李莎 歐榕瓊 王海燕 張碧紅 雷嘉穎 李耀源 檀衛(wèi)平

人腺病毒（human adenovirus，HAdV）是引起兒童發(fā)熱疾病的重要原因，它們最常與上呼吸道感染相關(guān)，約有4%-10%可引起肺炎［1］，也可引起咽-結(jié)合膜熱、腦炎、腸炎等。腺病毒分為A-G 共7 個亞屬，常見引起肺炎的亞型包括B 組3 型、7 型、14 型以及C 組5 型、E 組4 型，其中B 組7型感染患兒最易出現(xiàn)重癥肺炎［2］，近年來HAdV-7 所致的兒童重癥腺病毒肺炎有上升趨勢，2019 年春夏廣東、廣西、湖南、湖北、福建等地爆發(fā)兒童腺病毒感染，主要流行株就是HAdV-7 型［3］，這是我國南方地區(qū)首次出現(xiàn)腺病毒大規(guī)模流行，重癥感染患兒臨床表現(xiàn)重，免疫反應(yīng)強烈，并發(fā)癥發(fā)生率高，救治難度大，嚴(yán)重影響患兒的健康及生命安全［4，5］。2019 年5 月中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院兒童重癥監(jiān)護室收治了3 例重癥肺炎患兒，肺泡灌洗液送檢高通量測序確診為7B 亞型腺病毒感染，治療后總體轉(zhuǎn)歸良好，1例遺留單側(cè)透明肺，現(xiàn)總結(jié)和分析患兒臨床資料，以幫助廣大臨床兒科醫(yī)生早期識別及處理重癥7 型腺病毒肺炎。

1 臨床資料

1.1 一般資料 收集2019 年5 月中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院收治的3 例重癥7B 型腺病毒肺炎患兒的臨床資料。其中男性2 例，女性1 例，分別為3 歲、1 歲、8 歲。例1 起病3周后至我院診治，院外已治療2 周，療效欠佳；例2 起病10天至我院就診，院外治療1 周，療效欠佳；例3 起病5 天后至我院診治。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 按照2013 年《兒童社區(qū)獲得性肺炎管理指南》［6］，依據(jù)臨床癥狀和體征，結(jié)合實驗室檢查進行診斷。肺泡灌洗液送檢高通量病原學(xué)見HAdV-7B 亞型陽性為實驗室確診。

1.3 觀察指標(biāo) 觀察3 例重癥7B 型腺病毒肺炎患兒的臨床表現(xiàn)、實驗室檢查、影像學(xué)改變、治療經(jīng)過、轉(zhuǎn)歸情況。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 25 統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)處理。定量指標(biāo)以（）表示并進行正態(tài)分布檢驗。分類變量以絕對數(shù)（百分比）表示。P＜0.05 為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 臨床癥狀及體征 3 例均為急性起病，臨床表現(xiàn)以反復(fù)高熱、呼吸困難為主。例1 有反復(fù)喘息病史。3 例查體均有三凹征，肺部聽診有濕啰音。

2.2 輔助檢查 血常規(guī)及C 反應(yīng)蛋白：3 例患兒血常規(guī)白細(xì)胞偏低，以中性粒細(xì)胞為主，1 例血紅蛋白輕度下降、血小板輕度升高，C 反應(yīng)蛋白正常。病原學(xué)檢測：3 例肺泡灌洗液行病原高通量基因檢測提示人類腺病毒7B 型，血清腺病毒IgM 均為陽性。1 例合并肺炎支原體感染，1 例合并人葡萄球菌人亞型感染，1 例合并肺炎支原體、人葡萄球菌人亞型、EB 病毒及煙曲霉感染。生化結(jié)果：3 例患兒降鈣素原、乳酸脫氫酶輕度升高，白蛋白均明顯下降，例2 出現(xiàn)肝功損害、肝大、纖維蛋白原下降、血清鐵蛋白升高。免疫學(xué)檢查：1 例淋巴細(xì)胞免疫提示總淋巴細(xì)胞、CD4 輔助性T 細(xì)胞、CD4/CD8 比值下降，NK 細(xì)胞水平稍下降，CD8 輔助性T 細(xì)胞升高，2 例TNF-、IL-2、IL-6、IL-1β 增高，1 例IL-10 增高。例1 患兒多次查免疫球蛋白A 明顯下降；例3 患兒免疫球蛋白A、免疫球蛋白G 均下降，后續(xù)復(fù)查大致正常。骨髓細(xì)胞學(xué)檢查：例1 及例2 均提示偶見噬血細(xì)胞。影像學(xué)特點：胸部CT 顯示3 例患兒雙肺多發(fā)滲出，1 例出現(xiàn)胸腔積液，2 例出現(xiàn)大葉實變。例2 腹部B 超提示肝大。纖支鏡檢查：3 例行纖支鏡支氣管探查及肺泡灌洗術(shù)，均可見支氣管粘膜炎癥改變。

