據(jù)Noulet F 2022年10月11日（Biochem Biophys Res Commun，2022，626：21-29.）報道，日內(nèi)瓦大學(xué)等機(jī)構(gòu)研究人員通過研究發(fā)現(xiàn)，抑制DAPKs-L13a軸可防止黑色素瘤細(xì)胞中GAIT樣基序介導(dǎo)的HuR功能不全，就能成功降低所有黑色素瘤細(xì)胞對療法的耐受性。相關(guān)研究結(jié)果或能幫助開發(fā)抵御轉(zhuǎn)移性黑色素瘤和其他實(shí)體瘤的新型療法。

早在10年前，小分子靶向性療法的出現(xiàn)徹底改變了轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的療法，但前提是腫瘤要攜帶對這些療法能產(chǎn)生反應(yīng)的突變。盡管研究人員能在大多數(shù)患者機(jī)體中觀察到這些顯著的初始反應(yīng)，即使在非常顯著的初始反應(yīng)之后，但其中很多患者的病情都會復(fù)發(fā)，這些復(fù)發(fā)是由于休眠的頑固細(xì)胞所致，其對療法并沒有反應(yīng)。

黑色素瘤是一種最危險的皮膚癌，其具有較強(qiáng)的侵襲性，且是從黑色素細(xì)胞發(fā)展而來，而黑色素細(xì)胞是機(jī)體中負(fù)責(zé)皮膚色素沉著的細(xì)胞；患者機(jī)體最初的腫瘤可能是淺表性的，手術(shù)切除后的預(yù)后較好，腫瘤也可能較深且具有轉(zhuǎn)移性，并能遷移到機(jī)體其他器官中。在過去10年里，由于小分子靶向性療法（即能抑制腫瘤內(nèi)部的精準(zhǔn)機(jī)制來抵御癌癥）的出現(xiàn)，一半的轉(zhuǎn)移性黑色素瘤都會攜帶讓其對這些藥物敏感的遺傳性特征，因此這些黑色素瘤往往能得到有效治療，有時甚至還能被根除。然而，盡管患者在開始治療時會出現(xiàn)明顯的療效，但80%的患者都會經(jīng)歷黑色素瘤復(fù)發(fā)，而且這些復(fù)發(fā)往往會發(fā)生在最初受影響的相同部位。這種現(xiàn)象被稱為“適應(yīng)性耐受性”，特定癌細(xì)胞能適用于抵御其的藥物，并會導(dǎo)致疾病的重新出現(xiàn)，甚至在（其也是制造這些腫瘤的細(xì)胞）已經(jīng)完全消失的情況下也會發(fā)生轉(zhuǎn)移，這是因?yàn)樵诏煼ê?，所謂的休眠惡性細(xì)胞的少量殘留物能持續(xù)存在，而傳統(tǒng)的放射學(xué)工具卻無法對其進(jìn)行檢測；除了不可見之外，這些細(xì)胞的特征就是其能緩慢增殖，這一特點(diǎn)或許就能幫助細(xì)胞躲避療法，甚至在最初的治療過程中也是如此。

此前的研究結(jié)果表明，在緩慢增殖的細(xì)胞中，一種特殊的蛋白能調(diào)節(jié)控制細(xì)胞分裂的多種基因的表達(dá)，而諸如名為HuR的蛋白則表達(dá)量不足，這或許與快速增殖的細(xì)胞形成了一種鮮明的對比，在這些細(xì)胞中，這種蛋白質(zhì)是高度表達(dá)的。在該研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)了一種特定的機(jī)制，其主要涉及到這種蛋白質(zhì)在休眠細(xì)胞中的表達(dá)不足，所以其能利用藥物來進(jìn)行靶向性作用。

研究人員在細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)，mRNA在蛋白質(zhì)產(chǎn)生過程中扮演著核心角色，在HuR蛋白表達(dá)不足的大多數(shù)細(xì)胞中，HuR mRNAs都能被一些其他蛋白質(zhì)“誘捕”，這至少是其中一種誘發(fā)HuR表達(dá)不足的機(jī)制；通過利用一種化合物來抑制參與這一機(jī)制的兩種激酶的表達(dá)，研究人員就能設(shè)法預(yù)防HuR的表達(dá)不足，從而降低所有黑色素瘤細(xì)胞對療法耐受性的能力。

開展這項工作的最大困難就在于對這種類型的細(xì)胞進(jìn)行研究，因?yàn)槠鋽?shù)量較少，難以檢測和分析，而且HuR蛋白的表達(dá)不足對任何細(xì)胞而言都是動態(tài)變化且可逆的，且在任何時間，相同的細(xì)胞都能開始增殖并翻轉(zhuǎn)到這種蛋白的高表達(dá)狀態(tài)。為了做到這一點(diǎn)，研究人員在黑色素瘤細(xì)胞中表達(dá)了HuR蛋白，這或許就能更快地發(fā)現(xiàn)其發(fā)揮作用的機(jī)制，這一研究發(fā)現(xiàn)或能為黑色素瘤的研究和新型療法的開發(fā)提供新的思路。