代 星， 高 犇， 張欣欣， 孫巖巖， 蔣文濤， 李 江

1 天津市第一中心醫(yī)院 肝移植科， 天津 300110； 2 天津醫(yī)科大學(xué)朱憲彝紀(jì)念醫(yī)院 內(nèi)分泌科， 天津 300134

肝移植是治療終末期肝病的最終手段，成功的肝移植將延長(zhǎng)患者生存期。但由于肝移植受者術(shù)前普遍基礎(chǔ)條件差，且手術(shù)過(guò)程復(fù)雜，導(dǎo)致術(shù)后并發(fā)癥復(fù)雜多樣，從而影響術(shù)后效果。目前，國(guó)內(nèi)鮮有直接預(yù)測(cè)肝移植受者術(shù)后早期并發(fā)癥發(fā)生的相關(guān)研究。研究[1-3]發(fā)現(xiàn)，肌肉減少癥與肝移植術(shù)后并發(fā)癥相關(guān)，腰大肌厚度/身高值(psoas muscle thickness per height，PMTH)可以通過(guò)臍平面的腰大肌橫向厚度與患者的身高比值來(lái)診斷肌肉減少癥，其計(jì)算方法簡(jiǎn)便，可用于預(yù)測(cè)肝移植等待名單中的患者死亡率[4]?？刂茽I(yíng)養(yǎng)狀態(tài)(controlling nutritional status，CONUT)評(píng)分是一種評(píng)估患者術(shù)前營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)的工具，其由血清白蛋白、血清總膽固醇、總淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)計(jì)算得出[5]。研究[6-8]表明，CONUT評(píng)分與原發(fā)性肝癌(以下簡(jiǎn)稱(chēng)為肝癌)肝切除患者的預(yù)后相關(guān)。本文旨在通過(guò)肝移植受者術(shù)前PMTH、CONUT評(píng)分結(jié)合術(shù)前、術(shù)中相關(guān)危險(xiǎn)因素建立肝移植術(shù)后早期并發(fā)癥發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型，用于指導(dǎo)肝移植圍手術(shù)期治療。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 回顧性收集2016年1月—2018年12月于天津市第一中心醫(yī)院肝移植科接受原位肝移植患者的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)受者年齡18～65歲；(2)供者為公民逝世后器官捐獻(xiàn)；(3)肝癌肝移植受者符合米蘭標(biāo)準(zhǔn)；(4)受者術(shù)前2個(gè)月內(nèi)行腹部CT檢查；(5)受者術(shù)前1周內(nèi)行血清總膽固醇檢查。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)2次、多次或者挽救性肝移植受者；(2)術(shù)前合并嚴(yán)重肺炎受者；(3)術(shù)前合并心腦血管疾病受者；(4)邊緣供肝(包括高齡供肝、脂肪肝供肝、劈離式肝移植供肝、病毒性肝炎供肝、高鈉血癥供肝、血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定，以及術(shù)前存在潛在供者來(lái)源性感染供肝等)；(5)聯(lián)合其他器官移植受者。

1.2 分組標(biāo)準(zhǔn) 按照Clavien-Dindo分級(jí)[9]將肝移植術(shù)后并發(fā)癥分為5級(jí)，僅統(tǒng)計(jì)3級(jí)及以上并發(fā)癥。3級(jí)并發(fā)癥為需要行手術(shù)、內(nèi)鏡或介入干預(yù)的并發(fā)癥，包括血管并發(fā)癥(如門(mén)靜脈狹窄、門(mén)靜脈血栓、肝動(dòng)脈血栓、脾腎分流、脾動(dòng)脈盜血綜合征等)、膽道并發(fā)癥(如膽漏、膽汁引流不暢、膽管狹窄)以及其他并發(fā)癥(如需要行穿刺的胸腹腔積液、腹腔出血，需要放置微導(dǎo)管引流的T管出口漏、鼻腸管置入等)；4級(jí)并發(fā)癥以單一器官或多器官衰竭為主，包括呼吸衰竭、心力衰竭、肝衰竭、腎衰竭并需要予以氣管切開(kāi)、體外肺膜氧合、人工肝、透析等治療；5級(jí)并發(fā)癥包括因感染性或失血性休克、重癥肺炎、心力衰竭、肝衰竭、腎衰竭、顱內(nèi)出血等原因?qū)е率苷咚劳?。隨訪受者術(shù)后90 d內(nèi)并發(fā)癥發(fā)生情況，根據(jù)是否發(fā)生3級(jí)以上并發(fā)癥分為并發(fā)癥組和無(wú)并發(fā)癥組。

