周夢(mèng)露，金光勇，席紹松，陳嘉伊，梁棟誠(chéng)

1杭州師范大學(xué)附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，杭州 310015 2浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬杭州市第一人民醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，杭州 310006 3杭州師范大學(xué)附屬醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，杭州 310015

膿毒癥是機(jī)體對(duì)感染反應(yīng)失調(diào)導(dǎo)致的危及生命的器官功能障礙[1]，每年可影響世界各地?cái)?shù)百萬(wàn)人[2]，是全球健康損害的主要原因之一[3]。大腦是受膿毒癥影響的常見(jiàn)器官之一[3-4]。膿毒癥相關(guān)性腦病(sepsis-associated encephalopathy，SAE)系中樞神經(jīng)系統(tǒng)以外感染引起的彌漫性腦功能障礙[5]。SAE在ICU很常見(jiàn)[6-7]，超過(guò)70%的膿毒癥可發(fā)生SAE[5]，其發(fā)生與神經(jīng)炎癥[8]、血腦屏障破壞[9]、缺血過(guò)程[10]、神經(jīng)遞質(zhì)改變[11]、線粒體功能障礙等發(fā)病機(jī)制相關(guān)[12]。SAE發(fā)生不良結(jié)局顯著增加[13]，也是長(zhǎng)期住院死亡的重要原因[14]。盡早評(píng)估或診斷膿毒癥患者的腦損傷情況可能有助于改善神經(jīng)系統(tǒng)預(yù)后[15]。

評(píng)估、診斷SAE的標(biāo)準(zhǔn)化程序尚不成熟[16]，盡管如此SAE是一種排他性診斷[6]。診斷SAE需排除中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染、中樞神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)構(gòu)異常、其他導(dǎo)致腦病的因素(例如，自身免疫性腦炎、高血壓腦病、藥物作用、電解質(zhì)紊亂等)[5-7]。臨床表現(xiàn)與特征是評(píng)估SAE的重要依據(jù)。在急性期，SAE表現(xiàn)為注意力不集中、昏睡、譫妄等，嚴(yán)重者出現(xiàn)昏迷、震顫或癲癇發(fā)作[5，17-19]，其特征是睡眠-覺(jué)醒周期紊亂、與所接受鎮(zhèn)靜藥物劑量不一致的意識(shí)改變[4]。當(dāng)癥狀持續(xù)數(shù)周至數(shù)月時(shí)，SAE處于亞急性階段，而慢性期SAE的癥狀持續(xù)1年或以上[17]。急性期后SAE所面臨的問(wèn)題包括生活質(zhì)量降低、焦慮、膿毒癥后綜合征、沮喪、自殺行為、癡呆癥等[5]。

隱匿性腦功能障礙的膿毒癥患者未接受全面的神經(jīng)心理測(cè)試，可導(dǎo)致SAE評(píng)估不充分[20]。另外，鎮(zhèn)靜治療和機(jī)械通氣會(huì)影響意識(shí)模糊評(píng)估法等臨床手段評(píng)估SAE[15]，故使用腦電圖等儀器方法有助于監(jiān)測(cè)SAE[5]。一項(xiàng)德國(guó)的全國(guó)性調(diào)查表明，臨床評(píng)估是檢測(cè)SAE的重要方法，腦電圖是監(jiān)測(cè)神經(jīng)功能最常用的儀器，且連續(xù)性腦電圖監(jiān)測(cè)(continuous electroencephalography，cEEG)是首選方法[16]。除了傳統(tǒng)腦電圖、cEEG、定量腦電圖、雙譜腦電圖(bispectral electroencephalography，BSEEG)、體感誘發(fā)電位(somatosensory evoked potential，SEP)，許多腦電圖的衍生方法也被用于評(píng)估或診斷SAE，如腦電變異性、腦電信號(hào)的相干性、自動(dòng) cEEG 分析、非線性分析方法。本文總結(jié)了電生理技術(shù)在評(píng)估SAE的應(yīng)用進(jìn)展。

