徐海霞　張菲菲　孫海英　耿利娜　時(shí)毓民

〔摘要〕 目的 觀察時(shí)毓民教授經(jīng)驗(yàn)方滋陰瀉火顆粒治療特發(fā)性中樞性性早熟（陰虛火旺證）女童的臨床療效和安全性。方法 收集上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬市中醫(yī)醫(yī)院、復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院2020年7月至2021年6月符合納入標(biāo)準(zhǔn)的性早熟女童患兒82例，采用隨機(jī)、單盲、陽(yáng)性對(duì)照的方法，運(yùn)用隨機(jī)數(shù)字法分為治療組（41例）和對(duì)照組（41例），治療組予滋陰瀉火顆粒，對(duì)照組予知柏地黃湯治療，治療療程均為6個(gè)月。分別觀察兩組患兒治療前后主癥（乳房Tanner分期、陰毛Tanner分期、陰道分泌物、月經(jīng)初潮、主癥總積分）、次癥（五心煩熱、潮熱盜汗、顴紅耳赤、咽干口燥、煩躁易怒、小便短黃、大便秘結(jié)、次癥總積分）、性激素水平[雌二醇（estradiol， E2）、卵泡刺激素（follicle stimulating hormone， FSH）、促黃體生成素（luteinizing hormone， LH）、泌乳素（prolactin， PRL）]、子宮容積、卵巢容積、骨齡指數(shù)、卵泡大小等以評(píng)價(jià)臨床療效，并記錄臨床不良反應(yīng)事件。結(jié)果 治療組臨床總有效率優(yōu)于對(duì)照組（P<0.05）。治療組主癥（乳房Tanner分期、陰道分泌物、主癥總積分）、次癥（潮熱盜汗、咽干口燥、顴紅耳赤、次癥總積分）、子宮容積、卵巢容積、卵泡大小、骨齡指數(shù)、血清性激素（LH、FSH、PRL）較治療前均有改善且優(yōu)于對(duì)照組（P<0.05）;對(duì)照組乳房Tanner分期、主癥總積分、子宮容積、卵巢容積、卵泡大小、血清性激素（LH、FSH、PRL）較治療前無(wú)明顯變化（P>0.05），而陰道分泌物、次癥（潮熱盜汗、咽干口燥、顴紅耳赤、次癥總積分）、骨齡指數(shù)均有改善（P<0.05）;治療組與對(duì)照組次癥（煩躁易怒、五心煩熱、小便短黃、大便干結(jié)）積分均有改善（P<0.05），但組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;治療組與對(duì)照組陰毛Tanner分期、月經(jīng)初潮、E2水平治療前后組內(nèi)、組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。兩組治療后安全性指標(biāo)均正常，無(wú)不良事件發(fā)生。結(jié)論 滋陰瀉火顆粒可有效改善特發(fā)性中樞性性早熟（陰虛火旺證）女童的臨床癥候，降低血清性激素水平，縮小子宮容積、卵巢容積及卵泡大小，抑制骨齡的快速增長(zhǎng)，臨床療效顯著，安全性可靠，值得進(jìn)一步推廣。

〔關(guān)鍵詞〕 特發(fā)性中樞性性早熟;女童;陰虛火旺證;滋陰瀉火顆粒;知柏地黃湯;臨床研究

〔中圖分類號(hào)〕R259? ? ? ?〔文獻(xiàn)標(biāo)志碼〕B? ? ? ? 〔文章編號(hào)〕doi：10.3969/j.issn.1674-070X.2022.03.021