1.3 相關(guān)變量的測(cè)定與計(jì)算

1.3.1 PMTH測(cè)定與二分類(lèi)變量劃分 肝移植受者術(shù)前2個(gè)月內(nèi)，采用美國(guó)GE Revolution 64排CT儀行腹部CT平掃或者增強(qiáng)CT，在CT圖像上手動(dòng)測(cè)量臍平面右側(cè)腰大肌軸向和橫向厚度。軸向腰大肌厚度為腰大肌在軸向視圖上的最大直徑，橫向腰大肌厚度為在橫向視圖上垂直于軸向的直徑(圖1)，橫向腰大肌厚度/患者身高=PMTH。PMTH與性別相關(guān)，且低PMTH與肝硬化患者的病死率相關(guān)[4]。根據(jù)男性患者術(shù)后90 d內(nèi)死亡情況繪制受試者工作特征(ROC)曲線，曲線下面積(AUC)為0.699(P=0.003)，95%CI: 0.625～0.766，敏感度為0.692，特異度為0.701，根據(jù)最佳約登指數(shù)0.394，選取截點(diǎn)值為17.9cm/m2，以PMTH≥17.9 cm/m2為高PMTH，以PMTH<17.9 cm/m2為低PMTH。根據(jù)女性患者術(shù)后90 d內(nèi)死亡情況繪制ROC曲線，AUC為0.750(P=0.012)，95%CI: 0.621～0.853，敏感度為0.833，特異度為0.778，根據(jù)最佳約登指數(shù)0.611 1，選取截點(diǎn)值為14.1 cm/m2，以PMTH≥14.1 cm/m2為高PMTH，以PMTH<14.1 cm/m2為低PMTH。因此，通過(guò)截點(diǎn)值將連續(xù)變量PMTH劃分為二分類(lèi)變量。

注：腰大肌橫向厚度(黑色箭頭)垂直于腰大肌軸向厚度(黃色箭頭)。圖1 CT測(cè)量臍平面右側(cè)腰大肌軸向和橫向厚度

1.3.2 CONUT評(píng)分 采用受者術(shù)前最近一次血清白蛋白、血清總膽固醇、總淋巴細(xì)胞數(shù)檢測(cè)結(jié)果計(jì)算CONUT評(píng)分，計(jì)算方法：血清白蛋白≥35.0 g/L計(jì)0分，30.0～34.9 g/L計(jì)2分，25.0～29.9 g/L計(jì)4分，<25.0 g/L計(jì)6分；血清總膽固醇≥180 mg/dL計(jì)0分，140～179 mg/dL計(jì)1分，100～139 mg/dL計(jì)2分，<100 mg/dL計(jì)3分；總淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)≥1.60×109/L計(jì)0分，1.20～1.59×109/L計(jì)1分，0.80～1.19×109/L計(jì)2分，<0.80×109/L計(jì)3分。

1.3.3 其他相關(guān)指標(biāo) 收集受者年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、血型、MELD評(píng)分[MELD評(píng)分=9.57×ln 血肌酐(mg/dL)+3.78×ln 血清總膽紅素(mg/dL)+11.2×ln 國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值+6.4×病因(膽汁淤積性和酒精性肝硬化為0，其他為1)]、血清總膽紅素、血肌酐、凝血酶原時(shí)間國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值(PT-INR)、血尿素氮、血紅蛋白、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、血小板計(jì)數(shù)、術(shù)中輸注紅細(xì)胞量、輸注冰凍血漿量、失血量、無(wú)肝期、手術(shù)時(shí)間以及供體年齡、BMI、供肝冷缺血時(shí)間(cold ischemia time，CIT)和供肝熱缺血時(shí)間(warm ischemia time，WIT)等資料。