腦電圖監(jiān)測(cè)SAE

異常腦電表現(xiàn)在膿毒癥中較為常見(jiàn)，且以彌漫性慢波(θ波、δ波)為主(如Young等級(jí)1、2級(jí)在SAE多見(jiàn)[21]，Young腦電圖分為0至4級(jí)，0級(jí)為正常腦電圖，1級(jí)以θ波為主，2級(jí)以δ波為主，3級(jí)以三相波為主，4級(jí)為腦電抑制)，嚴(yán)重時(shí)可有三相波、腦電抑制，甚至隱匿性膿毒癥也可有潛在腦電圖異常表現(xiàn)[22]。合并多臟器功能衰竭的SAE均有異常腦電表現(xiàn)[23]，大部分SAE死亡患者可表現(xiàn)為彌漫性或多灶性異常[24]。實(shí)際上，SAE的腦電表現(xiàn)可分為正常、θ波、δ波、三相波、腦電抑制5類，且腦電圖異常程度越嚴(yán)重，患者對(duì)外界刺激的腦電反應(yīng)性越差[25]。異常腦電圖在重癥感染時(shí)表現(xiàn)較早，膿毒癥發(fā)作后2 d內(nèi)即可發(fā)現(xiàn)異常腦電表現(xiàn)[15]。研究發(fā)現(xiàn)，人體在脂多糖輸注1 h后可有短暫腦病性腦電圖變化[26]。總之，腦電圖異常是SAE的敏感指標(biāo)[25]，且彌漫性慢波(θ波、δ波)是SAE常見(jiàn)的腦電表現(xiàn)[27]。在重癥醫(yī)學(xué)或神經(jīng)醫(yī)學(xué)臨床工作中，重癥感染患者行腦電監(jiān)測(cè)有利于早期發(fā)現(xiàn)腦病，且出現(xiàn)彌漫性慢波、三相波、腦電抑制等表現(xiàn)時(shí)需高度懷疑或鑒別SAE。

SAE的預(yù)后隨著腦電圖異常程度、腦病分級(jí)的增加而惡化[25]，但隱匿性膿毒癥的腦電圖異常與預(yù)后不相關(guān)[22]。Synek[28]將腦電圖分為良性(0 到 2 級(jí))、不確定(3 級(jí))或惡性(4 級(jí)和 5 級(jí))，Synek分級(jí)>3在膿毒性休克死亡患者中多見(jiàn)[29]。腦電圖的一些早期變化與死亡率和譫妄發(fā)生率增加有關(guān)[30]。具體而言，腦電反應(yīng)缺失、δ波、周期性放電(periodic discharges，PD)[31]、Synek分級(jí)≥3 和Young 分級(jí)>1是ICU住院期間死亡的危險(xiǎn)因素[30]。對(duì)于SAE人群而言，大約43.6%出現(xiàn)癲癇發(fā)作，非驚厥性癲癇持續(xù)狀態(tài)的比例約為17.7%，δ波、三相波、腦電抑制和腦電反應(yīng)缺失是SAE預(yù)后不佳最常見(jiàn)的表現(xiàn)[32]。異常腦電表現(xiàn)潛在可逆，約21.1%的SAE幸存者在出院時(shí)腦電圖表現(xiàn)正常，約42.8%的SAE幸存者在3個(gè)月后腦電圖可恢復(fù)正常[32]。因此，腦電反應(yīng)缺失、δ波、甚至更嚴(yán)重的腦電表現(xiàn)，不僅是SAE人群預(yù)后不佳的因素，也是其他ICU患者預(yù)后較差的危險(xiǎn)因素。出現(xiàn)上述腦電表現(xiàn)不能為鑒別SAE提供依據(jù)，但是可在一定程度反映預(yù)后不佳。

cEEG監(jiān)測(cè)SAE

cEEG監(jiān)測(cè)時(shí)間相對(duì)較長(zhǎng)，更易識(shí)別出SAE。cEEG監(jiān)測(cè)24～48 h可識(shí)別80%～95%的非驚厥性癲癇發(fā)作(nonconvulsive seizure，NCS)，建議cEEG監(jiān)測(cè)膿毒癥至少持續(xù)24 h[33-34]。持續(xù)7 d的cEEG提示膿毒癥均有腦病，而每日2次臨床評(píng)估僅發(fā)現(xiàn)42%～72%的SAE被診斷為腦病，故cEEG比臨床工具能更靈敏地檢測(cè)SAE[35]。重癥感染患者有條件應(yīng)行cEEG，有利于腦功能的監(jiān)測(cè)。

