蔣潘虹，阮嘉雯，俞慕華，盧次勇

2019年12月底，湖北省武漢市暴發(fā)不明原因肺炎疫情。2020年1月，科學(xué)家們分離患者體內(nèi)的病毒，并進(jìn)行基因組測(cè)序，發(fā)現(xiàn)是一種新型的β冠狀病毒，且與嚴(yán)重急性呼吸道綜合征冠狀病毒(SARS-CoV)具有78.7%的同源性[1]。基于其與SARS-CoV在基因上的關(guān)聯(lián)性，2020年2月11日，國(guó)際病毒分類委員會(huì)將該病毒命名為“SARS-CoV-2”，世界衛(wèi)生組織將感染該病毒引起的疾病正式命名為“COVID-19”[2]。2020年3月初，研究者在S蛋白變異分析中唯一確定G614為符合他們所設(shè)定閾值標(biāo)準(zhǔn)的位點(diǎn)。當(dāng)時(shí)，G614形式在全球范圍內(nèi)還很少見(jiàn)，但在歐洲越來(lái)越突出；同時(shí)全球共享流感數(shù)據(jù)倡議組織(GISAID)也在追蹤攜帶 D614G 替代的進(jìn)化分枝，并將其命名為“G clade”[3]。隨著時(shí)間推移，全世界公布的SARS-CoV-2的基因組信息迅速增加，越來(lái)越多的基因突變和突變株被發(fā)現(xiàn)。2021年2月25日，世界衛(wèi)生組織發(fā)布了關(guān)于“關(guān)切變異株”VOC和“關(guān)注變異株”VOI的定義，其中VOC應(yīng)符合：1)流行病學(xué)上傳播力增強(qiáng)或流行特點(diǎn)出現(xiàn)有害變化；2)致病力增強(qiáng)或臨床表現(xiàn)趨重，或公共衛(wèi)生、社會(huì)措施或現(xiàn)有診斷、疫苗、治療方法的有效性降低。VOI相比早期參考株，應(yīng)符合：1)病毒表型發(fā)生變化，或氨基酸變異引起或潛在引起病毒表型發(fā)生變化；2)病毒變異株引起社區(qū)傳播、或在多個(gè)地區(qū)或國(guó)家傳播[4-5]。到目前為止，VOC包括了Alpha、Beta、Gamma以及Delta 4種突變株，SARS-CoV-2已經(jīng)演變出超過(guò)800種的不同亞型或分支[6-7]。新變異株的不斷出現(xiàn)，致使疫情不斷復(fù)燃、蔓延，截至2021年6月27日，全球累計(jì)確診人數(shù)超1.8億，死亡人數(shù)近400萬(wàn)[6]。為了控制疫情的發(fā)展，世界各國(guó)采取了各種防控措施。從防控效果來(lái)看，封鎖策略一定程度上能有效遏制病毒的傳播，但同時(shí)長(zhǎng)時(shí)間的封鎖也會(huì)給國(guó)家的經(jīng)濟(jì)發(fā)展、公民的心理健康等各方面帶來(lái)負(fù)面影響[8-9]。由此看來(lái)，在疫情常態(tài)化的今天，接種疫苗才是避免感染COVID-19的根本方法。因此，本文對(duì)SARS-CoV-2基因組結(jié)構(gòu)及功能、國(guó)際上主要流行的變異株的一些特點(diǎn)、SARS-CoV-2疫苗對(duì)變異株保護(hù)結(jié)果以及應(yīng)對(duì)SARS-CoV-2變異的疫苗策略等方面進(jìn)行簡(jiǎn)要概述。

1 SARS-CoV-2的基因組結(jié)構(gòu)及功能

SARS-CoV-2為單股正鏈RNA病毒，基因組包含約30 000個(gè)核苷酸，可編碼9 860個(gè)氨基酸，主要由2個(gè)側(cè)翼非翻譯區(qū)和整段可編碼蛋白的開放閱讀框(ORF)組成[10]。其中，5′端的開放閱讀框(ORF1a/b)約占整個(gè)基因組的三分之二，可在宿主細(xì)胞的粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)被翻譯為pp1a和pp1ab蛋白，這2種復(fù)制酶多聚蛋白被3C樣蛋白酶(3CLpro)和木瓜蛋白酶(PLpro)切割為16種非結(jié)構(gòu)蛋白；3′端的開放閱讀框約占整個(gè)基因組的三分之一，可編碼4種結(jié)構(gòu)蛋白：刺突蛋白(S)、包膜蛋白(E)、膜蛋白(M)和核衣殼蛋白(N)及一些輔助蛋白[11]。

