吳 斌 綜述 肖越勇 審校
隨著低劑量薄層胸部CT篩查的廣泛應(yīng)用,肺部以亞實(shí)性結(jié)節(jié)為CT表現(xiàn)的患者檢出率明顯增高。肺部亞實(shí)性結(jié)節(jié)是以肺內(nèi)局灶性,結(jié)節(jié)狀、斑片狀淡薄磨玻璃密度增高影為主要影像學(xué)特征的病變,其血管、氣道等原有結(jié)構(gòu)仍可見(jiàn),根據(jù)其是否含有實(shí)性成分可分為磨玻璃病變和混合磨玻璃病變。在病理學(xué)上,可以表現(xiàn)為局灶性間質(zhì)纖維化、感染、出血、水腫、腺瘤樣增生(atypical adenomatous hyperplasia,AAH)、原位腺癌(adenocarcinoma in situ,AIS)、微浸潤(rùn)性腺癌(minimally invasive adenocarcinoma,MIA)、浸潤(rùn)性腺癌(invasive adenocarcinoma,IA)等。此類(lèi)病變體積較小,影像學(xué)上難以確診,治療以外科切除為主。根治性外科手術(shù)包括傳統(tǒng)外科切除術(shù)和胸腔鏡切除術(shù)。傳統(tǒng)手術(shù)損傷大,并發(fā)癥多,且對(duì)肺功能影響較大。胸腔鏡手術(shù)保留胸廓完整性,對(duì)患者肺功能損傷小,但針對(duì)較小的病變,定位困難,手術(shù)難度高;亞實(shí)性結(jié)節(jié)往往多發(fā),常常發(fā)生于雙側(cè)肺內(nèi),受肺功能儲(chǔ)備的限制,多處胸腔鏡下局限性切除難以實(shí)施。因此,綠色、微創(chuàng)消融治療技術(shù)得以迅猛發(fā)展,尤其是以射頻消融(radiofrequency ablation,RFA)、微波消融(microwave ablation,MWA)和激光消融為代表的溫度消融治療技術(shù)越來(lái)越多應(yīng)用于臨床,為肺部亞實(shí)性結(jié)節(jié)的治療提供了全新的選擇。此外,消融后同步活檢也為肺部亞實(shí)性結(jié)節(jié)的診治提供了更佳的策略。本研究旨在對(duì)熱消融技術(shù)在肺部亞實(shí)性結(jié)節(jié)治療中的技術(shù)原理、主要技術(shù)、療效評(píng)價(jià)、安全性及主要問(wèn)題進(jìn)行綜述。
目前,臨床上應(yīng)用于肺部亞實(shí)性結(jié)節(jié)的熱消融技術(shù)主要有RFA和MWA。RFA治療原理是由射頻治療儀產(chǎn)生的中高頻射頻波通過(guò)插入組織內(nèi)的射頻治療電極頭端發(fā)出射頻電流,射頻電流激發(fā)周?chē)M織細(xì)胞產(chǎn)生離子震蕩,離子間互相快速撞擊產(chǎn)生熱量,從而使靶區(qū)內(nèi)溫度超過(guò)60 ℃,進(jìn)而導(dǎo)致細(xì)胞不可逆壞死,同時(shí)作用于周?chē)⑿⊙芙M織使其凝固,防止過(guò)量出血的同時(shí)可阻斷腫瘤供血、防止腫瘤轉(zhuǎn)移。MWA的主要原理是將微波天線插入腫瘤組織內(nèi),通過(guò)微波天線導(dǎo)入高頻電磁場(chǎng),在天線探針周?chē)姶艌?chǎng)的輻射作用下,瘤體內(nèi)電介質(zhì)的分子、離子隨著高頻電磁場(chǎng)的不斷變化做往返運(yùn)動(dòng),分子、離子間互相運(yùn)動(dòng)摩擦、碰撞而產(chǎn)生熱能,使局部溫度快速升高到60 ℃以上,從而引起腫瘤組織凝固性壞死,達(dá)到原位滅活腫瘤。