1.4 倫理學(xué)審查 本研究方案經(jīng)由天津市第一中心醫(yī)院倫理委員會(huì)審批，批號(hào)：2019N179KY，所納入患者均簽署知情同意書(shū)。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 共納入肝移植受者234例，其中并發(fā)癥組97例，無(wú)并發(fā)癥組137例。并發(fā)癥組中，男73例，女24例，年齡(50±9)歲，原發(fā)病包括乙型肝炎肝硬化24例，自身免疫性肝硬化8例，酒精性肝硬化14例，非酒精性脂肪性肝病2例，隱源性肝硬化1例，肝癌合并肝硬化25例(合并乙型或丙型肝炎)，肝衰竭20例，其他3例；無(wú)并發(fā)癥組中，男101例，女36例，年齡(49±10)歲，原發(fā)病包括乙型肝炎肝硬化43例，丙型肝炎肝硬化2例，自身免疫性肝硬化18例，酒精性肝硬化10例，非酒精性脂肪性肝病4例，隱源性肝硬化2例，肝癌合并肝硬化36例(合并乙型或丙型肝炎)，肝衰竭19例，其他3例。兩組原發(fā)病分布差異比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.403)。 根據(jù)PMTH測(cè)定結(jié)果，男性患者中高PMTH 117例，低PMTH 57例；女性患者中高PMTH 43例，低PMTH 17例。

2.2 建立預(yù)測(cè)模型

2.2.1 單因素分析 并發(fā)癥組患者M(jìn)ELD評(píng)分、低PMTH比例、血清總膽紅素、血肌酐、血尿素氮、CONUT評(píng)分、術(shù)中輸注紅細(xì)胞量、術(shù)中輸注冰凍血漿量均明顯高于無(wú)并發(fā)癥組，血紅蛋白水平明顯低于無(wú)并發(fā)癥組(P值均<0.1)。其他差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均>0.1)(表1)。

表1 肝移植術(shù)后早期并發(fā)癥危險(xiǎn)因素單因素分析

2.2.2 預(yù)測(cè)模型的推導(dǎo)與建立 二元logistc多因素分析(采用逐步法分析，由于有報(bào)道[10]稱(chēng)CIT、WIT為肝移植術(shù)后膽道并發(fā)癥的危險(xiǎn)因素，遂將二者均納入)結(jié)果顯示，MELD評(píng)分、低PMTH比例、CONUT評(píng)分為肝移植術(shù)后3級(jí)及以上并發(fā)癥發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P值均<0.05)(表2)。筆者根據(jù)Framingham研究中心提供的logistic模型建立積分系統(tǒng)的方法[11]，以0.393為常量，將此常量設(shè)定為1分，設(shè)定變量CONUT評(píng)分截距為1，基于MELD評(píng)分，PMTH、血清白蛋白、血清總膽固醇以及總淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)建立了一個(gè)簡(jiǎn)單的肝移植術(shù)后并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型(表3)，該預(yù)測(cè)模型最高分為24分。

表2 肝移植術(shù)后早期并發(fā)癥危險(xiǎn)因素多因素分析

表3 肝移植術(shù)后早期并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型

2.3 預(yù)測(cè)模型的內(nèi)部驗(yàn)證與評(píng)價(jià) 運(yùn)用bootstrap法(抽樣1000次)對(duì)該預(yù)測(cè)模型進(jìn)行內(nèi)部驗(yàn)證，其一致性指數(shù)為0.828，95%CI: 0.826～0.829。AUC=0.812，P<0.001(圖2)，95%CI: 0.756～0.860，敏感度為0.792，特異度為0.751，最佳約登指數(shù)為0.507，表明該預(yù)測(cè)模型具有良好的區(qū)分度。該預(yù)測(cè)模型校正曲線接近參考曲線(圖3)，Hosmer-Lemeshow檢驗(yàn)表明該預(yù)測(cè)模型具有良好的擬合度(χ2=8.525，P=0.382)。決策曲線顯示大部分患者均能從預(yù)測(cè)模型中獲益，且凈獲益率較高(圖4)，表明該預(yù)測(cè)模型具有良好的臨床實(shí)用性。