〔Abstract〕 Objective To observe the clinical efficacy and safety of professor Shi Yumin’s experienced formula Ziyin Xiehuo Granule in the treatment of idiopathic central precocious puberty （Yin deficiency and fire vigorous syndrome） girls. Methods 82 precocious puberty girls that were seeing a doctor in Shanghai Municipal Hospital of Traditional Chinese Medicine， Children’s Hospital of Fudan University from July 2020 to June 2021 were collected who met the inclusion criteria; a randomized， single-blind， and positive control method was used; random number method was used to divide them into a treatment group （41 cases） and a control group （41 cases）. The treatment group was treated with Ziyin Xiehuo Granule and the control group was treated with Zhibai Dihuang Decoction， their treatment course were 6 months. The major symptoms （breast Tanner stage， pubic hair Tanner stage， vaginal secretion， menarche， total integral of major symptoms）， the secondary symptoms （five heart upset heat， hot flashes and night sweat， red cheekbones and red ears， dry throat and mouth， irritability， short yellow urine， constipation， secondary symptoms score）， sex hormone level [estradiol （E2）， follicle stimulating hormone （FSH）， luteinizing hormone （LH）， prolactin （PRL）]， uterine and ovarian volume， bone age index and follicle size of the two groups before and after treatment were observed to evaluate the clinical efficacy， and the clinical adverse reaction events were recorded. Results The total clinical effective rate in the treatment group was better than that in the control group （P<0.05）. After treatment， main symptoms （breast Tanner stage， vaginal secretion， total score of main symptoms）， secondary symptoms （hot flashes and night sweats， dry throat， red cheekbones and red ears， total score of secondary symptoms）， uterine volume， ovarian volume， follicle size， bone age index， serum sex hormone （LH， FSH， PRL） of treatment group were improved compared with those before treatment and better than the control group （P<0.05）. In the control group， there was no significant change in breast Tanner stage， total score of main symptoms， uterine volume， ovarian volume， follicle size， serum sex hormone （LH， FSH， PRL） compared with that before treatment （P>0.05）， vaginal secretion， secondary symptoms （hot flashes and night sweats， dry throat， red cheekbones and red ears， total score of secondary symptoms） and bone age index were improved compared with those before treatment （P<0.05）. After treatment， secondary symptoms （irritability， five heart upset heat， short yellow urine， dry stool） of the treatment group and the control group were improved compared with those before treatment （P<0.05）， and the comparison between the groups was not statistically significant （P>0.05）; there was no significant difference in pubic hair Tanner stage， menarche and E2 level between the treatment group and the control group before and after treatment （P>0.05）. The safety indicators of the two groups were normal after treatment， no adverse events occurred. Conclusion Ziyin Xiehuo Granule can effectively improve the clinical symptoms of girls with idiopathic central precocious puberty （Yin deficiency and fire vigorous syndrome）， reduce serum sex hormones levels， reduce uterine， ovarian volume and follicle size， and inhibit bone age rapid growth， has remarkable clinical efficacy， safe and reliable， worthy of further promotion.

〔Keywords〕 idiopathic central precocious puberty; girl; Yin deficiency and fire vigorous syndrome; Ziyin Xiehuo Granule; Zhibai Dihuang Decoction; clinical research

中樞性性早熟（entral precocious puberty， CPP）是指由于下丘腦-垂體-性腺軸（hypothalamie-pituitary-gonadal axis， HPGA）功能提前啟動(dòng)而導(dǎo)致女孩8歲前及男孩9歲前出現(xiàn)內(nèi)外生殖器官快速發(fā)育及第二性征呈現(xiàn)的一種常見(jiàn)兒科內(nèi)分泌疾病[1]。國(guó)外統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)，性早熟女童的年發(fā)病率為1/500，男童的年發(fā)病率為1/2000[2]。目前認(rèn)為，女孩10歲前出現(xiàn)月經(jīng)初潮也屬于性早熟[3]。特發(fā)性中樞性性早熟（idiopathic central precocious puberty， ICPP）是指目前尚未發(fā)現(xiàn)器質(zhì)性病變的中樞性性早熟。由于第二性征過(guò)早出現(xiàn)，發(fā)育迅速，性成熟加速，女童早初潮，而兒童的心理年齡尚未成熟，容易出現(xiàn)自卑羞怯等心理問(wèn)題，性早熟兒童存在明顯的抑郁、焦慮等不良情緒，并且可能影響患兒的正常學(xué)習(xí)、生活[4];研究發(fā)現(xiàn)，過(guò)早發(fā)育可引起骨齡超前，成年終身高受損，從而達(dá)不到理想身高[1]。早期干預(yù)快速進(jìn)展的性早熟，可延緩骨齡進(jìn)展、改善成年終身高、延緩初潮、提高自信心。目前，國(guó)內(nèi)外對(duì)特發(fā)性中樞性性早熟的治療以促性腺激素釋放激素類似物（GnRHa）為主，該類藥物可明顯減慢骨齡增長(zhǎng)速度、抑制性征進(jìn)展，但費(fèi)用高昂，部分家長(zhǎng)難以承擔(dān)，臨床應(yīng)用受到一定的影響。中醫(yī)辨證診療可明顯減慢性早熟兒童的骨骼生長(zhǎng)及第二性征的發(fā)育，療效確定且穩(wěn)定，毒副作用少，價(jià)格低廉，具有明顯的優(yōu)勢(shì)[5]。