膿毒癥是全身性PD的常見(jiàn)病因之一，且全身性PD易出現(xiàn)NCS或者非驚厥性癲癇持續(xù)狀態(tài)[36]。為了進(jìn)一步確定SAE中 NCS、PD和無(wú)腦電反應(yīng)的發(fā)生率、預(yù)測(cè)因子和預(yù)后意義，Gilmore等[37]進(jìn)行了較大樣本的隊(duì)列研究(表1)：98例經(jīng)歷了100次嚴(yán)重膿毒癥的患者中，14例僅患有PD，11例同時(shí)患有NCS和PD。在生存分析中，缺乏腦電反應(yīng)與較高的1年死亡率相關(guān)，但PD或NCS不是死亡的影響因素。SAE患者腦電圖性癲癇發(fā)作(electrographic seizure，ESZ)和周期性癲癇樣放電(periodic epileptiform discharge，PED)的發(fā)生及其與預(yù)后的關(guān)系也被進(jìn)一步闡述。Gilmore等[38]對(duì)13例SAE患者進(jìn)行cEEG發(fā)現(xiàn)ESZ或PED存在于23%的SAE患者，且與不良預(yù)后可能存在相關(guān)性。由于樣本量偏小，推廣該研究結(jié)果時(shí)需要謹(jǐn)慎。另外，Oddo等[39]回顧分析了201例無(wú)原發(fā)性急性神經(jīng)系統(tǒng)疾病的ICU患者，其中120例膿毒癥患者中32%有ESZ或PED，9%僅有ESZ，16%僅有PED，7%同時(shí)有ESZ和PED；入ICU時(shí)存在膿毒癥是ESZ或PED的顯著預(yù)測(cè)因子，而ESZ或PED與不良預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)。但該研究對(duì)象不完全是膿毒癥或SAE人群(存在異質(zhì)性)，因此重癥或神經(jīng)醫(yī)師無(wú)法將上述發(fā)現(xiàn)、結(jié)論推廣到膿毒癥或SAE人群。ESZ或PED與膿毒癥、SAE人群預(yù)后之間的關(guān)系需要進(jìn)一步探索研究。

一項(xiàng)多中心前瞻性觀察研究對(duì)19例因社區(qū)獲得性感染導(dǎo)致的嚴(yán)重膿毒癥和膿毒性休克患者進(jìn)行了12 h的cEEG，21%出現(xiàn)譫妄，42%有背景減慢，11%缺乏腦電反應(yīng)性，11%存在PED，32%Synek評(píng)分≥3，上述腦電改變與病情嚴(yán)重程度相關(guān)，且SAE更易表現(xiàn)出嚴(yán)重的腦電表現(xiàn)[40]。使用ICU意識(shí)模糊評(píng)估法評(píng)估102例膿毒癥或膿毒性休克患者，并觀察腦電反應(yīng)性，65%至少經(jīng)歷過(guò)一次譫妄發(fā)作。譫妄與低頻腦電活動(dòng)的存在、高頻腦電活動(dòng)的缺乏有關(guān)[41]。通過(guò) cEEG早期檢測(cè)大腦變化可能為早期識(shí)別SAE提供一種手段，為評(píng)估、診斷SAE提供依據(jù)。

腦電圖衍生的監(jiān)測(cè)方法評(píng)估SAE

許多腦電圖衍生的監(jiān)測(cè)方法可用于評(píng)估SAE。使用線性(最小二乘周期圖和幅度平方相干性)、非線性方法(香農(nóng)熵和互信息)量化腦電變異性是腦電圖衍生的監(jiān)測(cè)方法之一，以上述量化的腦電變異性為主，輔以修改后α波中相對(duì)功率變異性測(cè)量的心率變異性，可進(jìn)一步明確腦電變異性與心率變異性的耦合振蕩。膿毒癥與較低的心率變異性、腦電變異性以及兩者的耦合振蕩減少有關(guān)，提示腦-心耦聯(lián)的顯著破壞是SAE的特征之一(表1)[42]。除了腦電監(jiān)測(cè)，心電監(jiān)測(cè)也有助于評(píng)估SAE。通過(guò)快速傅里葉變換測(cè)量的相對(duì)α變異性與膿毒癥預(yù)后獨(dú)立相關(guān)，而平均相對(duì)α功率與預(yù)后無(wú)關(guān)[43]；相對(duì)α變異性反映無(wú)刺激情況下腦電圖的變化，而腦電反應(yīng)性反映了有刺激因素下腦電圖的變化；因此，無(wú)論是否有外在刺激影響，腦電活動(dòng)的變化都與膿毒癥或SAE的預(yù)后相關(guān)[32，43]。另外，不同頻率腦電信號(hào)的相位相干性無(wú)法評(píng)估SAE的預(yù)后情況[44]。

表1 腦電圖關(guān)鍵文獻(xiàn)總結(jié)Table 1 Summary of major studies about electroencephalography