在SARS-CoV-2編碼的相關(guān)蛋白中，S蛋白是介導(dǎo)病毒入侵宿主細(xì)胞的關(guān)鍵蛋白[12]。S蛋白由S1和S2兩個(gè)亞基組成，可介導(dǎo)病毒識(shí)別宿主細(xì)胞受體，促進(jìn)膜融合，并誘導(dǎo)免疫反應(yīng)產(chǎn)生中和抗體[10]。S1亞基上的受體結(jié)合域(RBD)能與靶細(xì)胞上的受體特異性結(jié)合，從而決定病毒對(duì)細(xì)胞的趨向性和致病性，因此，RBD也被作為SARS-CoV-2藥物和疫苗研發(fā)的重要作用靶點(diǎn)。S2亞基上的融合肽(FP)可插入宿主細(xì)胞膜表面，在七肽重復(fù)序列1(HR1)和2(HR2)之間形成超螺旋結(jié)構(gòu)，介導(dǎo)病毒蛋白發(fā)生構(gòu)象變化，促使病毒與宿主細(xì)胞膜融合，從而進(jìn)入宿主細(xì)胞內(nèi)釋放病毒基因組并進(jìn)行復(fù)制[10,13]。

2 SARS-CoV-2主要的突變株

2.1 D614G突變株 D614G突變是指野生型SARS-CoV-2的S蛋白中發(fā)生錯(cuò)義突變，原來(lái)在614號(hào)位編碼天冬氨酸(D)的殘基突變?yōu)楦拾彼?G)。該突變株于2020年1月28日在德國(guó)巴伐利亞州的一次小規(guī)模疫情中首次被發(fā)現(xiàn)，隨后在歐洲流行，不斷擴(kuò)散傳播到北美洲、大洋洲、南美洲和亞洲[3,14]。但有研究基于GISAID上共享的SARS-CoV-2基因組序列，回顧病毒樣本發(fā)現(xiàn)1月下旬在中國(guó)的廣州、四川和上海已經(jīng)出現(xiàn)這種突變[14]。在2020年3月之前，D614G突變株僅占全球公布病毒株測(cè)序序列的不到10%，綜述3月，數(shù)字增長(zhǎng)到了67%，截止到5月底已經(jīng)上升至78%，到2020年6月，該突變株已經(jīng)成為全球范圍內(nèi)的主要傳播類型[3-4]。假病毒模擬實(shí)驗(yàn)分析發(fā)現(xiàn)，G614假病毒比D614假病毒更容易進(jìn)入表達(dá)人血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2(ACE2)的細(xì)胞[15]；在體外細(xì)胞及動(dòng)物試驗(yàn)中，D614G突變株對(duì)原代人氣道上皮細(xì)胞的形態(tài)及對(duì)ACE2轉(zhuǎn)基因小鼠和敘利亞倉(cāng)鼠的呼吸道組織和肺部疾病的病毒滴度的影響與野生型毒株相似，但該突變株似乎復(fù)制能力更強(qiáng)，更具感染性和競(jìng)爭(zhēng)適應(yīng)性[16]。 Zhou等也發(fā)現(xiàn)D614G突變能增強(qiáng)體外結(jié)合和復(fù)制，并在體內(nèi)特別是在傳播瓶頸期間更具競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)[17]。有研究表明，D614G突變株傳播力和感染性的增強(qiáng)似乎與其引起的上呼吸道病毒載量增加、總S蛋白摻入病毒粒子增多、S1脫落減少以及導(dǎo)致更多ACE2結(jié)合和融合狀態(tài)的構(gòu)象改變有關(guān)，但是該突變與疾病嚴(yán)重程度的增加或逃避中和抗體似乎無(wú)關(guān)[14,18]。在對(duì)COVID-19患者的臨床數(shù)據(jù)及SARS-CoV-2基因組序列的研究中也發(fā)現(xiàn)，雖然感染含有G614病毒的患者的病毒RNA水平較高，但住院結(jié)果并沒(méi)有差異，D614G突變似乎并不會(huì)影響疾病的嚴(yán)重程度[3,19-20]。在突變株的免疫應(yīng)答方面，Weissman等評(píng)估了來(lái)自刺突免疫小鼠、非人類靈長(zhǎng)類動(dòng)物和人類的血清對(duì)攜帶D614或G614刺突的假病毒的中和作用。在所有情況下，G614假病毒的中和的敏感性較高，也更容易被RBD結(jié)合[21]。Klumpp-Thomas等發(fā)現(xiàn)來(lái)自高發(fā)人群的88名捐贈(zèng)者的抗體對(duì)原始刺突和D614G突變株的刺突均有反應(yīng)[22]。這些研究均表明了D614G突變并不能逃避中和抗體，對(duì)原有疫苗的效果并不會(huì)產(chǎn)生重大影響。