中醫(yī)文獻(xiàn)中沒(méi)有關(guān)于性早熟的直接記載，根據(jù)患兒主要癥狀如月經(jīng)早初潮、乳房早發(fā)育等，可散見(jiàn)于“月經(jīng)先期”“乳疬”等相關(guān)文獻(xiàn)中，現(xiàn)代本病中醫(yī)和西醫(yī)病名一致[6]。臨床發(fā)現(xiàn)性早熟患兒除有第二性征提前出現(xiàn)外，常伴有潮熱盜汗、煩躁易怒、舌紅少苔等陰虛內(nèi)熱表現(xiàn)，小兒陰常不足腎常虛。時(shí)毓民教授根據(jù)多年臨床經(jīng)驗(yàn)，認(rèn)為治療應(yīng)以“滋腎陰，瀉相火”為主，從而達(dá)到陰陽(yáng)平衡以治本的目的[7]，自擬滋陰瀉火顆粒治療女童特發(fā)性中樞性性早熟（陰虛火旺證）取得較好的臨床療效，滋陰瀉火顆粒是在原有院內(nèi)制劑玄地滋陰合劑的基礎(chǔ)上進(jìn)行劑型改良，減少玄地滋陰合劑保質(zhì)期短、不方便攜帶的不利因素，改為顆粒制劑，并可減少傳統(tǒng)中藥煎煮帶來(lái)的不便，方便患兒服用。本研究通過(guò)對(duì)滋陰瀉火顆粒對(duì)照知柏地黃丸顆粒治療特發(fā)性中樞性性早熟（陰虛火旺證）女童患兒的回顧性分析，以期為其臨床推廣應(yīng)用提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1? 一般資料

本研究病例來(lái)源于上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬市中醫(yī)醫(yī)院、復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院2020年7月至2021年6月門(mén)診符合納入標(biāo)準(zhǔn)的性早熟女童86例，隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組，每組43例。治療組因外出求學(xué)未按時(shí)服藥脫落2例，對(duì)照組因失訪脫落2例，總脫落率4.7%，共完成82例，治療組和對(duì)照組各41例。所有病例均符合倫理要求，入組前充分告知患兒及家長(zhǎng)，并簽署知情同意書(shū)，研究?jī)?nèi)容經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)（批號(hào)：2020SHL-KYYS-42）。

兩組患兒治療前，年齡、身高、體質(zhì)量、病程、血清基礎(chǔ)性激素水平、子宮容積、卵巢容積、卵泡大小、骨齡指數(shù)情況比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。見(jiàn)表1。

兩組患兒治療前在中醫(yī)癥候的主癥乳房Tanner分期、陰毛Tanner分期、陰道分泌物、月經(jīng)初潮及主癥總積分，次癥五心煩熱、潮熱盜汗、顴紅耳赤、咽干口燥、煩躁易怒、小便短黃、大便秘結(jié)及次癥總積分，比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性，見(jiàn)表2。

1.2? 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1? 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)? 參照《中樞性性早熟診斷及治療共識(shí)》（2015）[1]。（1）第二性征提前出現(xiàn)：女孩8歲前出現(xiàn)第二性征發(fā)育，或10歲前出現(xiàn)月經(jīng)初潮;（2）線性生長(zhǎng)加速：年生長(zhǎng)速率高于正常兒童;（3）骨齡超前：骨齡超過(guò)實(shí)際年齡1歲或1歲以上;（4）性腺增大：盆腔B超顯示女孩子宮容積、卵巢容積增大，且卵巢內(nèi)可見(jiàn)多個(gè)直徑>4 mm的卵泡;（5）HPGA功能啟動(dòng)，血清促性腺激素及性激素達(dá)青春期水平。 1.2.2? 中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)? 參照《中醫(yī)兒科臨床診療指南性早熟（修訂）》[6]的性早熟（陰虛火旺證）。陰虛火旺證主癥為：（1）提前出現(xiàn)乳房發(fā)育;（2）陰道分泌物增多;（3）陰唇發(fā)育，色素沉著，陰毛發(fā)育;（4）月經(jīng)來(lái)潮。次癥為：（1）五心煩熱，盜汗;（2）顴紅，煩躁易怒;（3）咽干口燥;（4）大便干結(jié)，小便短;（5）舌紅絳少苔;（6）脈細(xì)數(shù)。

