伍曉倩，葛郁平，公小蕾，劉 源，白春梅

中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，北京 100730

胃癌是起源于胃黏膜上皮的惡性腫瘤。世界衛(wèi)生組織2020年的數(shù)據(jù)顯示胃癌新發(fā)病率為14/10萬，在所有癌癥中占比5.6%，是世界第五大常見惡性腫瘤，第四大腫瘤相關(guān)死亡原因，僅次于肺癌、結(jié)直腸癌和肝癌[1]。中國是世界胃癌發(fā)病率最高的國家，2019年男性和女性胃癌的年齡標(biāo)化發(fā)病率分別為47.4/10萬和15.8/10萬[2]，5年生存率僅為27.4%[3]。人表皮生長因子受體2(human epidermal growth factor receptor 2，HER2)是人表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor，ErbB)家族中的一員，也被稱為ErbB-2，在調(diào)節(jié)正常細(xì)胞生長、腫瘤細(xì)胞的增殖和轉(zhuǎn)移中起關(guān)鍵作用。HER2陽性胃癌是一種特殊類型胃腺癌。HER2陽性標(biāo)準(zhǔn)為腫瘤細(xì)胞HER2免疫組織化學(xué)染色(immunohistochemistry，IHC)呈3+或熒光原位雜交(fluorescenceinsituhybridization，F(xiàn)ISH)陽性。

為了篩選HER2陽性胃癌患者，2016年中國《胃癌HER2檢測指南》建議胃癌病理診斷必須進(jìn)行HER2檢測，并且對新輔助治療后的病灶和復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移病灶重新進(jìn)行HER2檢測[4]。胃癌中HER2陽性的檢出率在17%～20%之間，與組織病理類型、病灶位置和患者性別有關(guān)[5]。中國胃癌HER2多中心檢測結(jié)果顯示在40 842例胃腺癌患者中實(shí)際HER2陽性率為8.8%[6]。腸型、中高分化、胃食管連接部(esophagogastric junction，EGJ)腺癌較彌散型、低分化、非EGJ癌更易檢出HER2陽性[7-8]。研究發(fā)現(xiàn)HER2陽性胃癌患者中Lauren分型不足以成為判斷預(yù)后的獨(dú)立因素[9]。HER2過表達(dá)與胃癌預(yù)后的關(guān)系尚有爭議[10-11]。

近10年隨著靶向治療和免疫治療研究的深入，新藥不斷涌現(xiàn)，針對HER2陽性胃癌患者的治療也在不斷變化中，及時總結(jié)新進(jìn)展，對指導(dǎo)臨床實(shí)踐是非常重要的。

治療現(xiàn)狀與研究進(jìn)展

HER2陽性晚期胃癌一線治療中國的晚期胃癌具有占比高，在青年人群、男性患者、胃竇部多見等特點(diǎn)[12]。流行病學(xué)數(shù)據(jù)顯示胃癌晚期患者中位總生存期(overall survival，OS)為5個月，5年生存率僅為3.17%，在中國約有30%的胃癌患者診斷時即為晚期轉(zhuǎn)移性胃癌[13]。

曲妥珠單抗(trastuzumab，Tmab)：ToGAⅢ期臨床試驗(yàn)中納入594例HER2陽性胃癌患者，其中97%發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，3%為局部不可切除進(jìn)展期。該研究目的是探討Tmab聯(lián)合化療一線治療晚期胃癌的療效。結(jié)果發(fā)現(xiàn)Tmab聯(lián)合化療組(順鉑和卡培他濱/氟尿嘧啶)和單純化療組患者的腫瘤總應(yīng)答率(overall response rate，ORR)分別為47%和35%(P=0.001 75)，中位OS提升2.7個月(13.8個月比11.1個月)，Ⅲ級以上不良反應(yīng)主要為中性粒細(xì)胞減少、腹瀉和嘔吐，與化療組沒有顯著差異[14]。ToGA研究開啟了胃癌靶向治療時代，Tmab聯(lián)合化療成為晚期HER2陽性胃癌的標(biāo)準(zhǔn)一線治療。