2.2 Alpha(VOC 202012/01、 501Y.V1或B.1.1.7)突變株 2020年12月，英國(guó)當(dāng)局首次報(bào)告出現(xiàn)一種新型變異毒株——Alpha突變株，該突變株最早一例可識(shí)別的臨床樣本可追溯到2020年9月[6-7]。截至2021年6月27日，該突變株已經(jīng)傳播至172個(gè)國(guó)家[6]。與野生型SARS-CoV-2相比，Alpha突變株累積了24個(gè)突變。其中，S蛋白上有7個(gè)錯(cuò)義突變和2個(gè)缺失(N501Y、A570D、D614G、P681H、T716I、S982A、D1118H、H69-V70del和Y144del)(圖1-A)；ORF1ab上有3個(gè)錯(cuò)義突變和1個(gè)缺失(T1001I、A1708D、I2230T和SGF 3675-3677del)；ORF8上有3個(gè)錯(cuò)義突變(Q27stop、R52I和Y73C)；N蛋白上有2個(gè)錯(cuò)義突變(D3L和S235F)[23]。S蛋白上N-末端結(jié)構(gòu)域的H69-V70del與免疫受損患者的免疫逃逸有關(guān)，在體外還可增強(qiáng)病毒的感染性，同時(shí)，這一缺失還與針對(duì)刺突蛋白的ThermoFisher TaqPath探針診斷測(cè)試失敗有關(guān)；P681H替換緊鄰Furin裂解點(diǎn)，對(duì)病毒的感染和傳播可能產(chǎn)生影響；受體結(jié)合域的N501Y替換可以增強(qiáng)病毒與ACE2結(jié)合的親和力和細(xì)胞感染性[24-25]。這些關(guān)鍵位點(diǎn)的突變可能改變了病毒的感染力、傳播力和致病力，影響機(jī)體對(duì)病毒的免疫應(yīng)答。有研究表明，Alpha突變株的傳播力比之前的毒株高70%[26]。這與Davies等研究推測(cè)的Alpha突變株的傳播率比英國(guó)之前流行的毒株高43%～90%相符[24]。Davies另一項(xiàng)分析英國(guó)SARS-CoV-2社區(qū)檢測(cè)陽(yáng)性和COVID-19死亡相關(guān)數(shù)據(jù)集的研究發(fā)現(xiàn)，Alpha突變株相關(guān)的死亡風(fēng)險(xiǎn)可能比以前存在的突變株高出61%，該突變株不僅更具傳染性，還可能導(dǎo)致更嚴(yán)重的疾病[27]。在Alpha突變株的免疫應(yīng)答方面，Nuez等對(duì)正常未染毒及康復(fù)的敘利亞倉(cāng)鼠(>10月齡)進(jìn)行了感染和再感染研究，發(fā)現(xiàn)自然感染誘導(dǎo)的免疫對(duì)敘利亞倉(cāng)鼠有保護(hù)作用[28]。Wang等的假病毒模擬試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，康復(fù)者血清和Moderna或輝瑞的mRNA疫苗免疫者血清對(duì)Alpha毒株中和活性沒(méi)有顯著的影響，預(yù)計(jì)Alpha毒株對(duì)當(dāng)前疫苗效果不會(huì)產(chǎn)生嚴(yán)重影響[29]。Supasa和其同事的研究顯示雖然Alpha毒株對(duì)阿斯利康疫苗的中和效價(jià)降低2.5倍，對(duì)輝瑞疫苗的中和效價(jià)降低3.3倍，但這2種疫苗依然能保護(hù)人體免受Alpha毒株的感染[30]。綜上所述，Alpha突變株可能具有更高的傳染性和致病性，但并不會(huì)逃脫當(dāng)前疫苗的免疫。