1.3? 納入標(biāo)準(zhǔn)

（1）符合中西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)的女童;（2）臨床資料完整，全部完成治療療程者;（3）患兒父母或其他法定監(jiān)護(hù)人知情同意者。

1.4? 排除標(biāo)準(zhǔn)

（1）已用促性腺激素釋放激素?cái)M似物治療患者;（2）各種原因?qū)е碌耐庵苄孕栽缡?（3）合并嚴(yán)重心、腦、腎等其他臟器疾病者。

1.5? 剔除標(biāo)準(zhǔn)

（1）治療過(guò)程中病情惡化或出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥，可能發(fā)生危險(xiǎn)事件者;（2）未按治療方案規(guī)定用藥的病例。

1.6? 治療方法

兩組患兒服藥期間均未服用其它具有類似作用藥物，并保證飲食均衡、適當(dāng)縱向運(yùn)動(dòng)和高質(zhì)量睡眠。

1.6.1? 治療組? 給予滋陰瀉火顆粒，該制劑由培力香港集團(tuán)附屬培力（南寧）藥業(yè)有限公司（農(nóng)本方）生產(chǎn)加工，每劑方含生地黃15 g、玄參9 g、澤瀉9 g、知母9 g、黃柏9 g、生麥芽18 g、天冬15 g、炙甘草6 g、醋龜甲6 g。每日1劑，分兩次早晚沖服。

1.6.2? 對(duì)照組? 給予口服知柏地黃湯，該制劑由培力香港集團(tuán)附屬培力（南寧）藥業(yè)有限公司（農(nóng)本方）生產(chǎn)加工，每劑方含知母9 g、熟地黃9 g、山藥9 g、黃柏9 g、山茱萸9 g、牡丹皮9 g、澤瀉9 g、茯苓9 g。每日1劑，分兩次早晚沖服。

1.6.3? 療程 3個(gè)月為1個(gè)療程，連續(xù)治療2個(gè)療程。

1.7? 觀察指標(biāo)

1.7.1? 中醫(yī)癥候量化指標(biāo)? 根據(jù)患兒癥候表現(xiàn)，分為無(wú)、輕、中、重，主癥（乳房Tanner分期、陰毛Tanner分期、陰道分泌物、月經(jīng)初潮、主癥總積分）分別各積0、2、4、6分，次癥（五心煩熱、潮熱盜汗、顴紅耳赤、咽干口燥、煩躁易怒、小便短黃、大便秘結(jié)、次癥總積分）分別各積 0、1、2、3分[8-9]。其中舌脈不計(jì)入積分。分別于治療前、治療6個(gè)月后觀察并記錄積分情況。

1.7.2? 輔助檢查指標(biāo)? 于治療前、治療6個(gè)月后進(jìn)行檢測(cè)： 血清性激素水平包括雌二醇（estradiol， E2）、卵泡刺激素（follicle stimulating hormone， FSH）、促黃體生成素（luteinizing hormone， LH）、泌乳素（prolactin， PRL）;子宮容積（π/6×長(zhǎng)徑×寬徑×厚徑）;卵巢容積（π/6×長(zhǎng)徑×寬徑×厚徑）;卵泡直徑大小;骨齡增長(zhǎng)變化。

1.7.3? 安全性指標(biāo)? 監(jiān)測(cè)治療前后患者的生命體征，肝、腎功能、血常規(guī)及不良反應(yīng)，計(jì)算不良事件發(fā)生率。

1.8? 療效判定

參照《小兒內(nèi)分泌學(xué)》[10]《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[11]《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[12]中有關(guān)標(biāo)準(zhǔn)判定：（1）治愈：乳房硬結(jié)完全消散縮小至B1期，陰道分泌物完全消失，子宮卵巢恢復(fù)至幼稚水平，性激素恢復(fù)至青春期前水平，骨齡增長(zhǎng)減慢，低于生活年齡及身高年齡增長(zhǎng);中醫(yī)癥候總積分減少≥95%。（2）顯效：乳房由B3期明顯縮小至B2期，或由B4期縮小至B3期，乳房硬結(jié)部分消散，陰道分泌物較前減少明顯，子宮卵巢較前縮小明顯，性激素水平較前降低明顯，骨齡增長(zhǎng)等于生活年齡或身高年齡的增長(zhǎng);70%≤中醫(yī)癥候總積分減少<95%。（3）有效：乳房有縮小但不明顯，陰道分泌物少量減少，子宮、卵巢容積稍減小，年齡增長(zhǎng)等于骨齡增長(zhǎng);30%≤中醫(yī)癥候總積分減少<70%。（4）無(wú)效：乳房無(wú)縮小，陰道分泌物無(wú)減少，子宮卵巢無(wú)縮小，性激素水平無(wú)降低，骨齡增長(zhǎng)快于生活年齡及身高年齡的增長(zhǎng);中醫(yī)癥候總積分減少<30%。