與RFA相比,MWA加熱在消融時(shí)間、熱效能方面更優(yōu)。MWA無(wú)需連接體外負(fù)極板,受熱沉降效應(yīng)影響小,而RFA由于腫瘤介質(zhì)的差異,熱效能變化較大。微波探針有特氟龍涂層可有效防止探針周?chē)M織的碳化,而新型水冷射頻電極可有效防止電極周?chē)M織碳化。根據(jù)各自不同的消融原理,這兩種方法在選擇上也有一定差異。在毗鄰重要結(jié)構(gòu)或特殊部位的消融中,RFA的消融方式更安全、可控;而MWA則更適用于較大病灶的徹底消融。根據(jù)現(xiàn)有的研究報(bào)道,RFA和MWA在安全性、消融壞死率、生存期預(yù)后上均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。
2.1 RFA 目前,對(duì)無(wú)法手術(shù)切除的肺癌患者, RFA發(fā)揮了越來(lái)越重要的作用,其應(yīng)用范圍包括非小細(xì)胞肺癌和轉(zhuǎn)移瘤。射頻消融的創(chuàng)傷性比手術(shù)小,且可重復(fù)應(yīng)用,適用于肺內(nèi)多發(fā)病灶及轉(zhuǎn)移瘤的治療。以亞實(shí)性結(jié)節(jié)為主的肺部病變中通常較實(shí)性病灶含有更多的空氣,因此電傳導(dǎo)率要比實(shí)性腫瘤低。但在多項(xiàng)研究中均發(fā)現(xiàn)其技術(shù)成功率不低于實(shí)性腫瘤的消融。亞實(shí)性結(jié)節(jié)肺癌的定義為經(jīng)病理證實(shí)的肺部惡性病變,在高分辨率CT上亞實(shí)性結(jié)節(jié)成分占病灶的50%以上。如Kodama等對(duì)33例共42個(gè)亞實(shí)性結(jié)節(jié)成分為主的病灶行RFA后,通過(guò)比較患者的生存期和并發(fā)癥發(fā)現(xiàn),RFA是一種治療以亞實(shí)性結(jié)節(jié)成分為主的肺腺癌可行的、安全有效的治療手段,所有患者5年內(nèi)均沒(méi)有發(fā)生疾病相關(guān)的死亡。Iguchi等對(duì)16例亞實(shí)性結(jié)節(jié)肺癌患者進(jìn)行RFA治療后,發(fā)現(xiàn)所有的患者均未發(fā)生重大并發(fā)癥,無(wú)一例患者術(shù)后5年內(nèi)發(fā)生疾病相關(guān)的死亡,也有力證實(shí)了RFA治療亞實(shí)性結(jié)節(jié)肺癌的有效性和安全性。
RFA治療亞實(shí)性結(jié)節(jié)肺癌與實(shí)性成分肺癌有一定的區(qū)別:(1)亞實(shí)性結(jié)節(jié)在消融后病灶與周?chē)ゲA芏取皶炚鳌彪y以區(qū)分,不利于對(duì)腫瘤消融程度的判斷,但這可通過(guò)治療前后CT圖像融合來(lái)克服;(2)在病灶治療后的隨訪上,亞實(shí)性結(jié)節(jié)和實(shí)性腫瘤能觀察到的復(fù)發(fā)時(shí)間不同,亞實(shí)性結(jié)節(jié)往往需要更長(zhǎng)的時(shí)間;(3)與實(shí)體腫瘤不同,早期亞實(shí)性結(jié)節(jié)很少發(fā)生淋巴結(jié)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移,PET-CT并不適用于常規(guī)評(píng)估亞實(shí)性結(jié)節(jié)病灶的療效及復(fù)發(fā)情況。