圖2 肝移植術(shù)后早期并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型ROC曲線

注：Bootstrap法抽樣1000次，平均絕對(duì)誤差=0.044，n=234。圖3 預(yù)測(cè)模型校正曲線

圖4 預(yù)測(cè)模型決策曲線

2.4 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分分組及并發(fā)癥發(fā)生率 根據(jù)最佳約登指數(shù)，選擇11分為截點(diǎn)值，并根據(jù)受者術(shù)后實(shí)際并發(fā)癥發(fā)生情況，將風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分進(jìn)一步劃分為低風(fēng)險(xiǎn)組(<8分，n=55)，中風(fēng)險(xiǎn)組(8～10分，n=63)、高風(fēng)險(xiǎn)組(11～14分，n=67)、極高風(fēng)險(xiǎn)組(≥15分，n=49)。根據(jù)4組3級(jí)以上并發(fā)癥發(fā)生率分別制作Kaplan-Meier曲線，結(jié)果顯示，術(shù)后90 d，低風(fēng)險(xiǎn)組、中風(fēng)險(xiǎn)組、高風(fēng)險(xiǎn)組、極高風(fēng)險(xiǎn)組累積并發(fā)癥發(fā)生率分別為3.6%、28.6%、59.7%、75.5%，并發(fā)癥發(fā)生率隨著風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分的上升而遞增(P<0.001)(圖5)。

圖5 肝移植術(shù)后早期并發(fā)癥發(fā)生率Kaplan-Meier曲線

3 討論

近年來(lái)，肝移植技術(shù)不斷完善發(fā)展，但對(duì)術(shù)后各類(lèi)并發(fā)癥的控制仍不理想，嚴(yán)重影響受者和移植肝的長(zhǎng)期存活[12]。據(jù)報(bào)道[13-14]，營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)是影響肝移植受者預(yù)后的因素之一。目前，臨床常用的營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)評(píng)估工具主要包括BMI、營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)篩查2002(nutrition risk screening 2002，NRS2002)、皇家自由醫(yī)院-營(yíng)養(yǎng)優(yōu)先排序工具(Royal Free Hospital-nutritional prioritizing tool，RFH-NPT)、上臂圍、肌量和肌肉功能測(cè)定等[13,15-16]。由于部分終末期肝病患者存在大量腹腔積液，難以精確地測(cè)量其體質(zhì)量，并且部分患者由于長(zhǎng)期臥床，缺少術(shù)前體質(zhì)量數(shù)據(jù)，因此，使用BMI對(duì)肝移植術(shù)前患者進(jìn)行營(yíng)養(yǎng)評(píng)估缺乏準(zhǔn)確性。而NRS2002和RFH-NPT均需要評(píng)估一段時(shí)間內(nèi)患者體質(zhì)量和進(jìn)食量變化[17-18]，實(shí)際統(tǒng)計(jì)時(shí)往往摻雜患者的主觀因素，且對(duì)于依從性較差的患者往往難以獲取相關(guān)數(shù)據(jù)；此外，部分患者因?yàn)椴∏閲?yán)重，短期內(nèi)亟需行肝移植術(shù)，難以完成長(zhǎng)期檢測(cè)，影響了NRS2002、RFH-NPT的臨床應(yīng)用。上臂圍是非?？陀^的營(yíng)養(yǎng)評(píng)估指標(biāo)，其不受液體潴留以及周?chē)[的影響，操作方法簡(jiǎn)單、易行，有學(xué)者[19-20]推薦其作為慢性肝病的篩查指標(biāo)，但其并不是我國(guó)肝移植患者的基本檢測(cè)項(xiàng)目，且因測(cè)量者不同，測(cè)量結(jié)果可能存在一定誤差。測(cè)量全身的骨骼肌含量是診斷肌肉減少癥的金標(biāo)準(zhǔn)，但是測(cè)量工作復(fù)雜、繁瑣，需要通過(guò)測(cè)量第3腰椎水平面的骨骼肌指數(shù)(skeletal muscle index，SMI)并依賴(lài)相關(guān)軟件實(shí)現(xiàn)對(duì)骨骼肌含量的計(jì)算[21-23]。