總有效率=[（治愈例數(shù)+顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)]×100%

中醫(yī)癥候總積分減少=[（治療前總積分-治療后總積分）/治療前總積分]×100%

1.9? 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

將研究收集到的數(shù)據(jù)資料全部采用SPSS 24.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料采用“x±s”表示，計(jì)數(shù)資料以“例（%）”表示。各組數(shù)據(jù)符合正態(tài)分布者，采用配對(duì)t檢驗(yàn);不符合正態(tài)分布者，采用秩和檢驗(yàn)。均以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1? 兩組患兒治療前后癥候比較

治療后治療組主癥（乳房Tanner分期、陰道分泌物、主癥總積分）及次癥（五心煩熱、潮熱盜汗、顴紅耳赤、咽干口燥、煩躁易怒、小便短黃、大便秘結(jié)、次癥總積分）均較治療前有改善，且主癥（乳房Tanner分期、陰道分泌物、主癥總積分）及次癥（潮熱盜汗、顴紅耳赤、咽干口燥、次癥總積分）改善均優(yōu)于對(duì)照組（P<0.05）;對(duì)照組主癥陰道分泌物及次癥（五心煩熱、潮熱盜汗、顴紅耳赤、咽干口燥、煩躁易怒、小便短黃、大便秘結(jié)、次癥總積分）均較治療前有改善（P<0.05）;治療組主癥（陰毛Tanner分期、月經(jīng)初潮）及對(duì)照組主癥（乳房Tanner分期、陰毛Tanner分期、月經(jīng)初潮、主癥總積分）治療前后無(wú)明顯改善（P>0.05）。見(jiàn)表3。

2.2? 兩組患兒治療前后血清性激素水平比較

治療前，兩組E2、LH、FSH、PRL比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。治療后，治療組LH、FSH、PRL與治療前比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義且優(yōu)于對(duì)照組（P<0.05）;治療組E2及對(duì)照組E2、LH、FSH、PRL治療前后比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見(jiàn)表4。

2.3? 兩組患兒治療前后子宮容積、卵巢容積比較

治療前，兩組子宮容積、卵巢容積比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。治療后，治療組子宮容積、卵巢容積與治療前比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義且小于對(duì)照組（P<0.05）;對(duì)照組子宮容積、卵巢容積治療前后比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見(jiàn)表5。

2.4? 兩組患兒治療前后骨齡增長(zhǎng)變化比較

治療前，兩組骨齡指數(shù)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。治療后，兩組治療前后骨齡指數(shù)比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且治療組優(yōu)于對(duì)照組（P<0.05）。見(jiàn)表6。

2.5? 兩組患兒治療前后卵泡大小比較

治療前，兩組卵泡大小比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。治療后，治療組左、右卵泡大小與治療前比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義且優(yōu)于對(duì)照組（P<0.05）;對(duì)照組治療前后比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見(jiàn)表7。

2.6? 兩組患兒臨床療效比較

治療后，治療組臨床總有效率為90.4%，對(duì)照組臨床總有效率為70.7%，治療組總有效率高于對(duì)照組（P<0.05）。見(jiàn)表8。

2.7? 兩組患兒臨床安全性比較

兩組患兒治療前后安全性指標(biāo)肝腎功能、血常規(guī)均正常，無(wú)不良事件發(fā)生，臨床應(yīng)用安全。

3 討論

中醫(yī)認(rèn)為腎上通于腦，下連沖任，腎藏精，主生殖發(fā)育，腎氣不足，生殖功能衰退，陰虛火旺時(shí)生殖功能的調(diào)節(jié)作用會(huì)相對(duì)亢進(jìn)，發(fā)育異常，出現(xiàn)性早熟。因而腎陰虛，陰不制陽(yáng)，陰陽(yáng)失衡是性早熟的主要病機(jī)?，F(xiàn)代文獻(xiàn)研究發(fā)現(xiàn)，先天稟賦為偏陰虛、偏熱體質(zhì)兒童日后患中樞性性早熟的概率增大[3]，性早熟中醫(yī)證型中陰虛火旺證為主證，占72.4%[13]，臨床多有潮熱、五心煩熱、盜汗等陰虛火旺表現(xiàn)[6]，中醫(yī)藥治療兒童性早熟多以陰虛火旺證為主辨證論治[14]。