2.3 Beta(501Y.V2或B.1.351)突變株 Beta突變株于2020年10月在南非納爾遜·曼德拉海灣流行的COVID-19的疫情中首次被發(fā)現(xiàn)，隨后進(jìn)行溯源發(fā)現(xiàn)2020年8月份該地就已存在該突變株[31]。截至2021年6月27日，已經(jīng)有120個(gè)國(guó)家發(fā)現(xiàn)存在該突變株[6]。與野生型SARS-CoV-2相比，Beta突變株存在12個(gè)錯(cuò)義突變和2個(gè)缺失，其中約79%的突變都位于S蛋白上。S蛋白上有9個(gè)錯(cuò)義突變和1個(gè)缺失(L18F、D80A、D215G、LAL 242-244del、R246I、K417N、E484K、N501Y、D614G和A701V)(圖1-B)；ORF1a上有1個(gè)錯(cuò)義突變(K1655N)；ORF1ab上有1個(gè)缺失(SGF106-108del)；E蛋白上有1個(gè)錯(cuò)義突變(P71L)；N蛋白上有1個(gè)錯(cuò)義突變(T205I)[23-24]。研究表明，Beta突變株具有選擇性優(yōu)勢(shì)，更具競(jìng)爭(zhēng)性，可迅速擴(kuò)散傳播至多個(gè)地區(qū)并成為主流毒株，其傳播能力比野生型高約50%，但其是否會(huì)影響疾病的嚴(yán)重程度目前還沒(méi)有相關(guān)的證據(jù)證明[23,31]。與D614G突變株相比，Beta突變株在攜帶人類ACE2的細(xì)胞中沒(méi)有表現(xiàn)出更高的感染性，但在攜帶小鼠ACE2的細(xì)胞中感染性增強(qiáng)，表明該突變株有可能感染小鼠，存在跨物種傳播的潛能[32]。假病毒模擬實(shí)驗(yàn)分析發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)康復(fù)者血清對(duì)Beta突變株的中和活性降低了2.5倍，多種RBD靶向的單克隆抗體以及多克隆抗體對(duì)Beta突變株的中和活性顯著下降，這種中和活性的下降與S蛋白R(shí)BD上的K417N、E484K以及N501Y的同時(shí)突變有關(guān)，而RBD外的突變對(duì)其影響很小[29,32]。Kuzmina等發(fā)現(xiàn)，輝瑞疫苗免疫者血清對(duì)Beta假病毒刺突蛋白的中和活性降低了6.8倍，同時(shí)該研究也證實(shí)了K417N、E484K以及N501Y這3個(gè)突變的重要性，這3個(gè)突變的組合可導(dǎo)致傳染性和中和抗性的增強(qiáng)，還可以提高轉(zhuǎn)導(dǎo)靶細(xì)胞的能力，最高可達(dá)13倍[33]。此外，Beta突變株對(duì)Novavax疫苗、強(qiáng)生單劑疫苗以及阿斯利康疫苗的效果也有影響。Novavax疫苗的有效率從89.3%降至49.4%；強(qiáng)生單劑疫苗的有效率從美國(guó)的72%下降到南非的57%；阿斯利康疫苗對(duì)Beta突變株的有效率僅為10%[34-35]。以上研究結(jié)果顯示Beta突變株似乎存在免疫逃逸的可能，但是Edara等研究發(fā)現(xiàn)，盡管急性感染和恢復(fù)期患者血清及Moderna疫苗免疫者血清對(duì)Beta突變株的中和活性有所下降，但其仍能中和Beta突變株，對(duì)Beta毒株的感染仍具保護(hù)作用[36]。