2.3 治療 采用綜合治療措施，包括重癥監(jiān)護、氧療、激素、靜脈用免疫球蛋白、抗感染、肺泡灌洗等。例1 外院曾予甲潑尼龍2 mg/kg×3 d治療，入院后即予4 mg/kg·d1周，逐漸減量；72 小時內(nèi)靜脈應(yīng)用丙種球蛋白，400 mg/kg·d5 d，7天后熱退，肺部濕啰音消失，2 周后停吸氧，復(fù)查炎癥指標(biāo)下降，胸部CT 提示左肺上葉病灶好轉(zhuǎn)，1 年半后復(fù)查胸部CT 提示左側(cè)單側(cè)透明肺。例2 入院即靜脈予甲潑尼龍4 mg/kg·d 及丙種球蛋白400 mg/kg·d×5 d，3 天后熱退，肺部癥狀減輕，10 天后停吸氧，復(fù)查轉(zhuǎn)氨酶、鐵蛋白較前下降，復(fù)查骨穿未見噬血細(xì)胞，CT 提示病灶較前吸收。例3 入院后予甲潑尼龍2 mg/kg·d 抗炎治療，咳嗽及肺部體征好轉(zhuǎn)，4 天后停吸氧，甲潑尼龍逐漸減停。熱退后7 天再次發(fā)熱，復(fù)查腺病毒IgM 轉(zhuǎn)弱陽性，因個人原因拒絕應(yīng)用丙種球蛋白，發(fā)熱反復(fù)，住院后期予丙種球蛋白400 mg/kg×2 d 及甲潑尼龍抗炎治療，3 天后熱退。

2.4 隨訪與轉(zhuǎn)歸 3 例均好轉(zhuǎn)出院，門診隨訪2 年，例1 遺留左側(cè)透明肺，另2 例隨訪無特殊。

3 討 論

人類腺病毒（Human adenovirus，HAdV）目前已知90 多個血清型，腺病毒3 型及7 型容易引起兒童重癥肺炎［7］。重癥者表現(xiàn)為起病急、進展迅速，可出現(xiàn)呼吸衰竭、心肌炎、中毒性腦病、噬血細(xì)胞綜合征等并發(fā)癥，病死率高，存活者遠(yuǎn)期可出現(xiàn)閉塞性細(xì)支氣管炎、支氣管擴張、肺纖維化等后遺癥。本文3 例重癥腺病毒肺炎患兒均為2019 年5月發(fā)病，肺泡灌洗液送檢高通量病原基因明確為HAdV-7B亞型，臨床表現(xiàn)符合重癥肺炎診斷。