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為HPGA的提前啟動(dòng)，促性腺激素釋放激素（gonadotropin-releasing hormone， GnRH）的過(guò)多分泌是性早熟發(fā)病的關(guān)鍵因素，神經(jīng)肽吻素（kisspeptin， KISS）基因是明確的中樞性性早熟致病基因[15]，可通過(guò)與特異性受體結(jié)合直接作用于KISS神經(jīng)元，從而刺激GnRH釋放，調(diào)節(jié)HPGA軸功能，發(fā)揮調(diào)解機(jī)體生殖發(fā)育等多種生物學(xué)作用[16]，kisspeptin/GPR54信號(hào)通路在性早熟的發(fā)病中可能起著重要作用[17];而生長(zhǎng)激素釋放肽（growth hormone secretion peptide， Ghrelin）是具有抑制該HPGA功能的多肽類分子[18]?，F(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)，滋陰瀉火類中藥對(duì)性早熟大鼠下丘腦Ghrelin及其受體有一定的調(diào)節(jié)作用，可以降低性早熟大鼠下丘腦KISS基因的表達(dá)，抑制HPGA的啟動(dòng)而起到抑制性早熟作用[19-20]，對(duì)性早熟陰虛火旺證患兒有確切療效。

時(shí)毓民教授通過(guò)整理顧文華先生治療性早熟女童的醫(yī)案發(fā)現(xiàn)，滋陰瀉火法治療性早熟女童具有良好療效[21]，后經(jīng)過(guò)臨床試驗(yàn)及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)，運(yùn)用具有滋陰瀉火功效的中藥為主治療性早熟女童可有效降低血清LH、FSH水平，延緩骨齡成熟，降低骨齡生長(zhǎng)速度，預(yù)防骨骺過(guò)早閉合，改善成人終身高[22]。滋陰瀉火顆粒中知母甘寒質(zhì)潤(rùn)，可滋腎陰瀉相火，現(xiàn)代藥理研究表明，知母具有預(yù)防骨質(zhì)疏松、抑制卵巢細(xì)胞凋亡及功能衰退作用[23-25];黃柏味苦性寒，可瀉相火堅(jiān)腎陰，知母、黃柏二者相須為用，滋腎陰，瀉相火，退虛熱;龜甲甘寒，入肝腎經(jīng)，為血肉有情之品，可引諸藥入腎經(jīng)，具有滋陰潛陽(yáng)之功，現(xiàn)代藥理研究表明，龜甲具有增強(qiáng)免疫、補(bǔ)血健骨、增加骨密度、改善骨損傷的作用[26-27];生地黃苦寒，清熱養(yǎng)陰;澤瀉利水滲濕泄熱;玄參味甘苦咸，性微寒，具有清熱滋陰涼血、解毒散結(jié)的功效，《本草備要》：“補(bǔ)水，瀉無(wú)根之火?？嘞涛⒑?，色黑入腎。能壯水以制火，散無(wú)根浮游之火”，與生地黃合用加強(qiáng)養(yǎng)陰生津、清熱涼血之效，現(xiàn)代藥理研究表明，玄參有效成分苯丙素苷及寡聚糖類似物具有清熱解毒、軟堅(jiān)散結(jié)功效，高濃度的玄參提取物能明顯抑制炎癥因子活性、提高抗炎因子水平，具有清肝腎之火功效[28];天冬味甘、苦，性寒，歸肺、腎經(jīng)，養(yǎng)陰潤(rùn)燥，清肺生津，與生地黃、玄參合用，可加強(qiáng)滋腎陰之功;生麥芽入肝經(jīng)，具有生發(fā)之性，可行氣消乳散結(jié)，現(xiàn)代研究顯示，麥芽中含有的麥角胺類化合物能夠抑制泌乳素的釋放[29]，從而可以減少乳汁的分泌。全方共奏滋腎陰、瀉相火、散乳結(jié)之功。

