于佳樂，鄧姍

(1.鄂爾多斯市中心醫(yī)院婦產(chǎn)科，鄂爾多斯 017000；2.中國醫(yī)學科學院 北京協(xié)和醫(yī)學院 北京協(xié)和醫(yī)院婦產(chǎn)科學系，疑難重癥及罕見病國家重點實驗室， 國家婦產(chǎn)疾病臨床研究中心，北京 100730)

病例資料

劉*，46歲，未婚，有性生活，未生育。主因“左乳腺癌保乳術(shù)后3年余，發(fā)現(xiàn)子宮內(nèi)膜息肉1月余”入院。

患者既往月經(jīng)規(guī)律。2017年因左乳浸潤性導管癌行左側(cè)乳腺癌保乳切除術(shù)+左側(cè)腋窩淋巴結(jié)清掃術(shù)；術(shù)后病理：可見一枚淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；雌激素受體(ER)+、孕激素受體(PR)+、人類表皮生長因子受體2(HER-2)-；后續(xù)給予放療30次+化療6次(至2018年3月26日結(jié)束)。2017年9月開始至今每28 d給予皮下注射促性腺激素釋放激素激動劑(GnRH-a，諾雷德)1針(最后一針于2021年3月24日注射)，2018年5月開始加服枸櫞酸托瑞米芬(商品名法樂通)治療至今，曾短期停藥但出血量多，于是繼續(xù)服用，服藥情況下持續(xù)閉經(jīng)至今。2021年2月4日體檢婦科B超示：子宮5.9 cm×6.1 cm×5.2 cm，內(nèi)膜厚約0.3 cm，宮底部見高回聲1.2 cm×1.1 cm×0.5 cm；多發(fā)子宮肌瘤(較大者位于右側(cè)壁，大小約3.8 cm×3.2 cm×3.1 cm)，無陰道出血、流液等不適。腫瘤標志物AFP、CA19-9、CEA、CA125、CA15-3均正常；生殖激素水平(注射GnRH-a期間)：卵泡刺激素(FSH)1.41 U/L、孕酮(P)0.41 nmol/L、黃體生成素(LH)<0.2 U/L、泌乳素(PRL)28.5 ng/ml、雌二醇[E2(Ⅱ)]<55 pmol/L。

患者2000年于外院行腹腔鏡下子宮肌瘤剔除術(shù)；2005年因“甲狀旁腺腺瘤”行雙側(cè)甲狀旁腺瘤切除術(shù)；2008年根據(jù)基因檢測結(jié)果診斷為多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤?、裥?MEN-Ⅰ)，定期復(fù)查胰腺內(nèi)分泌瘤和可疑垂體微腺瘤，PRL曾有輕度升高，2021年2月2日復(fù)查PRL正常。

入院后完善相關(guān)術(shù)前檢查，診斷為“子宮內(nèi)膜息肉、乳腺癌保乳術(shù)后(左側(cè))、多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤?、裥汀薄？紤]患者的乳腺癌病史，單純切除息肉后不適合采用避孕藥具對內(nèi)膜進行長期管理，原擬同時行熱球子宮內(nèi)膜去除術(shù)，但宮腔鏡術(shù)中探宮腔深13 cm，宮腔形態(tài)尚規(guī)則，內(nèi)膜豐厚，右側(cè)宮角處2枚息肉，最大約1.5 cm，超出熱球治療儀適應(yīng)證范圍，故單純行息肉切除(圖1)。術(shù)后病理符合子宮內(nèi)膜息肉，另可見少許平滑肌組織，免疫組化CD138(-)。后經(jīng)專業(yè)組集體討論，患者可知情選擇子宮切除術(shù)以免除日后的異常子宮出血問題。

