cblC缺陷病)，又名甲基丙二酸血癥伴高同型半胱氨酸血癥這是一組因為MMACHC基因突變導(dǎo)致維生素B12代謝缺陷，引起各種系統(tǒng)發(fā)育受損的一種疾病，多為常染色體隱性遺傳[1]。其主要的生物學(xué)標(biāo)志物是尿中甲基丙二酸(MMA)和血中總同型半胱氨酸(Hcy)異常升高。鈷胺素等藥物能改善早期急性神經(jīng)功能缺損，因此早期認識、早期診斷對于改善患者預(yù)后極為重要。現(xiàn)報道1 例以情緒低落為首發(fā)表現(xiàn)的晚發(fā)型cblC缺陷病患者的臨床資料，并結(jié)合文獻進行復(fù)習(xí)、總結(jié)，旨在提高廣大臨床醫(yī)生對該病的認識和診療水平，對該病做到早診斷、早治療，改善患者生活質(zhì)量及預(yù)后。

1 臨床資料

1.1 病例 患者,男，29歲，因“雙下肢無力2年，加重1年”于2021年3月13日入院。患者于2018年12月出現(xiàn)食欲不振、情緒低落、肢體乏力，可自行行走，未特殊處理；2019年11月開始雙下肢無力加重，伴麻木，行走費力，踩棉花感，伴反應(yīng)遲鈍、記憶力下降，無頭痛、頭暈、意識障礙，就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院，查Hcy示73.9 μmol/L；2019年11月3日當(dāng)?shù)蒯t(yī)院EMG示多發(fā)性周圍神經(jīng)損害，以雙下肢為重。損害性質(zhì)：以脫髓鞘損害為主。予以補充葉酸、甲鈷胺片、維生素B6等治療后，患者Hcy降至41 μmol/L，情緒低落、雙下肢無力及反應(yīng)遲鈍較前好轉(zhuǎn)。出院后繼續(xù)口服維生素B6、葉酸及甲鈷胺片治療。1年前，患者雙下肢無力再次加重，無法獨立行走，遂至我院神經(jīng)內(nèi)科就診，主要癥狀表現(xiàn)為雙下肢無力麻木、垂足，行走需攙扶?；颊呒韧I上腺皮質(zhì)醇增多癥性高血壓，足月順產(chǎn)，否認家族史。抑郁評分17分，焦慮評分10分。認知篩查：初中，MMSE 25分，蒙特利爾認知評估量表24分。神志清楚，語利，垂足。雙側(cè)瞳孔等大等圓，對光反射正常。眼球活動正常，雙眼瞼閉合有力，上視可見額紋，鼻唇溝等深，口角對稱，鼓腮正常，張口伸舌正常。雙上肢肌力Ⅴ級，雙下肢遠端肌力Ⅲ級，近端肌力Ⅳ+級，四肢腱反射等稱減低，雙下肢肌張力增高。雙側(cè)Babinski征(+)，Lasegue征(+)，頸軟，Kernig征(-)。雙下肢踝關(guān)節(jié)以下淺感覺減退，深感覺未見明顯異常，共濟運動檢查正常。血常規(guī)、肝腎功能、血糖、電解質(zhì)、輸血前傳染性標(biāo)志物、葉酸、維生素B12、甲狀腺功能、甲狀腺免疫全套、風(fēng)濕全套、類風(fēng)濕全套、骨髓瘤全套、重金屬、內(nèi)因子抗體、CSF常規(guī)、CSF生化等指標(biāo)未見明顯異常。十二通道常規(guī)ECG、頭部MRI平掃未見明顯異常。頸胸椎MRI示椎間盤突出，未見明顯脊髓壓迫。住院期間完善普通EEG及TCD檢查未見明顯異常。2021年3月于我院門診完善EMG示四肢周圍神經(jīng)源性損害(運動、感覺軸索、髓鞘受損)，其父親EMG示右側(cè)尺神經(jīng)受損；患者住院期間未完善視頻EEG及體感誘發(fā)電位檢查。血/血滴紙片極長鏈脂肪酸含量分析未見異常。生理體液氨基酸高效液相色譜(HPLC)分析示血漿中蘇氨酸、甘氨酸、丙氨酸、酪氨酸、組氨酸濃度高于正常，賴氨酸濃度低于正常。血氨基酸和?；鈮A串聯(lián)質(zhì)譜檢測示丙酰肉堿12.06 μmol/L(參考區(qū)間 0.4～5.0 μmol/L)、羥戊酰肉堿0.55 μmol/L(參考區(qū)間0.05～0.5 μmol/L)與戊烯酰肉堿0.15(參考區(qū)間0.01～0.07)；丙酰肉堿異常升高，羥戊酰肉堿、戊烯酰肉堿略高。尿有機酸氣相質(zhì)譜-色譜聯(lián)用分析示尿中檢出中-大量MMA、辛二酸、壬二酸?；驒z測示MMACHC基因發(fā)現(xiàn)2處雜合突變，分別為c.438G>A(chr1:45974647)及c.311G>A(chr1:45974520)。結(jié)合患者臨床癥狀體征以及輔助檢查，最后診斷為cblC缺陷病。給予大劑量維生素B12、葉酸、維生素B6等治療后患者情緒低落、食欲不振、肢體無力等癥狀較前好轉(zhuǎn)，囑繼續(xù)靜脈滴注維生素B12，口服葉酸、維生素B6等治療并規(guī)律隨訪中。