本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，治療后治療組主癥（乳房Tanner分期、陰道分泌物、主癥總積分）及次癥（五心煩熱、潮熱盜汗、顴紅耳赤、咽干口燥、煩躁易怒、小便短黃、大便秘結(jié)、次癥總積分）均較治療前有改善，且主癥（乳房Tanner分期、陰道分泌物、主癥總積分）及次癥（潮熱盜汗、顴紅耳赤、咽干口燥、次癥總積分）改善均優(yōu)于對(duì)照組。兩組治療前后月經(jīng)初潮分期、陰毛分期水平無(wú)明顯變化，本研究者認(rèn)為對(duì)于已經(jīng)月經(jīng)初潮患兒中藥治療有一定局限性，療效不理想，也可能與本研究樣本量局限有關(guān)，可以通過(guò)大樣本多中心研究進(jìn)一步觀察。而陰毛分期無(wú)明顯變化可能與陰毛發(fā)育和HPGA無(wú)關(guān)，而主要受來(lái)源于腎上腺皮質(zhì)網(wǎng)狀帶的雄激素增高影響，本研究未建立雄激素水平的監(jiān)測(cè)，以后研究中可以增加觀察指標(biāo)，對(duì)其機(jī)制進(jìn)一步研究。治療組子宮容積、卵巢容積、卵泡大小、骨齡指數(shù)、血清性激素（LH、FSH、PRL）較治療前均有改善且優(yōu)于對(duì)照組，說(shuō)明滋陰瀉火顆?？梢越档脱逍约に兀↙H、FSH、PRL）水平，縮小子宮容積、卵巢容積及卵泡大小，抑制骨齡的快速增長(zhǎng)。而E2對(duì)垂體促性腺激素的合成和釋放有正性和負(fù)性雙相效應(yīng)，本研究中E2水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能和觀察時(shí)間短有關(guān)，以后可進(jìn)一步延長(zhǎng)觀察周期。治療前后兩組骨齡指數(shù)均大于1，說(shuō)明性早熟女童骨齡明顯超前，治療后有下降，且治療組優(yōu)于對(duì)照組，說(shuō)明中藥可以抑制骨齡進(jìn)展速度，然而骨齡仍然是超過(guò)實(shí)際年齡。而滋陰瀉火顆粒在改善臨床癥狀、降低血清性激素（LH、FSH、PRL）水平、縮小子宮容積、卵巢容積及卵泡大小、抑制骨齡的快速增長(zhǎng)等方面優(yōu)于知柏地黃湯，其機(jī)制尚待進(jìn)一步研究。

綜上分析，滋陰瀉火顆?？捎行Ц纳铺匕l(fā)性中樞性性早熟（陰虛火旺證）女童的臨床癥候，降低血清性激素水平，縮小子宮容積、卵巢容積及卵泡大小，抑制骨齡的快速增長(zhǎng)，臨床療效顯著，安全性可靠，同時(shí)可以減少傳統(tǒng)中藥煎煮帶來(lái)的不便，方便患兒服用，增加患兒的依從性，值得進(jìn)一步推廣。

參考文獻(xiàn)

[1] 羅小平.中樞性性早熟診斷與治療共識(shí)（2015）[J].中華兒科雜志， 2015，53（6）：412-418.

[2] WILLIAMS V S L， SOLIMAN A M， BARRETT A M， et al. Review and evaluation of patient-centered psychosocial assessments for children with central precocious puberty or early puberty[J]. Journal of Pediatric Endocrinology & Metabolism： JPEM， 2018， 31（5）： 485-495.

[3] 張? 靜，李麗娟，鄧? 健，等.中樞性性早熟患兒出生日期的五運(yùn)六氣規(guī)律探究[J].中華中醫(yī)藥雜志，2020，35（9）：4642-4645.

[4] KLEIN K O， SOLIMAN A M， GRUBB E， et al. A survey of care pathway and health-related quality of life impact for children with central precocious puberty[J]. Current Medical Research and Opinion， 2020， 36（3）： 411-418.

[5] 崔? 威，文潔珍.文潔珍治療嶺南地區(qū)兒童特發(fā)性性早熟經(jīng)驗(yàn)淺談[J].湖南中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2017，37（3）：291-293.

[6] 林? 甦，楊文慶，俞? 建.中醫(yī)兒科臨床診療指南·性早熟（修訂）[J].中醫(yī)兒科雜志，2016，12（3）：1-5.

[7] 孫? 雯，俞? 建.時(shí)毓民教授治療兒童性早熟經(jīng)驗(yàn)淺談[J].中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合兒科學(xué)，2011，3（2）：114-115.