2.2 MWA MWA是另一種常用于早期肺癌和亞實(shí)性結(jié)節(jié)的熱消融技術(shù),目前在亞實(shí)性結(jié)節(jié)肺癌的治療中也取得了較好的效果。Yang等探討了CT引導(dǎo)下MWA治療亞實(shí)性結(jié)節(jié)肺腺癌的安全性和有效性。在51例肺部亞實(shí)性結(jié)節(jié)患者的研究中,3年的局部無(wú)進(jìn)展生存期、腫瘤特異性生存率和總生存率分別高達(dá)98%、100%和96%。MWA術(shù)后并發(fā)癥輕微,技術(shù)成功率100%。因此,他們認(rèn)為CT引導(dǎo)下經(jīng)皮MWA是一種可行、安全、有效的治療以亞實(shí)性結(jié)節(jié)為特征肺腺癌的方法。該研究有一定的局限性,包括回顧性研究設(shè)計(jì)、單中心、術(shù)后隨訪時(shí)間短、樣本量小等因素。目前一項(xiàng)多中心、前瞻性和大樣本的MWA治療肺部亞實(shí)性結(jié)節(jié)的臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中(NCT03490890),有助于更科學(xué)的評(píng)估MWA治療亞實(shí)性結(jié)節(jié)的療效和安全性。另外,目前的臨床試驗(yàn)結(jié)果也顯示出MWA不弱于外科手術(shù)切除的治療效果。如Yao等用傾向評(píng)分匹配的方法比較了肺葉切除術(shù)組和MWA組治療早期肺癌的療效,發(fā)現(xiàn)兩組在1、3、5年的總生存期和局部無(wú)進(jìn)展生存期均無(wú)顯著差異。
與RFA相比,無(wú)論在治療效果上還是并發(fā)癥上,不同Meta分析結(jié)果均顯示MWA未表現(xiàn)出明顯的優(yōu)勢(shì)。Venturini等認(rèn)為,MWA與RFA的療效相當(dāng),但MWA被認(rèn)為對(duì)患者有更好的耐受性,且更適合較大病變的治療。而目前尚未有直接比較MWA和RFA治療亞實(shí)性結(jié)節(jié)的研究,但結(jié)合之前的文獻(xiàn)和作用原理,兩者的療效可能不會(huì)有明顯的區(qū)別。
熱消融術(shù)后的療效評(píng)價(jià)主要是基于影像學(xué)檢查。針對(duì)肺部病變的評(píng)估手段主要包括CT和PET-CT。但PET-CT并不適用于亞實(shí)性結(jié)節(jié)的檢查和隨訪,因?yàn)閬唽?shí)性結(jié)節(jié)在PET-CT圖像上并不表現(xiàn)出明顯的高代謝,且亞實(shí)性結(jié)節(jié)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的發(fā)生率很低。術(shù)后24 h內(nèi)應(yīng)復(fù)查肺部CT以評(píng)估療效和除外并發(fā)癥,其余短期評(píng)估的時(shí)間節(jié)點(diǎn)通常為術(shù)后1、3、6個(gè)月。在CT復(fù)查圖像上,熱消融后短期內(nèi)靶區(qū)直徑較術(shù)前會(huì)增大,完全消融區(qū)通常無(wú)明顯強(qiáng)化。根據(jù)肺部腫瘤熱消融效果可分為完全消融和不完全消融。完全消融在形態(tài)影像學(xué)通常表現(xiàn)為:腫瘤輪廓消失、呈無(wú)強(qiáng)化的密度增高影,部分患者會(huì)表現(xiàn)為實(shí)性壞死結(jié)節(jié);局部組織結(jié)構(gòu)毀損嚴(yán)重與支氣管相通并排出時(shí)則形成空洞,消融導(dǎo)致支氣管分支閉塞則形成局限性肺不張,合并炎癥后期可出現(xiàn)局部纖維化。不完全消融在術(shù)后短期增強(qiáng)CT上常表現(xiàn)為壞死區(qū)內(nèi)出現(xiàn)局部殘余強(qiáng)化,隨時(shí)間延長(zhǎng)殘留病灶會(huì)增大。總結(jié)既往研究報(bào)告,以形態(tài)影像結(jié)合功能性影像為基礎(chǔ)的熱消融治療肺部腫瘤的局部療效評(píng)價(jià)更為準(zhǔn)確、可靠。