1.2 文獻資料 通過中國知網(wǎng)、Pubmed數(shù)據(jù)庫搜索文獻主題詞“鈷胺素C缺乏癥或甲基丙二酸血癥伴高同型半胱氨酸血癥”、“methylmalonic acidemia and homocystinemia”、“cblC type”或“cobalamin metabolism”。Pubmed數(shù)據(jù)庫搜索到英文文獻335篇，中國知網(wǎng)搜索到中文文獻374篇；經(jīng)過篩選，排除綜述及其他基因型突變病例，排除小于18歲發(fā)病的病例，一共得到相關(guān)英文文獻10篇(病例16例)[2-11]，中文文獻5篇(病例5例)[12-16]。加上本例患者，共22例。22例患者中女性10例，男性12例；確診年齡中位數(shù)為27.5歲(19～68歲)，發(fā)病中位年齡為24.5歲。在發(fā)病1年內(nèi)確診的患者有10例(45.45%)，余12例患者均在發(fā)病數(shù)年后確診，最長發(fā)病21年后確診，診斷延遲中位數(shù)為11年(2年，21年)?；颊甙Y狀多樣，表現(xiàn)為運動障礙14例(63.64%)，認知障礙13例(59.09%)，情緒低落9例(40.91%)，共濟失調(diào)8例(36.36%)，自主神經(jīng)功能障礙7例(31.82%)，感覺障礙4例(18.18%)，錐體外系癥狀4例(18.18%)，言語不清3例(13.64%)，頭痛2例(9.09%)，呼吸困難患者2例(9.09%)。合并精神癥狀的患者均以精神癥狀為首發(fā)癥狀。本組患者并發(fā)癥主要包括腎功能不全5例(22.73%)，貧血4例(18.18%)，癲癇3例(13.64%)，肺動脈高壓2例(9.09%)，動靜脈血栓形成2例(9.09%)，腦白質(zhì)病2例(9.09%)，亞急聯(lián)1例(4.55%)。實驗室檢驗中存在高Hcy血癥合并MMA血癥患者11例(50.00%)，高Hcy血癥合并MMA尿癥患者10例(45.45%)，單獨表現(xiàn)為高Hcy血癥患者1例(4.55%)。22例病例中完善血氨基酸和?；鈮A串聯(lián)質(zhì)譜檢測的患者8例，均表現(xiàn)為血丙酰肉堿升高，丙酰肉堿與乙酰肉堿的比值增高。21例患者有使用維生素B12補充治療，其中肌肉注射維生素B12的患者有13例，11例治療有效(84.62%)；靜脈注射維生素B12患者8例，7例(87.50%)治療有效。22例患者中完善MMACHC基因檢測患者13例，c.482G>A位點突變9例(69.23%)，c.217C>T位點突變3例(23.08%)，c.271dupA突變3例(23.08%)，c.609G>A突變2例(15.38%)，余基因位點突變類型(c.80A>G、c.394C>T、c.556G>A、c.440_441del、c.658_660delAAG、c.347T>C、c.389A> G、c.445_446delTG、c.1A>G、c.438G>A、c.311G>A)各1例(7.69%)。