ToGA試驗(yàn)中的化療方案為順鉑和氟尿嘧啶/卡培他濱，目前發(fā)現(xiàn)奧沙利鉑取代順鉑能更有效地改善患者預(yù)后。一項(xiàng)研究包含557例局部不可切除、發(fā)生轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)的HER2陽性胃癌或EGJ癌患者，針對Tmab聯(lián)合9種不同化療方案進(jìn)行薈萃分析，結(jié)果顯示在雙藥化療方案中，患者接受Tmab聯(lián)合奧沙利鉑和卡培他濱/氟尿嘧啶治療方案比ToGA方案的OS更長(20.7個月比16.0個月，P<0.05)，發(fā)生Ⅲ/Ⅳ級中性粒細(xì)胞減少癥、腹瀉、嘔吐減少，而神經(jīng)病變增加(54%比16%)。在亞洲S-1(替加氟/吉莫嘧啶/奧替拉西)常取代氟尿嘧啶/卡培他濱作為標(biāo)準(zhǔn)治療，該項(xiàng)薈萃分析中發(fā)現(xiàn)順鉑聯(lián)合S-1與ToGA研究化療方案比較非劣效，OS分別為16.1個月和16.0個月[15]。

日本一項(xiàng)多中心Ⅱ期臨床研究探討Tmab聯(lián)合S-1和奧沙利鉑的有效性和安全性，納入75例晚期HER2陽性胃癌患者，其中88%存在局部不可切除病灶，12%為復(fù)發(fā)。奧沙利鉑聯(lián)合Tmab相較既往日本群體中ToGA方案、順鉑聯(lián)合S-1方案，ORR分別為71%，64%、68%，無進(jìn)展生存時間(progression-free survival，PFS)分別為8.8、6.2、7.8個月，OS分別為18.1、17.7、16.0個月；Ⅲ/Ⅳ級不良反應(yīng)主要是中性粒細(xì)胞減少(10.7%)、周圍神經(jīng)感覺障礙(16.0%)和貧血(6.7%)[16]。該研究結(jié)果為奧沙利鉑方案的療效提供了一定臨床證據(jù)，但是由于該試驗(yàn)是單臂非隨機(jī)對照試驗(yàn)，證據(jù)級別不高。

帕妥珠單抗(pertuzumab)：繼Tmab之后，許多以HER2為靶點(diǎn)的單克隆抗體藥物被用于HER2陽性胃癌研究。帕妥珠單抗是針對HER2蛋白胞外Ⅱ型結(jié)構(gòu)域的重組人源化單抗，與Tmab聯(lián)用時可能通過對HER2/3軸的雙重阻斷發(fā)揮協(xié)同作用[17]。為了探究帕妥珠單抗聯(lián)合Tmab和化療在晚期胃癌和EGJ癌中的療效，JACOB Ⅲ期試驗(yàn)納入780例發(fā)生轉(zhuǎn)移的晚期HER2陽性胃癌或EGJ癌患者，1∶1比例隨機(jī)分入帕妥珠單抗組(帕妥珠單抗、Tmab聯(lián)合化療)和對照組(安慰劑、Tmab聯(lián)合化療)，接受周期治療。結(jié)果顯示盡管帕妥珠單抗組較對照組的PFS和ORR存在顯著差異(8.5個月比7.0個月；56.7% 比48.3%，P<0.05)，但生存期卻沒有得到顯著改善，兩組中位OS分別為17.5和14.2個月(P=0.057)[18]。所以帕妥珠單抗未獲批HER2陽性胃癌為其治療的適應(yīng)證。