2.4 Gamma(P.1或B.1.1.28.1)突變株 2021年1月，首次報(bào)道在4名從巴西亞馬遜到日本東京的游客中發(fā)現(xiàn)新的SARS-CoV-2突變株即Gamma突變株，隨后有研究表明2020年12月在巴西亞馬遜州首府馬瑙斯就已檢測(cè)到該突變株，且基于基因組測(cè)序結(jié)果推測(cè)，2020年11月中旬該地可能就已經(jīng)存在該突變株[37]。截至2021年6月27日，Gamma突變株已經(jīng)擴(kuò)散至72個(gè)國(guó)家[6]。與野生型SARS-CoV-2相比，Gamma突變株包含17個(gè)錯(cuò)義突變，1個(gè)缺失和4個(gè)同義突變。其中，S蛋白上有12個(gè)錯(cuò)義突變(L18F、T20N、P26S、D138Y、R190S、K417T、E484K、N501Y、D614G、H655Y、T1027I、V1176F)，是目前S蛋白上累積突變數(shù)最多的變異株(圖1-C)；ORF1ab上有3個(gè)錯(cuò)義突變和1個(gè)缺失(S1188L、K1795Q、E5665D、SGF 3675-3677del)；ORF8上有1個(gè)錯(cuò)義突變(E92K)；N蛋白上有1個(gè)錯(cuò)義突變(P80K)[23,37]。Faria等[37]整合基因組和死亡率數(shù)據(jù)構(gòu)建動(dòng)力學(xué)模型發(fā)現(xiàn)，Gamma毒株的傳播性可能是非Gamma譜系的1.7～2.4倍，這與Coutinho等[38]發(fā)現(xiàn)的Gamma突變株的可傳播性是以前流行病毒株的2.6倍的這一結(jié)論相一致，均表明Gamma突變株的傳播性更高。此外，F(xiàn)aria等的研究還發(fā)現(xiàn)Gamma突變株出現(xiàn)后感染病毒出現(xiàn)死亡的概率是Gamma出現(xiàn)前的1.2～1.9倍，但由于醫(yī)療系統(tǒng)的壓力等因素也可導(dǎo)致死亡風(fēng)險(xiǎn)的增加，因此無(wú)法確定死亡風(fēng)險(xiǎn)的增加是否是由于感染了Gamma突變株，還需要進(jìn)一步的研究[37]。該研究還發(fā)現(xiàn)Gamma突變株可以規(guī)避21%～46%以前感染非Gamma譜系突變株引起的保護(hù)性免疫，這表明之前感染過(guò)非Gamma譜系的患者可能再次感染Gamma毒株[37]。此外，它還對(duì)多種治療性單克隆抗體無(wú)效，對(duì)康復(fù)者血清和疫苗接種者血清的中和具有相對(duì)抗性，其中，康復(fù)者血清對(duì)Gamma突變株的中和活性下降約3.1倍，疫苗接種者血清對(duì)該突變株的中和活性下降了2.2～2.8倍[39-40]。這與Hoffman等的研究結(jié)果相似，均表明Gamma突變株可能逃避中和抗體反應(yīng)，對(duì)當(dāng)前的抗體療法產(chǎn)生威脅[41]。

2.5 Delta(B.1.617.2)突變株 Delta突變株最早于2020年10月在印度被發(fā)現(xiàn)，截至2021年6月27日，已經(jīng)有96個(gè)國(guó)家明確發(fā)現(xiàn)存在該突變株[6]。該突變株S蛋白的RBD上含有T478K和L452R雙重突變，F(xiàn)urin裂解位點(diǎn)上含有P681R替換(圖1)，研究表明這些突變可能會(huì)增加傳染性，增加S1-S2裂解速率以及降低抗體介導(dǎo)的中和作用，并可能具有免疫逃逸能力[42]。世界衛(wèi)生組織對(duì)GISAID上提交的該突變株的序列進(jìn)行初步分析也發(fā)現(xiàn)，Delta突變株的增長(zhǎng)率明顯高于印度其他流行的突變株[43]。日本的一項(xiàng)研究也表明Delta毒株的傳播率是Alpha毒株的1.23倍，該毒株不僅傳播至多個(gè)國(guó)家還迅速成為當(dāng)?shù)氐闹髁鞫局闧44]。Chaudhari 等通過(guò)計(jì)算分析、蛋白質(zhì)建模和分子動(dòng)力學(xué)模擬方法對(duì)Delta突變株的基因組和結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)進(jìn)行探索，發(fā)現(xiàn)該突變株具有向更高傳播性和致病性進(jìn)化的可能[45]。Arora等的研究發(fā)現(xiàn)Delta突變株具有更強(qiáng)的進(jìn)入和融合肺細(xì)胞的能力，可能有助于增加其傳播性和致病性，而且該突變株對(duì)用于COVID-19治療緊急使用的單克隆抗體Bamlanivimab具有抗性[42]，這與Planas等[46]的發(fā)現(xiàn)相一致。此外，Planas等還發(fā)現(xiàn)，恢復(fù)期患者血清和輝瑞Comirnaty疫苗接種者血清對(duì)Delta突變株的中和活性比Alpha突變株低3～6倍，接受一劑阿斯利康疫苗的個(gè)體的血清幾乎不抑制 Delta突變株，該突變株似乎具有免疫逃逸的可能[46]。Yadav等評(píng)估了Delta突變株與恢復(fù)期患者血清及接種兩劑BBV152疫苗者血清的中和活性，發(fā)現(xiàn)與D614G突變株相比，Delta突變株對(duì)恢復(fù)期患者血清的中和活性降低4.6倍，對(duì)接種兩劑BBV152疫苗者血清的中和活性降低2.7倍，但該疫苗對(duì)Delta突變株的感染仍具保護(hù)作用[47]。