2 討 論

MMA血癥臨床上根據(jù)年齡可分為早發(fā)型(<1歲)和晚發(fā)型(>1歲)，以嬰兒及兒童起病常見，青少年或中年起病者少見[1]。根據(jù)血Hcy的差異，可分為單純型和合并型。單純型MMA主要以MUT基因突變?yōu)橹?，歐美、日本等國家患者主要為單純型。而我國MMA的主要生化表型為合并型MMA(MMA伴高Hcy血癥)，分為cblC、cblD和cblF基因型，其中以cblC型最常見[17]，稱之為cblC缺陷病。早發(fā)型常在嬰幼兒起病，臨床表現(xiàn)為喂養(yǎng)困難、發(fā)育遲滯等癥狀，多遺留中重度神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥[18]。晚發(fā)型患者主要臨床癥狀可表現(xiàn)為認知障礙和精神障礙、言語障礙、視覺損害、運動障礙、感覺障礙、癲癇驚厥、反射異常及姿勢步態(tài)異常等神經(jīng)科癥狀[1]，難與神經(jīng)科其他疾病相鑒別。

本例患者最初以情緒障礙發(fā)病，后逐漸出現(xiàn)四肢無力，EMG提示四肢周圍神經(jīng)損害，經(jīng)過大劑量維生素B12治療后情緒障礙明顯好轉(zhuǎn)，3年后仍然遺留有周圍神經(jīng)損害癥狀，提示對該病早期識別診斷以及早期治療的重要性。本例患者首發(fā)癥狀為情緒低落、食欲減退。查閱文獻[19]發(fā)現(xiàn)國內(nèi)報道的26例患者中，10 例表現(xiàn)為精神行為異常，提示情緒障礙在本病中較常見(10/26)，其中6 例(6/26)早期因以精神行為異常為唯一主訴。本次統(tǒng)計病例有精神癥狀的患者均以精神癥狀為首發(fā)癥狀，其可能的機制為cblC基因缺乏導(dǎo)致其編碼的蛋白缺乏，阻止了甲硫氨酸合成酶中甲基鈷胺的形成和甲基丙二?；o酶A突變酶中腺苷鈷胺的形成，引起血中Hcy和MMA升高。升高的MMA可以沉積于中樞，通過“陷阱”機制及其長期的神經(jīng)毒性效應(yīng)導(dǎo)致顱內(nèi)腦細胞水腫或血管受損，引起血管源性水腫。由于腦不同區(qū)域的灰質(zhì)和白質(zhì)受累，引起相應(yīng)神經(jīng)體征，累及額葉、顳葉等皮質(zhì)時可導(dǎo)致患者出現(xiàn)精神癥狀。在病程中患者同時合并周圍神經(jīng)病損害的臨床表現(xiàn)和體征，如缺乏明確的家族史以及基因檢測，在早期臨床上極易與其他疾病相混淆。如功能性精神障礙、亞急性聯(lián)合變性(慢性胃炎、長期素食、長期大量飲酒、糖尿病控制不佳所致)等。

臨床上對于無明顯誘因首發(fā)精神癥狀或不典型多種神經(jīng)缺損癥狀，同時合并高Hcy血癥伴MMA血癥或MMA尿癥的年輕患者應(yīng)高度懷疑cblC缺陷病，積極行尿有機酸檢查及基因相關(guān)檢測可以明確診斷；晚發(fā)型患者MRI可表現(xiàn)為腦萎縮及雙側(cè)深部白質(zhì)T2高信號。其影像學(xué)特征性改變可能是由于甲基化功能不良和異常脂肪酸代謝產(chǎn)物毒性作用所致[15]。本例患者頭顱MRI未見明顯異常，提示以周圍神經(jīng)運動或感覺障礙起病的患者可合并影像學(xué)陰性表現(xiàn)，影像學(xué)無明顯異常時仍需警惕。