免疫檢查點(diǎn)抑制劑：帕博麗珠單抗(pembrolizumab)是針對程序性細(xì)胞死亡蛋白1(programmed cell death protein 1，PD-1)的單克隆抗體，是一種免疫檢查點(diǎn)抑制劑[19]。2021年6月ASCO會議報道了Keynote811初步研究結(jié)果。Keynote811是一項(xiàng)國際多中心隨機(jī)對照Ⅲ期研究，總共納入692例未經(jīng)治療的局部進(jìn)展或發(fā)生轉(zhuǎn)移的HER2陽性胃癌或EGJ癌患者，隨機(jī)接受帕博麗珠單抗或安慰劑聯(lián)合一線治療方案(Tmab聯(lián)合順鉑/氟尿嘧啶或卡培他濱/奧沙利鉑)，對最初入組的264例患者進(jìn)行療效分析，結(jié)果顯示帕博麗珠單抗組和對照組的ORR分別為74%和52%(P<0.0001，中位緩解持續(xù)時間(duration of response，DOR)分別為10.6個月和9.5個月，證實(shí)了聯(lián)合帕博麗珠單抗進(jìn)一步提高原有一線治療方案的ORR。最常見不良反應(yīng)包括中性粒細(xì)胞減少(18%)、血小板減少(12%)、腹瀉、貧血等，1.4%的患者由于肺炎而停用帕博麗珠單抗，盡管帕博麗珠單抗組嘔吐和腹瀉的發(fā)生率較對照組稍高，但Ⅲ/Ⅳ級不良反應(yīng)并沒有顯著差異[20]?；贙eynote811試驗(yàn)的結(jié)果，美國食品藥品監(jiān)督管理局已批準(zhǔn)帕博麗珠單抗聯(lián)合Tmab和化療用于局部進(jìn)展不可切除或發(fā)生轉(zhuǎn)移的HER2陽性胃癌和EGJ癌的一線治療[21]。

HER2陽性晚期胃癌二線及后線治療

Tmab跨線治療：中國一項(xiàng)多中心隊(duì)列研究納入了59例接受Tmab聯(lián)合化療進(jìn)展的HER2陽性胃癌患者，其中32例繼續(xù)接受Tmab聯(lián)合化療，其余27例患者僅接受化療。Tmab聯(lián)合化療組患者的PFS比單獨(dú)化療組提高1.1個月(3.1個月比2.0個月，P<0.05)，中位OS雖有延長但沒有達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著差異(10.5個月比 6.5個月，P=0.172)[22]。

一項(xiàng)薈萃分析納入5項(xiàng)研究共383例Tmab聯(lián)合化療治療進(jìn)展的HER2陽性胃癌患者，其中200例繼續(xù)接受Tmab聯(lián)合化療，183例僅接受化療作為二線治療。該研究同樣發(fā)現(xiàn)較單獨(dú)接受化療的患者而言，接受Tmab聯(lián)合化療患者的PFS顯著提高(HR=0.64，P<0.05)，但OS和ORR沒有顯著差異，其中一項(xiàng)研究里患者出現(xiàn)了與Tmab相關(guān)的心血管事件，Tmab聯(lián)合化療并沒有比原化療方案顯著增加不良反應(yīng)[23]。

Ⅰb/Ⅱ期HER-RAM研究是一項(xiàng)多中心單臂試驗(yàn)，納入50例接受一線治療進(jìn)展的HER2陽性胃癌/EGJ癌患者，接受曲妥珠單抗與雷莫蘆單抗、紫杉醇聯(lián)合治療，分析結(jié)果顯示，中位隨訪時間為11.6個月，PFS和OS分別為7.2個月和13.6個月，ORR和疾病控制率(disease control rate，DCR)分別為55.6%和95.6%。最常見Ⅲ/Ⅳ級不良反應(yīng)為中性粒細(xì)胞減少(51.1%)，包括1例致死性病例；4例患者出現(xiàn)Ⅲ級上消化道出血[24]。

上述研究中盡管接受Tmab跨線治療后患者的PFS顯著提高，但OS和ORR無顯著差異。HER-RAM研究中曲妥珠單抗聯(lián)合雷莫蘆單抗和紫杉醇二線治療顯示了良好的療效和可控的安全性，但仍需大樣本前瞻性對照研究的證據(jù)支持。