續(xù)表1

越來(lái)越多的腦電圖分析方法被用于監(jiān)測(cè)SAE。在臨床實(shí)踐中，腦電分析幾乎完全依賴于線性方法。Straver等[45]應(yīng)用非線性方法研究了SAE的腦電特點(diǎn)，結(jié)果顯示半數(shù)以上的健康人腦電圖呈非線性，而大部分SAE患者的Kaplan-z評(píng)分降低，提示SAE的腦電圖具有非線性動(dòng)力學(xué)丟失的特征(表1)。腦電圖需要專業(yè)人員進(jìn)行解讀，且視覺(jué)腦電圖分析存在潛在主觀性。有研究比較了視覺(jué) cEEG分析與自動(dòng) cEEG分析診斷譫妄的作用，結(jié)果顯示視覺(jué)腦電圖分析的預(yù)測(cè)準(zhǔn)確性優(yōu)于自動(dòng)cEEG分析[46]，盡管如此，自動(dòng) cEEG分析是視覺(jué)cEEG分析的一個(gè)有價(jià)值的補(bǔ)充，但自動(dòng)分析方法不能完全取代視覺(jué)cEEG分析(表1)。隨著人工智能在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用逐步增加，期待未來(lái)有更多輔助評(píng)估、診斷SAE的自動(dòng)化或人工智能方法被進(jìn)一步探索研究。

BSEEG監(jiān)測(cè)SAE

雙譜指數(shù)監(jiān)視器使用傳感器收集額葉腦電數(shù)據(jù)，并使用專有算法將此原始腦電數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換為易于閱讀的 0～100 范圍。Shinozaki等[47]研究了BSEEG篩查、診斷譫妄的效能，在內(nèi)科或ICU患者組成的測(cè)試數(shù)據(jù)集中證實(shí)BSEEG指數(shù)是診斷譫妄的重要指標(biāo)(敏感性80%，特異性87.7%)，且在獨(dú)立驗(yàn)證數(shù)據(jù)集中的敏感性為83.3%，特異性為83.3%。Watson等[48]應(yīng)用雙譜指數(shù)監(jiān)測(cè)來(lái)自大學(xué)醫(yī)療中心的125例機(jī)械通氣成年ICU患者(78例為膿毒癥/肺炎)，39%發(fā)生了暴發(fā)抑制，且經(jīng)歷暴發(fā)抑制者預(yù)后更差。由于上述研究人群不是純粹的膿毒癥或SAE患者，因此今后研究需進(jìn)一步探討雙譜指數(shù)在膿毒癥、SAE人群中的應(yīng)用價(jià)值。此外，BSEEG在評(píng)估、診斷非譫妄型SAE的價(jià)值仍有待進(jìn)一步研究。從結(jié)局方面來(lái)說(shuō)，BSEEG可用于識(shí)別具有不良結(jié)局高風(fēng)險(xiǎn)的膿毒癥患者。510例非膿毒癥患者及118例膿毒癥患者的BSEEG 評(píng)分存在顯著差異，BSEEG評(píng)分高的膿毒癥患者死亡率最高，BSEEG 評(píng)分低的非膿毒癥患者死亡率最低；即使調(diào)整了協(xié)變量，高BSEEG評(píng)分仍然是膿毒癥患者死亡的重要預(yù)測(cè)指標(biāo)(表1)[49]。總之，BSEEG可能有助于評(píng)估、診斷以譫妄為表現(xiàn)的SAE，且高BSEEG評(píng)分是膿毒癥不良預(yù)后的危險(xiǎn)因素。

SEP監(jiān)測(cè)SAE

SEP廣泛用于檢測(cè)重癥患者的體感系統(tǒng)病變[51]，也可用于評(píng)估鎮(zhèn)靜狀態(tài)危重患者的腦病情況[10]。利用SEP峰值潛伏期可評(píng)估SAE的發(fā)生率和嚴(yán)重程度，34%的患者皮層下SEP通路受損(短潛伏期SEP延長(zhǎng))，84%的患者皮層SEP通路受損(長(zhǎng)潛伏期SEP延長(zhǎng))；無(wú)論是否應(yīng)用鎮(zhèn)靜治療，嚴(yán)重膿毒癥或膿毒性休克患者的SEP峰潛伏期均未發(fā)現(xiàn)明顯差異(表2)[52]。因此，SEP是監(jiān)測(cè)、量化膿毒癥患者(尤其是那些應(yīng)用鎮(zhèn)靜治療的膿毒癥患者)腦功能障礙的良好技術(shù)?？紤]到鎮(zhèn)靜是ICU常用的治療方法之一，在重癥醫(yī)學(xué)領(lǐng)域應(yīng)用SEP評(píng)估SAE存在一定優(yōu)勢(shì)。