A為Alpha突變株S蛋白中氨基酸替換示意圖；B為Beta突變株S蛋白中氨基酸替換示意圖；C為Gamma突變株S蛋白中氨基酸替換示意圖；D為Delta突變株S蛋白中氨基酸替換示意圖。

2.6 其它SARS-CoV-2突變株 Epsilon(B.1.427/B.1.429)突變株最早于2020年5月左右出現(xiàn)， 直至12月才在美國(guó)首次被檢測(cè)報(bào)道，其S蛋白上包含3個(gè)錯(cuò)義突變(S13I、W152C 和 L452R)，ORF1ab上有1個(gè)錯(cuò)義突變(D1183Y)[48]。研究顯示這2種突變株的傳播性比野生型SARS-CoV-2增加了18.6%～24.0%，與恢復(fù)期患者血清和疫苗接種后血清結(jié)合的中和效價(jià)分別降低了4.0～6.7倍和2.0倍，S蛋白R(shí)BD上的L452R突變減少了與RBD 特異性單克隆抗體 (mAbs)的中和活性[48-49]。Iota(B.1.526)突變株最早于2020年11月在美國(guó)出現(xiàn)[6]。 S蛋白上包含6個(gè)錯(cuò)義突變( D614G、L5F、T95I、D253G 、 A701V以及 E484K 或 S477N)，其中含S477N的Iota突變株可以被恢復(fù)期患者及疫苗接種者的血清完全中和，含E484K的Iota突變株中和活性降低3.5倍[50]。Annavajhala等的研究顯示Iota毒株導(dǎo)致再感染或逃脫疫苗免疫的風(fēng)險(xiǎn)可能低于Beta，但高于Gamma突變株[51]。Zhou等的研究顯示目前的疫苗和治療性單克隆抗體對(duì)Iota突變株仍具保護(hù)作用[52]。B.1.616突變株最早于2021年1月在法國(guó)出現(xiàn)[6]。 其S蛋白上含有9個(gè)錯(cuò)義突變(H66D、G142V、D215G、V483A、D614G、H655Y、G669S、Q949R和N1187D)和1個(gè)缺失(Y144del)，研究發(fā)現(xiàn)該突變株可能逃避鼻咽拭子核酸檢測(cè)(RT-PCR檢測(cè))，導(dǎo)致難以及時(shí)診斷和甄別，對(duì)于其能逃避傳統(tǒng)檢測(cè)的原因，可能是由于病毒載量低于上呼吸道檢測(cè)極限，而不是常規(guī)RT-PCR靶點(diǎn)與此突變株之間的基因組不匹配，研究還顯示該突變株似乎具有較高的致死率[53]。