圖1 例1 患兒肺部高分辨CT

本次南方出現(xiàn)的較大規(guī)模的腺病毒感染，已經(jīng)較長時間未曾引起爆發(fā)流行，此次來勢洶洶，主要通過呼吸道進入機體，激活巨噬細(xì)胞釋放炎癥介質(zhì)，引發(fā)機體出現(xiàn)過度的免疫應(yīng)答反應(yīng)，重癥者極易形成“炎癥風(fēng)暴”，引起彌漫性肺泡損傷、肺纖維化，導(dǎo)致多器官損傷，甚至出現(xiàn)噬血細(xì)胞綜合征，嚴(yán)重者致死。HAdV-7 型相較于其他血清型更易出現(xiàn)這種改變。既往研究發(fā)現(xiàn)HAdV-7 肺炎患者的肺泡灌洗液中多項細(xì)胞因子如TNF-α，IL-1β，IFN-γ 和IL-6 升高，且比HAdV-3 感染者更加明顯［2］。本文中病情較重的例1 及例2 骨穿結(jié)果均偶見噬血細(xì)胞，其中例2 出現(xiàn)噬血細(xì)胞綜合征早期表現(xiàn)，兩者的細(xì)胞因子TNF-、IL-6、IL-1β、IL-2 均異常升高，例2 淋巴細(xì)胞及CD4T 細(xì)胞明顯減少、NK細(xì)胞偏低、CD8T 細(xì)胞升高。淋巴細(xì)胞數(shù)量與器官損傷相關(guān)的許多生化指標(biāo)呈負(fù)相關(guān)［8］。例2 患兒病情進展快可能與HAdV-7B 感染消耗淋巴細(xì)胞、NK 細(xì)胞減少使得自身防御不足有關(guān)。

除了引起全身多器官功能損害外，重癥腺病毒肺炎還易并發(fā)閉塞性細(xì)支氣管炎、支氣管擴張、間質(zhì)纖維化等，嚴(yán)重者出現(xiàn)單側(cè)透明肺。單側(cè)透明肺又稱Swyer-James 綜合征，好發(fā)于左側(cè)，7 型腺病毒肺炎感染后多見，在腺病毒肺炎的隨訪中發(fā)病率約8.49%［9］。在胸片上表現(xiàn)為肺或肺葉過度透亮，呼氣相氣體明顯潴留。CT 上更清晰地顯示患側(cè)肺門縮小，肺葉或肺段支氣管細(xì)小，伴肺血管稀疏。受累者臨床表現(xiàn)輕重不一，可遷延至成年發(fā)病，出現(xiàn)反復(fù)呼吸道感染如咳嗽、氣促、勞力性呼吸困難等［10］。本文例1有7 型腺病毒感染史，出現(xiàn)重癥肺炎表現(xiàn)，隨訪中有運動耐力下降，CT 提示左肺體積縮小，肺透亮度增強，單側(cè)透明肺診斷明確。治療通常以保守為主，但是對于重度支氣管擴張并發(fā)反復(fù)感染者可以考慮行肺切除術(shù)［11］。

目前針對重癥腺病毒肺炎，尤其是HAdV-7B 型感染者治療上尚無特效藥物，主要采取支持對癥處理。低丙種球蛋白血癥已證實與重癥腺病毒感染相關(guān)［12］，靜脈應(yīng)用丙種球蛋白可以通過抑制細(xì)胞因子生成、中和血清抗體來提高機體IgG 功能發(fā)揮作用［5］。國內(nèi)亦有多例成功治療案例，但具體用法用量尚無統(tǒng)一共識。本文中2 例患兒早期予靜脈應(yīng)用大劑量丙種球蛋白（400 mg/kg·d，連用5 d），癥狀控制。糖皮質(zhì)激素能抑制炎癥反應(yīng)和氣道纖維化形成，在腺病毒引發(fā)炎癥風(fēng)暴時應(yīng)早期積極應(yīng)用。本文中例1 臨床癥狀重，全身炎癥反應(yīng)明顯，外院予小劑量甲潑尼龍治療后效果欠佳，入院后改予4 mg/kg·d 靜脈應(yīng)用及聯(lián)合其他治療，病情控制，但后期遺留單側(cè)透明肺，考慮除與其病程長、既往喘息病史、自身體液免疫紊亂有關(guān)外，早期治療不及時亦參與作用。目前患兒門診隨訪無復(fù)發(fā)，運動耐受好轉(zhuǎn)。同樣病情較重的例2 入院即予甲潑尼龍4 mg/kg·d抗炎等治療，病情控制可，無遺留并發(fā)癥。7B 型重癥腺病毒肺炎起病急，進展迅速，可引起強烈的免疫反應(yīng)，因此早期予免疫調(diào)節(jié)治療尤為關(guān)鍵。早期應(yīng)用大劑量丙種球蛋白及糖皮質(zhì)激素有助于阻斷病情進展，減少機械通氣風(fēng)險，幫助緩解臨床癥狀、改善總體預(yù)后。