蘇澤珍，李蔓英，黃彩欣，羅 佳，梁瑾瑜，潘福順，鄭艷玲*，謝曉燕

(1.中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院超聲醫(yī)學(xué)科，廣東 廣州 510080；2.南方醫(yī)科大學(xué)珠江醫(yī)院超聲醫(yī)學(xué)科，廣東 廣州 510280)

乳腺癌是女性最常見惡性腫瘤，多伴腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移[1]；而腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移為影響患者預(yù)后的重要因素，可早期反映乳腺癌患者無病生存期和總生存期[2]。新輔助化療(neoadjuvant chemotherapy,NACT)為全身性治療乳腺癌的主要手段[3]，可使40%～75%乳腺癌陽性腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)為陰性[2]；但部分乳腺癌對化療藥物不敏感，反而導(dǎo)致貽誤手術(shù)時機[4-5]。有學(xué)者[6-7]提出，若NACT后乳腺癌患者腋窩淋巴結(jié)狀態(tài)為病理完全緩解(pathological complete response,pCR)，則無需進一步行腋窩淋巴結(jié)清掃術(shù)(axillary lymph node dissection,ALND)，以避免相關(guān)并發(fā)癥。本研究觀察NACT前以超聲聯(lián)合免疫組織化學(xué)指標預(yù)測 NACT 后乳腺癌轉(zhuǎn)移性腋窩淋巴結(jié)pCR的價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2016年9月—2019年9月155例于中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院接受NACT及ALND的乳腺癌患者，均為女性，單側(cè)發(fā)病，年齡23～78歲，平均(46.2±10.7)歲；根據(jù)ALND術(shù)后病理結(jié)果將其分為pCR組及非pCR組：pCR組59例，年齡23～68歲，平均(46.7±10.7)歲；非pCR組96例，年齡23～78歲，平均(45.9±10.7)歲。納入標準：①初診經(jīng)粗針穿刺病理活檢確診乳腺癌伴腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；②NACT前2周內(nèi)接受乳腺常規(guī)超聲檢查。排除標準：①終止NACT；②乳腺或腋窩手術(shù)史；③病例資料不完整；④合并遠處器官轉(zhuǎn)移。檢查前患者均簽署知情同意書。

1.2 儀器與方法 由具有3年以上工作經(jīng)驗的超聲科醫(yī)師于NACT前進行檢查。采用Philips IU 22/Philips EPIQ7/Toshiba Aplio 500型超聲診斷儀，高頻線陣探頭，頻率5～15 MHz，選擇設(shè)備預(yù)設(shè)乳腺條件。囑患者仰臥或側(cè)臥(必要時)，雙手抱頭，充分暴露乳腺；以多切面掃查雙側(cè)乳腺各象限及腋窩淋巴結(jié)，重點觀察病灶區(qū)域，記錄乳腺癌原發(fā)灶最大徑及轉(zhuǎn)移性腋窩淋巴結(jié)數(shù)目、長徑、短徑及最大皮質(zhì)厚度，并計算長徑/短徑比值。

1.3 圖像分析 由分別具有 3年和10年工作經(jīng)驗的超聲科醫(yī)師和主治醫(yī)師各1名采用雙盲法評進行評估，參照文獻[8]標準對轉(zhuǎn)移性腋窩淋巴結(jié)形態(tài)進行分型：Ⅰ型(正常型)，淋巴結(jié)形態(tài)規(guī)則，皮質(zhì)厚度<0.3 cm，門結(jié)構(gòu)居中(圖1A)；Ⅱ型(皮質(zhì)增厚型)，淋巴結(jié)皮質(zhì)厚度≥0.3 cm，門結(jié)構(gòu)偏心或居中(圖1B)；Ⅲ型(低回聲型)，淋巴結(jié)皮質(zhì)厚度>0.3 cm，門結(jié)構(gòu)消失(圖1C)。2名醫(yī)師意見不一時，與另1名具有15年工作經(jīng)驗的超聲科副主任醫(yī)師討論并達成共識。

1.4 免疫組織化學(xué)指標 包括雌激素受體(estrogen receptor,ER)、孕激素受體(progesterone receptor,PR)、增殖細胞核抗原(Ki-67)及人表皮生長因子受體2(human epidermal growth factor receptor-2,HER-2)。以腫瘤細胞核染色≥1%+為ER/PR陽性，染色<1%+為ER/PR陰性；免疫組織化學(xué)檢測示(-)或(+)為HER-2陰性，示(+++)或熒光原位雜交(fluorescence in situ hybridization,FISH)檢測示(+)為HER-2陽性；免疫組織化學(xué)檢測示(++)時，進一步行FISH檢測，以明確HER-2表達狀態(tài)；以Ki-67<14%+為低表達，≥14%+為高表達[8-9]。

1.5 統(tǒng)計學(xué)分析 采用SPSS 22.0統(tǒng)計分析軟件。以±s表示符合正態(tài)分布的計量資料，采用獨立樣本t檢驗進行組間比較；以χ2檢驗比較計數(shù)資料。采用logistic回歸分析各指標與NACT后轉(zhuǎn)移性腋窩淋巴結(jié)pCR的關(guān)系，建立預(yù)測模型，繪制受試者工作特征(receiver operating characteristic,ROC)曲線，計算曲線下面積(area under the curve,AUC)，并采用Hosmer-Lemeshow擬合優(yōu)度檢驗評價模型的校準能力。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基本資料 pCR組與非pCR組患者年齡、病理類型、ER及PR表達差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)，而Ki-67及HER-2表達差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P均<0.05)。見表1。