3 SARS-CoV-2疫苗

3.1 SARS-CoV-2疫苗對(duì)變異株的保護(hù)結(jié)果 當(dāng)前，世界衛(wèi)生組織緊急使用清單主要包括2種腺病毒載體疫苗(阿斯利康疫苗和強(qiáng)生疫苗)，2種mRNA 疫苗(Moderna疫苗和輝瑞疫苗)以及2種滅活疫苗(中國(guó)國(guó)藥北京生物和科興疫苗)[54]。體外試驗(yàn)結(jié)果顯示，疫苗接種者的血清對(duì)突變株的中和活性均有不同程度的下降，在臨床試驗(yàn)以及真實(shí)世界中的數(shù)據(jù)也表明疫苗對(duì)突變株的保護(hù)力有所下降[55]。其中，阿斯利康、Moderna和輝瑞疫苗對(duì)Alpha突變株的保護(hù)力分別為74.5%、100%和93.7%[56-57]；阿斯利康、強(qiáng)生、Moderna和輝瑞疫苗對(duì)Beta突變株的保護(hù)力分別為10.4%、57%、96.4%和75.0%[35,55,57-58]；科興疫苗對(duì)Gamma突變株的保護(hù)力估計(jì)為56.2%[59]；阿斯利康和輝瑞疫苗對(duì)Delta突變株的保護(hù)力分別為67.0%和87.9%[56]。相關(guān)研究顯示疫苗對(duì)突變株的保護(hù)效果大體上為：mRNA疫苗>腺病毒載體疫苗>滅活疫苗，這與以上研究的結(jié)果相一致[60]；而對(duì)于疫苗接種后的不良反應(yīng)發(fā)生率，研究表明腺病毒載體疫苗>mRNA疫苗>滅活疫苗[61]。

3.2 應(yīng)對(duì)SARS-CoV-2變異的疫苗策略 首先，應(yīng)該建立類似全球流感監(jiān)測(cè)的監(jiān)測(cè)SARS-CoV-2變異的網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)，以及時(shí)監(jiān)測(cè)SARS-CoV-2的變異以及變異對(duì)現(xiàn)有疫苗效果的影響，根據(jù)現(xiàn)有疫苗對(duì)突變株的保護(hù)效果，可以考慮通過(guò)增加接種劑次以及不同疫苗混合接種來(lái)提高疫苗的免疫原性，但需要進(jìn)一步的研究以確?；旌辖臃N疫苗有效性及安全性[55,62]；其次，針對(duì)新的變異株應(yīng)該要能夠快速實(shí)現(xiàn)疫苗的更新迭代；最后，研發(fā)通用型的冠狀病毒廣譜疫苗將是控制SARS-CoV-2突變株傳播的有效方法。有研究發(fā)現(xiàn)不同屬冠狀病毒融合肽(FP)疫苗具有相似的保護(hù)作用，提示FP可能是開發(fā)廣譜冠狀病毒疫苗的有效靶點(diǎn)，還需要進(jìn)一步研究證實(shí)[63]。

4 結(jié) 語(yǔ)

SARS-CoV-2仍在全球傳播，由于選擇壓力和病毒在人群中的不斷復(fù)制，新的變異也將繼續(xù)出現(xiàn)[64]。目前已經(jīng)有研究報(bào)道存在接種疫苗后的突破性感染，國(guó)內(nèi)廣東境外輸入Delta毒株的傳播鏈中也存在少數(shù)的突破性感染，但感染者的疾病嚴(yán)重程度明顯減輕，這也提示現(xiàn)有疫苗對(duì)突變株仍具有保護(hù)作用[65]。在針對(duì)變異株的新疫苗沒(méi)有出臺(tái)前，普及接種現(xiàn)有疫苗，提前建立好群體免疫屏障便很重要。Lancet一項(xiàng)研究顯示，在非自然感染情況下，達(dá)到群體免疫需要將近100%的人群接種1劑疫苗或80%的人群接種2劑疫苗[66]。因此，現(xiàn)階段在控制疫情傳播擴(kuò)散的同時(shí)世界衛(wèi)生組織也在強(qiáng)烈倡導(dǎo)普及疫苗接種，世界各國(guó)也都正在積極進(jìn)行中，加速擴(kuò)大疫苗覆蓋率，建立群體免疫屏障，爭(zhēng)取在出現(xiàn)超級(jí)變異病毒前將病毒壓制住，將其轉(zhuǎn)變?yōu)椤俺B(tài)化”病毒。

利益沖突：無(wú)

引用本文格式：蔣潘虹，阮嘉雯，俞慕華，等. 新型冠狀病毒(SARS-CoV-2)變異的研究進(jìn)展[J]. 中國(guó)人獸共患病學(xué)報(bào)，2022，38(2)：157-164. DOI:10.3969/j.issn.1002-2694.2021.00.030