抗HER2抗體-藥物偶聯(lián)劑(antibody drug conjugate，ADC)：Trastuzumab emtansine(TDM-1)是由Tmab和微管抑制劑emtansine穩(wěn)定連接的一種ADC。GATSBYⅡ/Ⅲ期試驗(yàn)納入415例接受過至少1次鉑類和氟尿嘧啶類藥物化療的晚期HER2陽性胃癌患者，依次進(jìn)行1階段包括TDM-1兩組劑量對比的三臂試驗(yàn)和2階段TDM-1和紫杉醇的對照試驗(yàn)。Ⅲ期試驗(yàn)階段中，228例每周接受TDM-1的患者與117例紫杉醇治療的患者相比，盡管不良反應(yīng)更少，TDM-1組的療效卻并不優(yōu)于紫杉醇組：中位OS分別為7.9個月和8.6個月，PFS分別為2.7個月和2.9個月，ORR分別為20.6%和19.6%?？傮w而言TDM-1組比紫杉醇組發(fā)生Ⅲ級以上不良反應(yīng)更少(60%比70%)，常見不良反應(yīng)為貧血(26%)和血小板減少(11%)，值得關(guān)注的嚴(yán)重不良反應(yīng)包括肺炎(4%)和發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少(4%)[25]。最新的一項(xiàng)體外研究發(fā)現(xiàn)，自噬抑制劑如3-甲基腺嘌呤能夠增強(qiáng)TDM-1在HER2陽性胃癌細(xì)胞中的抗腫瘤作用[26]。

Trastuzumab deruxtecan(DS-8201)是一種由人源化Tmab、可切割的肽基連接體和細(xì)胞毒性拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ抑制劑組成的新型抗體-藥物偶聯(lián)劑，在美國批準(zhǔn)上市用于晚期乳腺癌的治療[27]。DESTINY-Gastric01 Ⅱ期試驗(yàn)納入187例曾經(jīng)接受過2種及以上包括Tmab治療的晚期HER2陽性胃癌或EGJ癌患者，結(jié)果表明DS-8201組的ORR和中位OS較伊立替康或紫杉醇化療組好(51%比14%；12.5個月比8.4個月)，但中性粒細(xì)胞減少癥、貧血等不良反應(yīng)的發(fā)生率增加，此外10%的患者出現(xiàn)DS-8201相關(guān)間質(zhì)性肺炎，并有1例患者因?yàn)榉窝姿劳鯷28]，因此DS-8201作為二線治療值得探索。

免疫檢查點(diǎn)抑制劑：納武利尤單抗(nivolumab)也是一種PD-1抑制劑。ATTRACTION-2 Ⅲ期臨床試驗(yàn)納入493例之前接受過至少兩種化療失敗或不能耐受的晚期胃癌或EGJ癌患者，每兩周接受納武利尤單抗或安慰劑，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在之前接受過Tmab治療(Tmab+)的患者中，納武利尤單抗組和安慰劑組的OS分別為8.3個月和3.1個月，而在Tmab-患者中分別為4.8個月和4.2個月，單因素分析發(fā)現(xiàn)患者之前是否接受過Tmab和納武利尤單抗對OS影響有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.0431)，Tmab+和Tmab-患者在接受納武利尤單抗后的ORR分別為16.9%和7.7%，而接受安慰劑的患者都沒有出現(xiàn)緩解[29]。

伊匹木單抗(ipilimumab)：是細(xì)胞毒性T細(xì)胞抗原4(cytotoxic T lymphocyte antigen 4，CTLA-4)的抑制劑，通過激活患者自身的先天免疫和獲得性免疫來增強(qiáng)對腫瘤細(xì)胞的殺傷能力。INTEGA Ⅱ期試驗(yàn)是一項(xiàng)對晚期HER2陽性EGJ腺癌的雙臂研究，對比伊匹木單抗或傳統(tǒng)FOLFOX(氟尿嘧啶/亞葉酸鈣/奧沙利鉑)化療方案聯(lián)合納武利尤單抗和Tmab，目的是確定伊匹木單抗聯(lián)合納武利尤單抗和Tmab的有效性和安全性[30]，或許會為HER2陽性胃癌的治療提供新的思路。