早期發(fā)現(xiàn)不完全消融或局部進(jìn)展后,可及時(shí)進(jìn)行二次消融。Abtin等總結(jié)了CT及PET-CT評(píng)估腫瘤熱消融療效的影像學(xué)表現(xiàn),共分3個(gè)變化階段。早期改變(消融術(shù)后1周內(nèi)):病灶呈現(xiàn)稍低密度蜂窩狀變性,消融靶區(qū)面積增大;其性狀改變與腫瘤發(fā)生凝固性壞死周?chē)毙匝仔苑磻?yīng)有關(guān)。病理學(xué)檢查可見(jiàn)“鬼影”細(xì)胞,其發(fā)生機(jī)制可能為腫瘤細(xì)胞突然大量凝固性壞死,阻止酶的釋放,延遲細(xì)胞自溶所致。中期改變(消融術(shù)后1周~2個(gè)月):消融區(qū)持續(xù)增大,其周邊可出現(xiàn)環(huán)繞清晰銳利的強(qiáng)化環(huán)。后期改變:消融2個(gè)月后病灶趨于穩(wěn)定或逐漸縮小,周邊強(qiáng)化環(huán)清晰可見(jiàn),部分病灶可出現(xiàn)如纖維化、空洞形成、結(jié)節(jié)、肺不張等多種表現(xiàn)。
肺部亞實(shí)性結(jié)節(jié)熱消融的并發(fā)癥最常見(jiàn)為氣胸,多數(shù)為少量氣胸,可自行吸收,僅有不超過(guò)30%的氣胸需要置管引流。Gillams等多因素分析證實(shí),熱消融手術(shù)經(jīng)皮穿刺經(jīng)過(guò)肺組織的長(zhǎng)度是術(shù)后氣胸發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Okuma等報(bào)道,消融術(shù)后發(fā)生氣胸的概率與患者性別、有無(wú)肺部手術(shù)史、消融病灶數(shù)目、電極穿過(guò)肺組織長(zhǎng)度、病灶位置相關(guān)。胸腔積液也是消融術(shù)后較常見(jiàn)的并發(fā)癥之一,其通常被認(rèn)為是機(jī)體對(duì)熱損傷的交感反應(yīng)。但需要干預(yù)處理的胸腔積液僅為1%~7%,文獻(xiàn)[30]報(bào)道導(dǎo)致胸腔積液發(fā)生與內(nèi)部冷卻電極束、大病灶消融、病灶鄰近胸膜(<10 mm)、消融操作時(shí)間長(zhǎng)等因素相關(guān)。文獻(xiàn)[31]報(bào)道消融術(shù)后出血的發(fā)生率為7%~8%,但是極少發(fā)生大咳血,其原因主要是消融本身可以凝固病灶,使小血管閉塞凝固,從而達(dá)到止血效果,即使在穿刺中發(fā)生了少量出血,隨著消融治療的進(jìn)行,出血會(huì)逐漸停止。消融術(shù)后腫瘤針道轉(zhuǎn)移較為罕見(jiàn),但如果消融術(shù)中操作不當(dāng),也可能會(huì)引發(fā)針道轉(zhuǎn)移。通過(guò)減少穿刺次數(shù),避免電極直接穿過(guò)腫瘤,增加消融覆蓋病灶范圍,退針時(shí)燒灼針道可以大大減少針道種植的風(fēng)險(xiǎn)。鄰近靶區(qū)的非靶區(qū)組織器官的熱灼傷也較為常見(jiàn),通常包括非消融區(qū)域的熱灼傷,比如射頻消融腿部電極片部位及其對(duì)心臟起搏器導(dǎo)線及復(fù)律器的干擾。對(duì)消融靶區(qū)鄰近的組織(<1 cm)的熱損傷,包括鄰近氣管、大血管等的損傷。消融術(shù)前應(yīng)做好周密的消融計(jì)劃,包括確定穿刺路徑及消融靶區(qū)位置、范圍,以有效避免對(duì)非靶區(qū)熱損傷。消融術(shù)后一般可出現(xiàn)局部疼痛及消融術(shù)后綜合征,包括發(fā)熱、乏力、惡心、嘔吐,大約在2/3患者中發(fā)生,通常給予非甾體類(lèi)抗炎藥或者中度止痛藥及相關(guān)對(duì)癥處理即可。肺膿腫、支氣管胸膜瘺、急性肺損傷、空氣栓塞等較少見(jiàn)并發(fā)癥也均有報(bào)道。介入醫(yī)師應(yīng)嚴(yán)格把握手術(shù)適應(yīng)證,術(shù)前周密詳細(xì)計(jì)劃、準(zhǔn)備,術(shù)中規(guī)范操作,通??梢栽谶_(dá)到精準(zhǔn)消融的同時(shí)避免嚴(yán)重的并發(fā)癥。