[8] 黃田田.九味楮實(shí)方治療女童中樞性性早熟（陰虛火旺證）的臨床研究[D].武漢：湖北中醫(yī)藥大學(xué)，2020.

[9] 陳燕子.滋陰瀉火方治療女童特發(fā)性中樞性性早熟（陰虛火旺證）的臨床療效觀察[D].成都：成都中醫(yī)藥大學(xué)，2018.

[10] 顏? 純，王慕逖.小兒內(nèi)分泌學(xué)[M].2版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2006：316-317.

[11] 鄭筱萸.中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則[M].北京：中國(guó)醫(yī)藥科技出版社，2002.

[12] 國(guó)家中醫(yī)藥管理局.中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)[M].北京：中國(guó)醫(yī)藥科技出版社，2012：234.

[13] 袁? 榛，舒? 蘭.舒蘭教授治療女童性早熟臨床經(jīng)驗(yàn)[J].中國(guó)中醫(yī)藥現(xiàn)代遠(yuǎn)程教育，2021，19（5）：70-73.

[14] 劉志偉，劉璐佳，景偉超，等.基于數(shù)據(jù)挖掘中藥治療性早熟的用藥規(guī)律研究[J].中國(guó)醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2019，16（10）：120-123，136.

[15] 袁? 博，柏金秀，謝雪蘭，等.中樞性性早熟基因診斷最新研究進(jìn)展[J].中國(guó)性科學(xué)，2021，30（6）：134-137.

[16] HARTER C J L， KAVANAGH G S， SMITH J T. The role of kisspeptin neurons in reproduction and metabolism[J]. The Journal of Endocrinology， 2018， 238（3）： R173-R183.

[17] 李素環(huán)，汪永紅，田占莊，等. Kisspeptin/GPR54信號(hào)通路促使性早熟形成的作用觀察[J].中國(guó)病理生理雜志，2015，31（8）：1345-1351.

[18] 孫艷艷，田占莊，李? 婧，等.滋陰瀉火中藥對(duì)雌性性早熟模型大鼠下丘腦生長(zhǎng)激素釋放肽及其受體GHSR1-α表達(dá)的影響[J].中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合雜志，2015，35（7）：854-859.

[19] 田占莊，趙? 宏，陳伯英.滋陰瀉火中藥對(duì)性早熟模型大鼠促性腺激素釋放激素及其受體mRNA表達(dá)的影響[J].中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合雜志，2003，23（9）：695-698.

[20] 黃艷霞，劉建忠，張雪榮.九味楮實(shí)顆粒對(duì)SD雌鼠中樞性性早熟的體質(zhì)量及性激素水平的影響[J].湖南中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2021，41（10）：1528-1533.

[21] 時(shí)毓民，曹蓮華.滋陰瀉火法治療女童性早熟癥[J].遼寧中醫(yī)雜志，1981，8（1）：31.

[22] 張亦群，蔡德培.滋陰瀉火與益腎填精中藥序貫治療特發(fā)性真性性早熟女性患兒臨床觀察[J].中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合雜志，2018，38（1）：33-37.

[23] 賈小舟，張子?xùn)|，何建鑫，等.知母多糖的研究進(jìn)展[J].中醫(yī)藥信息，2020，37（2）：111-115.

[24] 洪森榮.養(yǎng)陰清熱良藥知母的研究進(jìn)展[J].生物學(xué)教學(xué)，2011，36（4）：3-5.

[25] 馮? 菲.知母的藥理作用研究進(jìn)展[J].中醫(yī)臨床研究，2017，9（12）：133，137.

[26] 余新建，陳素紅，呂圭源.龜甲“滋陰補(bǔ)腎”藥效相關(guān)研究概況[J].當(dāng)代醫(yī)學(xué)，2009，15（10）：15-17.

[27] 任? 輝，張志達(dá)，梁? 德，等.龜板改善激素性骨質(zhì)疏松大鼠骨量、骨微細(xì)結(jié)構(gòu)、骨生物力學(xué)和骨代謝的機(jī)制探討[J].中華中醫(yī)藥雜志，2016，31（5）：1858-1862.

[28] 趙洪偉，張? 寧，李自輝，等.解析玄參利水功效的古存今失[J].中醫(yī)藥信息，2018，35（2）：24-27.

[29] 王曉飛，周金影，金向群，等.麥芽的藥理研究及臨床應(yīng)用[J].中成藥，2007，29（11）：1677-1679.