A：右側(cè)宮角處2枚息肉；B：切除息肉后輸卵管開口可見

病例警示

一、法樂通用于乳腺癌內(nèi)分泌治療的用藥機制，以及對子宮內(nèi)膜的影響

法樂通是枸櫞酸托瑞米芬(toremifene，TOR)的商品名，與我們熟悉的克羅米芬和他莫昔芬(tamoxifen，TAM)一樣，也屬于非類固醇類三苯乙烯衍生物。此類衍生物屬于雌激素受體調(diào)節(jié)劑(SERMs)，與雌激素受體結(jié)合，可產(chǎn)生雌激素樣或抗雌激素作用，或同時產(chǎn)生兩種作用，主要取決于療程長短、動物種類、性別和靶器官不同等因素。一般來說，非類固醇類三苯乙烯衍生物在人和大鼠中主要表現(xiàn)為抗雌激素作用，在小鼠身上則表現(xiàn)為雌激素樣作用。TOR與雌激素競爭性地與乳腺癌細胞漿內(nèi)雌激素受體(ER)相結(jié)合，阻止雌激素誘導的癌細胞DNA合成及增殖，還可通過ER-α介導與逆轉(zhuǎn)乳腺癌耐藥蛋白的啟動子上游調(diào)控序列結(jié)合，負性調(diào)節(jié)乳腺癌耐藥蛋白的表達，抑制乳腺癌耐藥蛋白的功能，在體外有效逆轉(zhuǎn)多藥耐藥的反應(yīng)。除抗雌激素作用外，TOR還可能通過其它機制，如改變腫瘤基因表達、分泌生長因子、誘導細胞凋亡及影響細胞動力學周期等對抗乳腺癌[1]。

一直以來，TAM是乳腺癌內(nèi)分泌治療的標準用藥。TOR是在上個世紀90年代末才被FDA批準用于ER陽性的絕經(jīng)后轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，是相對新的抗雌激素藥。在最初世界范圍內(nèi)的Ⅲ期臨床試驗中，TOR對于轉(zhuǎn)移性乳腺癌的療效和安全性均與他莫昔芬相當，兩種藥長期使用均有低膽固醇血癥(顯著降低患者的總膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇，還能顯著增加高密度脂蛋白膽固醇水平)的效應(yīng)。TAM的應(yīng)用歷史更長，證據(jù)提示其具有可保持骨密度、減少心臟事件以及輕度增加子宮內(nèi)膜癌風險的特點，但TOR在這些方面的表現(xiàn)則需要看后期的臨床證據(jù)。另外，由于TOR與TAM具有交叉耐藥性，并不能做為TAM治療失敗的二線藥物[2]。

2012年Cochrane數(shù)據(jù)庫發(fā)表了TOR與TAM治療晚期乳腺癌的比較性綜述[3]，納入了涉及2 026例患者的7項RCT，其中TOR組1 226例、TAM組835例。兩組的客觀反應(yīng)率、進展時間和總體生存率均無統(tǒng)計學差異；兩組常見的不良反應(yīng)包括潮熱、出汗、惡心、陰道分泌物、頭暈、水腫、嘔吐等均無顯著差異，但TOR組的頭痛發(fā)生率比TAM組少(RR=0.14)。總體結(jié)論是TOR可以作為TAM的一種合理替代藥品。

TOR與TAM的藥代動力學特征和代謝途徑不同，可能對絕經(jīng)前、激素受體陽性、早期浸潤性乳腺癌女性具有治療優(yōu)勢，TOR組的無復(fù)發(fā)生存率顯著高于TAM組，但TOR組的潮熱反應(yīng)更大[3]。此外，與芳香化酶抑制劑(AIs)相比，由于SERMs在骨和脂質(zhì)水平上的選擇性雌激素效應(yīng)以及不同的副作用，TOR有時也可替代AIs。2014年有一篇關(guān)于20年使用經(jīng)驗的綜述[4]，文中指出：TOR治療絕經(jīng)后激素受體陽性乳腺癌的療效和安全性與TAM相似；TOR對于絕經(jīng)后激素受體陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的療效和來曲唑相似；高于標準劑量的TOR可能對AIs治療失敗的患者有效，甚至對TAM治療期間腫瘤進展的患者也有效。