基于亞實(shí)性結(jié)節(jié)非純實(shí)性的病理特點(diǎn),在傳統(tǒng)的消融前穿刺活檢中,由于穿刺針道及病灶出血,會(huì)極大影響下一步消融中對(duì)病灶的觀察,從而影響手術(shù)的精確性。然而,隨著熱消融設(shè)備的改進(jìn)和對(duì)溫度的更精準(zhǔn)控制,尤其是低溫消融程序的出現(xiàn),使消融后病灶的結(jié)構(gòu)及病理學(xué)特征得以完整保存,從而使消融后立即同步活檢成為可能。Hasegawa等報(bào)道,在RFA后立即活檢,不僅使亞實(shí)性結(jié)節(jié)穿刺手術(shù)安全性增高,穿刺組織進(jìn)行病理或基因檢測(cè)的成功率也同樣很高。先消融后活檢,使低溫固化后的組織更完整,在治療病灶、獲得病理的同時(shí),大大減少了術(shù)中出血、氣胸等并發(fā)癥的發(fā)生,增加了消融的成功率。Li等使用MWA對(duì)肺部亞實(shí)性結(jié)節(jié)治療后立即活檢也得到了類(lèi)似的結(jié)果,他們也認(rèn)為術(shù)后立即活檢的病理檢出率和術(shù)前活檢的結(jié)果沒(méi)有顯著性差異,且手術(shù)的并發(fā)癥少。
肺部亞實(shí)性結(jié)節(jié)消融的主要問(wèn)題在于有效消融區(qū)域和邊界的控制。如何最大程度地消融腫瘤細(xì)胞,同時(shí)避免過(guò)度損傷破壞正常細(xì)胞,達(dá)到精準(zhǔn)消融病灶同時(shí)誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡是治療的重點(diǎn)和難點(diǎn)。在臨界溫度下低溫微波誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡機(jī)制的研究也尚不清楚。此外,對(duì)于肺部亞實(shí)性結(jié)節(jié)的熱消融治療,尚缺乏多中心、前瞻性、大樣本、長(zhǎng)期隨訪療效的臨床觀察和研究,需要進(jìn)一步規(guī)范肺部亞實(shí)性結(jié)節(jié)熱消融治療的適應(yīng)證、禁忌證,建立客觀、實(shí)用、有效的熱消融療效長(zhǎng)期隨訪評(píng)估體系。
總之,影像引導(dǎo)下的經(jīng)皮穿刺熱消融術(shù)具有創(chuàng)傷小、恢復(fù)快、安全性高和療效顯著等特點(diǎn),正逐漸被更多的醫(yī)師和患者熟知并推薦。其療效和安全性也得到了大量臨床試驗(yàn)的證實(shí)。盡管仍存在一些問(wèn)題和不足,包括如何實(shí)時(shí)精準(zhǔn)地引導(dǎo)監(jiān)測(cè)消融,提高消融熱效率,使消融靶區(qū)熱場(chǎng)分布均勻、溫度可控、研制更加有效的熱促進(jìn)劑等,但我們相信,伴隨著熱消融技術(shù)的不斷發(fā)展、消融設(shè)備的改進(jìn)、技術(shù)的完善和新型熱加速劑的出現(xiàn),經(jīng)皮穿刺熱消融技術(shù)在肺部亞實(shí)性結(jié)節(jié)的治療中一定會(huì)扮演更關(guān)鍵的角色。