表1 NACT后轉(zhuǎn)移性腋窩淋巴結(jié)pCR與非pCR乳腺癌患者基本資料比較

2.2 NACT前超聲表現(xiàn) 分別以3.50、3.37、0.72及0.80 cm為乳腺癌原發(fā)灶最大徑及轉(zhuǎn)移性腋窩淋巴結(jié)長徑、短徑及最大皮質(zhì)厚度的截斷值，其預(yù)測NACT后轉(zhuǎn)移性腋窩淋巴結(jié)pCR的敏感度分別為66.10%、94.90%、22.00%及50.80%，特異度為43.70%、12.50%、89.60%及72.90%，AUC為0.52、0.51、0.56及0.62。見圖2。

根據(jù)上述截斷值進行統(tǒng)計學(xué)分析，pCR組與非pCR組乳腺癌原發(fā)灶最大徑及轉(zhuǎn)移性腋窩淋巴結(jié)數(shù)目、長徑、長徑/短徑比值差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)，而轉(zhuǎn)移性腋窩淋巴結(jié)短徑、最大皮質(zhì)厚度及形態(tài)差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P均<0.05)。見表2。

表2 NACT后pCR與非pCR乳腺癌患者NACT前超聲表現(xiàn)比較(例)

2.3 聯(lián)合預(yù)測模型 對Ki-67高表達、HER-2陽性、轉(zhuǎn)移性腋窩淋巴結(jié)短徑≤0.72 cm、最大皮質(zhì)厚度≤0.80 cm及Ⅰ/Ⅱ型形態(tài)5個變量進行l(wèi)ogistic回歸分析，得到預(yù)測NACT后轉(zhuǎn)移性腋窩淋巴結(jié)pCR的回歸公式如下：logit(P)=-2.119+0.97×X1+0.75×X2+0.88×X3+0.46×X4+0.85×X5。式中X1代表Ki-67(高表達為1，低表達為0)，X2代表HER-2(陽性為1，陰性為0)，X3指轉(zhuǎn)移性腋窩淋巴結(jié)短徑(≤0.72 cm為1，>0.72 cm為0)，X4為轉(zhuǎn)移性腋窩淋巴結(jié)最大皮質(zhì)厚度(≤0.80 cm為1，>0.80 cm為0)，X5代表轉(zhuǎn)移性腋窩淋巴結(jié)形態(tài)(Ⅰ/Ⅱ型為1，Ⅲ型為0)；并以此建立預(yù)測模型。見表3。

表3 NACT后乳腺癌轉(zhuǎn)移性腋窩淋巴結(jié)pCR的多因素logistic回歸分析結(jié)果

Hosmer-Lemeshow擬合優(yōu)度檢驗示該模型擬合度較高，校準能力較好(χ2=7.058，P=0.423)，其預(yù)測NACT后乳腺癌轉(zhuǎn)移性腋窩淋巴結(jié)pCR的AUC為0.734，敏感度為42.37%(25/59)，特異度為84.38%(81/96)，見圖3。

3 討論

目前臨床多采用影像學(xué)檢查評估乳腺癌腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，包括MRI、CT及超聲等[10-12]。超聲具有無創(chuàng)、低成本、高分辨率等優(yōu)勢，已成為評估臨床乳腺癌及患者腋窩淋巴結(jié)狀態(tài)的常用影像學(xué)手段[13]。

既往研究[14-15]報道，NACT后，乳腺癌患者轉(zhuǎn)移性腋窩淋巴結(jié)pCR與原發(fā)灶HER-2陽性和Ki-67高表達有關(guān)，主要原因在于HER-2陽性和Ki-67高表達病灶對化療藥物更為敏感[16]。有學(xué)者[17]觀察172例NACT后乳腺癌患者，發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移性腋窩淋巴結(jié)皮質(zhì)越厚，則pCR率越低。本研究發(fā)現(xiàn)pCR組轉(zhuǎn)移性腋窩淋巴結(jié)形態(tài)多為Ⅰ或Ⅱ型。輸入淋巴管主要分布于淋巴結(jié)皮質(zhì)周圍，腫瘤細胞轉(zhuǎn)移至淋巴結(jié)時，首先侵入包膜內(nèi)輸入淋巴管和包膜下竇，之后累及皮質(zhì)局部小梁旁竇和髓竇，此時超聲多表現(xiàn)為Ⅰ/Ⅱ型淋巴結(jié)形態(tài)；進一步累及淋巴門處輸出淋巴管，可致淋巴結(jié)整體結(jié)構(gòu)紊亂、髓質(zhì)消失[18]，此時表現(xiàn)為Ⅲ型淋巴結(jié)形態(tài)。

既往研究[19]以臨床因素、NACT前乳腺癌原發(fā)灶長徑及腋窩淋巴結(jié)長徑建立預(yù)測模型，發(fā)現(xiàn)其預(yù)測NACT后腋窩淋巴結(jié)pCR的AUC僅為0.649。本研究以NACT前Ki-67高表達、HER-2陽性、腋窩淋巴結(jié)短徑≤0.72 cm、最大皮質(zhì)厚度≤0.80 cm及Ⅰ/Ⅱ型形態(tài)預(yù)測乳腺癌患者轉(zhuǎn)移性腋窩淋巴結(jié)pCR的AUC為0.734，高于上述報道。

本研究的主要局限性：①為回顧性研究，且病例均來自單一醫(yī)療機構(gòu)，難以避免選擇性偏倚；②未于淋巴結(jié)活檢后放置標記夾進行定位，可能導(dǎo)致高估預(yù)測模型的準確性。

綜上所述，NACT前以超聲聯(lián)合免疫組織化學(xué)預(yù)測 NACT后乳腺癌轉(zhuǎn)移性腋窩淋巴結(jié)pCR具有一定價值，有助于指導(dǎo)臨床制定個體化治療策略。