表2 SEP重要文獻(xiàn)總結(jié)Table 2 Summary of major studies about SEP

多器官衰竭合并腦病患者的峰潛伏期均顯著延長(zhǎng)，進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)膿毒癥與非膿毒癥的SEP峰值潛伏期無(wú)差異[53]，提示SEP在多器官衰竭人群中無(wú)法有效評(píng)估膿毒癥或SAE。在100例膿毒癥伴神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥(80% 撤機(jī)失敗)患者中，31%有中樞神經(jīng)系統(tǒng)孤立異常、50%同時(shí)出現(xiàn)外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)孤立異常，超過(guò)75%的異常是對(duì)稱的(表2)[51]。如前所述，機(jī)械通氣不利于臨床評(píng)估SAE，因此從橫向角度而言，未來(lái)需進(jìn)一步探索SEP在評(píng)估接受機(jī)械通氣患者SAE的應(yīng)用價(jià)值。A線自回歸指數(shù)被用于檢測(cè)膿毒癥引起的中潛伏期聽(tīng)覺(jué)誘發(fā)電位改變，A線自回歸指數(shù)<75與診斷膿毒癥密切相關(guān)，聽(tīng)覺(jué)誘發(fā)電位可作為膿毒癥亞臨床腦病的早期診斷試驗(yàn)(表2)[54]。然而，SEP評(píng)估預(yù)后的研究尚不充分，有待進(jìn)一步探索。

SAE的長(zhǎng)期腦功能障礙評(píng)估

很少有研究關(guān)注電生理技術(shù)評(píng)估SAE長(zhǎng)期腦功能障礙的作用。一項(xiàng)雙中心研究隨訪了ICU出院后 6～24個(gè)月的患者(25例膿毒癥，19例非膿毒癥)，結(jié)果顯示：與健康對(duì)照組相比，ICU幸存者存在更多高頻波段的EEG表現(xiàn)，其中膿毒癥幸存者顯示更多的θ和δ波，非膿毒癥幸存者有更多的δ波[50]，提示ICU幸存的患者存在非特異性腦功能障礙，尤其是膿毒癥幸存者的SAE比非膿毒癥幸存者的腦功能障礙更嚴(yán)重。

新型冠狀病毒肺炎相關(guān)腦功能障礙的電生理監(jiān)測(cè)

新型冠狀病毒肺炎(coronavirus disease 2019，COVID-19)由病毒感染，可引起膿毒癥，且與較多的神經(jīng)、神經(jīng)精神和心理影響存在因果關(guān)系[55]。COVID-19的臨床表現(xiàn)異質(zhì)大，神經(jīng)系統(tǒng)癥狀可在疾病早期出現(xiàn)[56]。有研究回顧了28例確診或高度疑診COVID-19患者的EEG，結(jié)果顯示其中16例合并膿毒癥，13例患有腦病；既往無(wú)神經(jīng)系統(tǒng)病史的患者中θ波和彌漫性衰減的發(fā)生率更高[57]。期待未來(lái)有更多電生理技術(shù)監(jiān)測(cè)COVID-19膿毒癥的相關(guān)研究。

總結(jié)與展望

SAE在膿毒癥人群中很常見(jiàn)，且與不良預(yù)后顯著相關(guān)。腦電圖是評(píng)估SAE的敏感指標(biāo)，表現(xiàn)為彌漫性慢波活動(dòng)為主，嚴(yán)重時(shí)可有三相波、腦電抑制，這些腦電表現(xiàn)以及缺乏腦電反應(yīng)性與SAE的不良預(yù)后相關(guān)。監(jiān)測(cè)時(shí)間較長(zhǎng)的cEEG能更靈敏地檢測(cè)SAE：譫妄與存在低頻腦電活動(dòng)、缺乏高頻腦電活動(dòng)有關(guān)。腦電圖性癲癇發(fā)作和周期性癲癇樣放電存在于23%～32%的膿毒癥或SAE患者，與不良預(yù)后有關(guān)。另外，腦電圖衍生的方法提示SAE具有非線性動(dòng)力學(xué)丟失的特征，腦-心耦聯(lián)顯著破壞是SAE的特征之一。自動(dòng)cEEG分析僅作為SAE腦電評(píng)估的補(bǔ)充方法。高BSEEG評(píng)分是膿毒癥不良預(yù)后的重要預(yù)測(cè)指標(biāo)。聽(tīng)覺(jué)誘發(fā)電位可早期診斷膿毒癥亞臨床腦病，A線自回歸指數(shù)<75與膿毒癥的臨床診斷密切相關(guān)。各種電生理監(jiān)測(cè)方法與臨床表現(xiàn)相結(jié)合可能有助于膿毒癥患者的腦功能評(píng)估。未來(lái)仍需要更大規(guī)模的研究來(lái)明確各種電生理監(jiān)測(cè)方法在評(píng)估、診斷SAE流程中的作用與潛力。