小分子酪氨酸激酶抑制劑：達(dá)克替尼(dacomitinib)能不可逆結(jié)合于HER家族成員編碼蛋白的三磷酸腺苷結(jié)構(gòu)域，已證實(shí)對Tmab或拉帕替尼耐藥的乳腺癌細(xì)胞具有抑制作用[31]。NCT01152853 Ⅱ期臨床試驗(yàn)納入27例Tmab聯(lián)合化療進(jìn)展的晚期HER2陽性胃癌患者，接受達(dá)克替尼治療，其中11例患者出現(xiàn)不同程度的腫瘤縮小，中位OS為7.1個月[32]。

阿法替尼(afatinib)和拉帕替尼(lapatinib)是HER家族的廣譜抑制劑(pan-HER inhibitor)，有研究認(rèn)為廣譜抑制劑比HER2靶向單抗更能起到促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡作用[33]。阿法替尼和拉帕替尼對HER2過表達(dá)的胃癌細(xì)胞系具有抑制作用，但HER2并不是決定胃癌細(xì)胞系對藥物敏感性的唯一標(biāo)志物[34]。體內(nèi)和體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)阿法替尼較拉帕替尼有更強(qiáng)的抗癌作用，對Tmab敏感和不敏感的細(xì)胞系都有效[35]。一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)納入32例之前接受過多種包括Tmab治療進(jìn)展的晚期轉(zhuǎn)移胃癌或EGJ癌患者，其中20例患者進(jìn)行阿法替尼單藥治療，其余12例患者接受阿法替尼聯(lián)合Tmab治療，單藥組中5例患者出現(xiàn)了腫瘤的縮小，中位PFS為2個月，其中3例患者的PFS達(dá)到4個月，中位OS為7個月；聯(lián)合治療組中2例患者的PFS達(dá)到4個月?；顧z發(fā)現(xiàn)阿法替尼在HER2和EGFR共擴(kuò)增的EGJ癌患者中臨床活性最高[36]。

綜上，HER2陽性胃癌患者二線及后線治療在對曲妥珠單抗聯(lián)合雷莫蘆單抗和紫杉醇、DS-8201、納武利尤單抗、小分子酪氨酸激酶抑制劑的早期研究中顯示了可觀的療效，未來可以在其中進(jìn)行探索。

HER2陽性局部進(jìn)展期胃癌新輔助治療與輔助治療

目前，新輔助治療(neoadjuvant therapy，NAT)和輔助治療(adjuvant therapy，AT)已成為胃癌圍手術(shù)期綜合治療的重要組成部分[37]。針對HER2陽性的胃癌圍手術(shù)期綜合治療效果的研究正在進(jìn)行中，將來可能為HER2陽性胃癌患者提供更完善的綜合治療方案，進(jìn)一步改善患者預(yù)后。

NEOHXⅡ期試驗(yàn)探索了XELOX-T(卡培他濱/奧沙利鉑/曲妥珠單抗)方案在新輔助和輔助治療中的有效性。試驗(yàn)納入36例HER2陽性胃癌患者，其中89%的患者腫瘤為T3或T4期，75%的患者存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。試驗(yàn)采用Tmab聯(lián)合XELOX(卡培他濱/奧沙利鉑)化療方案，患者在術(shù)前和術(shù)后分別接受3個周期XELOX-T方案治療，之后用Tmab進(jìn)行12個周期的維持治療，NAT期間的ORR和病理完全緩解率(pathological complete response，pCR)分別為38%和8.3%，患者的中位OS為79.9個月，5年生存率為58%。分別有58%(21/36)和42%(10/24)的患者在NAT和AT期間出現(xiàn)了Ⅲ/Ⅳ級不良反應(yīng)，最常見的包括中性粒細(xì)胞減少癥、貧血等血液系統(tǒng)不良反應(yīng)和嘔吐、腹瀉、周圍神經(jīng)病變等非血液系統(tǒng)不良反應(yīng)[38]。