馬大昌等[5]的Meta分析納入了3項隨機對照試驗共計3 084例患者，結(jié)果顯示，TOR導致子宮肥大、子宮內(nèi)膜增厚的藥物劑量是TAM的40倍以上，也就是說TOR在內(nèi)膜的雌激素效應(yīng)明顯弱于TAM。Goss等[6]也顯示卵巢切除后動物使用TOR，子宮內(nèi)膜癌的風險沒有增加；Niwa等[7]基礎(chǔ)研究提示，TOR可能是通過降低細胞原癌基因c-fo、ER-α、白細胞介素-1α 的表達，促使核糖核苷酸的雌二醇-17β誘導蛋白表達，進而降低ER-β、ER-α表達，減少了雌激素對子宮內(nèi)膜刺激。另外，TOR無引發(fā)肝癌的風險，可能與其自身氧化機制有關(guān)[1]。

二、子宮內(nèi)膜去除術(shù)用于乳腺癌患者的臨床應(yīng)用原則

子宮內(nèi)膜去除術(shù)是通過宮腔鏡手術(shù)方法破壞子宮內(nèi)膜的基底層，造成子宮內(nèi)膜不可逆的去除而達到治療良性子宮內(nèi)膜病變及其異常子宮出血(AUB)癥狀的一種手段，比傳統(tǒng)的子宮切除術(shù)創(chuàng)傷性更小。

1.適應(yīng)證：適用于治療絕經(jīng)前長期月經(jīng)過多的女性，也可用于藥物治療有禁忌證或無效，血流動力學穩(wěn)定的急性AUB。由于可能干擾后續(xù)對子宮內(nèi)膜病變的評估，應(yīng)在術(shù)前行子宮內(nèi)膜采樣，除外子宮內(nèi)膜增生癥或子宮內(nèi)膜癌。美國婦產(chǎn)科醫(yī)師協(xié)會(ACOG)推薦子宮內(nèi)膜增生癥或子宮癌患者不應(yīng)當接受子宮內(nèi)膜去除術(shù)[8-9]。

乳腺癌是典型的雌、孕激素依賴性腫瘤，因此所有含雌、孕激素的藥物均視其為禁忌證。乳腺癌的治療是以手術(shù)為主、放化療和內(nèi)分泌治療為輔的綜合方案。所謂內(nèi)分泌治療是采用抗雌激素制劑，如TAM、TOR等SERMs或AIs，可明顯降低乳腺癌的復(fù)發(fā)率及死亡率。TAM是絕經(jīng)前ER陽性乳腺癌術(shù)后患者的一線抗雌激素藥物，由于TAM在子宮內(nèi)膜可能存在弱雌激素效應(yīng)，在口服TAM治療的乳腺癌術(shù)后女性中，大約18%～33%的患者發(fā)生子宮內(nèi)膜異常，其中子宮內(nèi)膜息肉是最常見的類型，但也有部分惡變的風險，需要警惕和監(jiān)測[10]。

在接受TAM治療的乳腺癌患者中，宮腔鏡下息肉切除術(shù)聯(lián)合子宮內(nèi)膜去除術(shù)可預(yù)防子宮內(nèi)膜息肉復(fù)發(fā)。Gao等[11]對子宮內(nèi)膜去除術(shù)后患者的隨訪研究顯示：76例患者中只有4例在3年以上的隨訪期間表現(xiàn)為復(fù)發(fā)性子宮內(nèi)膜息肉；宮腔鏡下息肉切除加子宮內(nèi)膜去除術(shù)后，可改善絕經(jīng)后出血等癥狀；此外，息肉切除術(shù)聯(lián)合子宮內(nèi)膜去除術(shù)可能會減少陰道出血和異常超聲檢查結(jié)果，從而減少或避免侵入性操作。

2.禁忌證：妊娠、已知或懷疑有子宮內(nèi)膜增生癥或子宮內(nèi)膜癌、希望保留生育力、活動性盆腔感染、有宮內(nèi)節(jié)育器(IUD)、經(jīng)子宮肌層的子宮手術(shù)史。

3.相對禁忌證：絕經(jīng)后女性、有先天性子宮畸形(如雙角子宮)的女性、宮腔深度超過10～12 cm的女性或重度子宮肌層變薄的女性。