cblC缺陷病的診斷標(biāo)準(zhǔn)包括臨床表現(xiàn)及生化異常、血丙酰肉堿及丙酰肉堿與乙酰肉堿比值增高、血、尿MMA和(或)甲基枸櫞酸水平增高，基因檢測到cblC缺陷病相關(guān)的致病突變等均可幫助診斷[20]?；驒z測分析是診斷MMA的金標(biāo)準(zhǔn)。相關(guān)研究證實MMAA、MMAB、MMACHC、MMADHC、LMBDl、MUT等基因突變均與MMA及維生素B12缺乏相關(guān)，而cblC缺陷病為MMACHC突變所致MMA。本病可分為早發(fā)型(<1歲)及遲發(fā)型(>1歲)，責(zé)任基因為染色體 1p34.1 上的MMACHC基因，該基因目前已報告超過 50 種突變類型。晚發(fā)型患者該基因突變類型相關(guān)報告有 c.482G>A、c.347 T>C、c.609G>A、c.394C>T、c.440 G>C等。據(jù)國內(nèi)文獻[17]報道，中國 cblC缺陷病患者基因突變類型以 c.609G>A 和c.658_660delAAG最常見，c.609G>A 高達基因突變類型總數(shù)的 55.4%。本次數(shù)據(jù)分析，結(jié)合國內(nèi)外相關(guān)病例顯示c.482G>A基因型相較而言在成人型cblC缺陷病患者中更加常見，可高達69.23%。該患者基因突變主要集中于c.438G>A，c.311G>A，與相關(guān)文獻報道基因型均不相同，為少見發(fā)病類型，提示相關(guān)變異位點可能與周圍神經(jīng)損傷相關(guān)。

就治療而言，該病的治療分為急性期治療和穩(wěn)定期治療，急性期治療主要包括維持生命、糾正代謝、平衡內(nèi)環(huán)境、營養(yǎng)組織器官，同時降低血Hcy及MMA的水平，減輕其造成的繼發(fā)損害。穩(wěn)定期治療原則主要為維生素B12補充治療、康復(fù)治療、飲食治療及基因治療[21]。該病若及時診斷、正規(guī)治療，預(yù)后較好，急性神經(jīng)功能缺損癥狀可以得到迅速恢復(fù)。不同基因型患者對維生素B12的治療效果也各不相同。相關(guān)研究[1]提示MMACHC基因突變患者大劑量維生素B12靜脈滴注治療有效。本次數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析顯示，靜脈滴注維生素B12療效同肌肉注射維生素B12治療相比，差異不大，在疾病早期均可有效緩解患者癥狀，糾正高Hcy血癥及MMA血癥或MMA尿癥。本病例經(jīng)大劑量維生素B12靜脈滴注治療后癥狀較前好轉(zhuǎn)。國外最新研究成果[22]提示腺病毒基因添加術(shù)、基因編輯治療及系統(tǒng)性mRNA治療對小鼠MMA模型具有相當(dāng)好的療效，提示基因治療未來或?qū)⒊蔀閏blC缺陷病的重要治療手段。本病早發(fā)型預(yù)后差，患兒死亡率高，晚發(fā)型患者在神經(jīng)疾病的基礎(chǔ)上還易并發(fā)彌散性肺疾病[23]、肺動脈高壓、腎血管栓塞，腦血管病、貧血，繼發(fā)呼吸困難及腎功能衰竭等，致殘率高，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量。

如今國內(nèi)外對cblC缺陷病的研究都尚不全面，尤其是成年晚發(fā)型患者(>18歲發(fā)病患者)的研究更是少之又少，該病的臨床分型大部分依據(jù)于兒科相關(guān)研究結(jié)果，無根據(jù)臨床表現(xiàn)進行分型的方式，期待未來能出現(xiàn)更多更加系統(tǒng)全面的臨床分型及更前沿的治療方法。