一項(xiàng)回顧性分析納入了135例接受過術(shù)后AT和73例接受過術(shù)前NAT的局部進(jìn)展期HER2陽性胃癌患者，發(fā)現(xiàn)AT組中31例患者接受Tmab聯(lián)合化療，3年和5年生存率分別為87.6%和84.1%，而僅接受傳統(tǒng)化療的患者的3年和5年生存率分別為71.7%和58.7%；在NAT組中，盡管沒有顯示在長期生存率上的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但聯(lián)合Tmab能改善腫瘤的術(shù)前病理TNM分期[39]。

Tmab用于新輔助治療、輔助治療和維持治療的多中心前瞻性隨機(jī)對照研究正在進(jìn)行。INNOVTION Ⅱ期試驗(yàn)的目標(biāo)是探究Tmab或Tmab加用帕妥珠單抗聯(lián)合化療作為新輔助治療和輔助治療方案在HER2陽性胃癌中的療效。試驗(yàn)納入215例Ⅰb～Ⅲ期的HER2陽性胃癌或EGJ癌患者，按照1∶2∶2比例分入3組，標(biāo)準(zhǔn)組和雙試驗(yàn)組分別于術(shù)前和術(shù)后接受3個周期的化療、Tmab聯(lián)合化療、帕妥珠單抗和Tmab聯(lián)合化療，此后雙試驗(yàn)組將分別繼續(xù)用Tmab或帕妥珠和Tmab維持治療，共17個治療周期[40]。JCOG1301試驗(yàn)?zāi)康氖翘骄縏mab聯(lián)合SP(S-1/順鉑)化療在廣泛淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的HER2陽性胃癌患者中的療效，納入130例患者進(jìn)行隨機(jī)對照試驗(yàn)，分別在術(shù)前接受3個周期的SP化療或Tmab聯(lián)合SP化療，術(shù)后進(jìn)行1年的S-1輔助治療[41]。

綜上，Tmab用于新輔助治療、輔助治療和維持治療在單臂非隨機(jī)對照試驗(yàn)和回顧性分析中都顯示了一定的有效性，但尚需要INNOVATION、JCOG1301等多中心前瞻性隨機(jī)對照研究結(jié)果進(jìn)一步證實(shí)Tmab在新輔助、輔助和維持治療的療效。

挑戰(zhàn)與探索

HER2陽性胃癌患者中存在對Tmab聯(lián)合化療的先天性耐藥，以及在治療過程中出現(xiàn)的獲得性耐藥。液體活檢技術(shù)發(fā)現(xiàn)大多數(shù)具有先天耐藥性的患者在疾病進(jìn)展過程中HER2體細(xì)胞拷貝數(shù)高于基線，而后天獲得耐藥性的患者HER2拷貝數(shù)卻降低[42]。近期，日本一項(xiàng)臨床研究7例HER2陽性胃癌患者接受Tmab聯(lián)合化療過程中，3例患者的IHC HER2陽性轉(zhuǎn)為陰性，腫瘤主要組織類型也同時發(fā)生改變[43]。腸型和彌漫性胃癌中HER2的過表達(dá)會引起腫瘤細(xì)胞PD-L1的表達(dá)上調(diào)[44]，體外研究發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞PD-L1的上調(diào)可能與HER-2陽性胃癌的Tmab耐藥性有關(guān)，靶向WEE1-PD-L1通路可能是克服Tmab耐藥性的一個選擇[45]。

通過對患者HER2水平的監(jiān)測和對Tmab耐藥性相關(guān)基因的檢測，了解Tmab改變HER2表達(dá)的方式和耐藥性形成的機(jī)制，或許會為HER2陽性胃癌患者的精準(zhǔn)治療帶來重要轉(zhuǎn)折。

小 結(jié)

隨著HER2陽性胃癌患者治療藥物不斷涌現(xiàn)，HER2陽性胃癌患者治療方案也將不斷更新。同類藥物由于機(jī)制輕微差異，臨床療效可能不同，因此臨床應(yīng)用時一定要遵照指南，并及時掌握研究進(jìn)展，為患者制定規(guī)范化和個體化的治療方案。