筆者團(tuán)隊(duì)在設(shè)計(jì)建立肝移植術(shù)后早期并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型前，全面分析了數(shù)種營(yíng)養(yǎng)相關(guān)指標(biāo)，并結(jié)合臨床實(shí)際，最終選定納入CONUT評(píng)分、PMTH、血清白蛋白、總淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、血清總膽固醇、MELD評(píng)分作為參數(shù)。CONUT評(píng)分的計(jì)算需要的3個(gè)指標(biāo)(血清白蛋白、血清總膽固醇、總淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù))均與臨床緊密相關(guān)，且為患者定期檢查項(xiàng)目，容易及時(shí)獲得數(shù)據(jù)，計(jì)算方法簡(jiǎn)單。而相比于需要計(jì)算第3腰椎水平面的SMI，PMTH僅需要在CT圖像上測(cè)量右側(cè)腰大肌的橫向厚度，其過(guò)程方便、簡(jiǎn)潔。研究[24]表明，在肝硬化患者中，PMTH與第3腰椎水平面的SMI高度相關(guān)，是肝硬化患者死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。腰大肌的橫向厚度與性別、年齡、人種相關(guān)，因此，筆者根據(jù)本研究數(shù)據(jù)確定出截點(diǎn)值，即男性患者PMTH<17.9 cm/m2診斷為低PMTH，女性患者PMTH<14.1 cm/m2診斷為低PMTH。本研究結(jié)果顯示，低PMTH受者術(shù)后3級(jí)以上并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)明顯增加，究其原因可能是由于骨骼肌含量減少導(dǎo)致氨基酸存儲(chǔ)降低，從而不能為細(xì)胞修復(fù)提供足量的氨基酸，進(jìn)而導(dǎo)致血管、膽道相關(guān)并發(fā)癥以及傷口不愈合[25]；再者，骨骼肌可以釋放谷氨酰胺激活淋巴細(xì)胞，從而提高機(jī)體免疫力[26-28]，而骨骼肌減少使受者免疫力下降，同時(shí)，受者呼吸肌肌肉含量減少，一定程度上引起術(shù)后咳痰能力下降，導(dǎo)致肺相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生[29]。而受者白蛋白、總淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)水平降低將導(dǎo)致機(jī)體免疫力降低，使受者術(shù)后易發(fā)肺炎、傷口感染等并發(fā)癥。在終末期肝病患者中，由于肝功能受損，導(dǎo)致肝細(xì)胞合成膽固醇能力下降，而膽固醇是細(xì)胞膜的組成成分，發(fā)揮著維持細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能的作用，膽固醇的減少可能會(huì)使細(xì)胞修復(fù)功能受損，導(dǎo)致術(shù)后相關(guān)并發(fā)癥[30]。另?yè)?jù)報(bào)道[10]，較長(zhǎng)的供肝冷、熱缺血時(shí)間是術(shù)后膽道并發(fā)癥發(fā)生的危險(xiǎn)因素。然而，本研究中未見(jiàn)其與術(shù)后早期3級(jí)以上并發(fā)癥的發(fā)生存在相關(guān)性，可能是由于本中心供肝的冷、熱缺血時(shí)間較短，一直處于安全的時(shí)間范圍內(nèi)[31]。

本研究的局限性包括：(1)納入的女性患者較少，在選取女性患者PMTH截點(diǎn)值時(shí)可能存在一定程度上的偏倚，影響結(jié)果的準(zhǔn)確性；(2)受者PMTH值為術(shù)前2個(gè)月內(nèi)，血清總膽固醇值為術(shù)前1周內(nèi)，部分病情較重患者的PMTH以及血清總膽固醇會(huì)隨著病情變化而改變，在一定程度上影響模型的準(zhǔn)確性；(3)該預(yù)測(cè)模型僅完成內(nèi)部驗(yàn)證，尚未開(kāi)展外部驗(yàn)證，筆者希望今后可以聯(lián)合各個(gè)移植中心，擴(kuò)大樣本量，進(jìn)一步開(kāi)展臨床可行性驗(yàn)證。

綜上所述，術(shù)前MELD評(píng)分、PMTH和CONUT評(píng)分是肝移植術(shù)后3級(jí)以上并發(fā)癥發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，本研究納入MELD評(píng)分、PMTH、血清白蛋白、血清總膽固醇、總淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)作為參數(shù)，建立并驗(yàn)證了我國(guó)18～65歲人群中初次行原位肝移植的患者術(shù)后90 d內(nèi)并發(fā)癥發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型，該預(yù)測(cè)模型能夠有效識(shí)別高風(fēng)險(xiǎn)患者，進(jìn)而指導(dǎo)臨床醫(yī)師加強(qiáng)對(duì)高風(fēng)險(xiǎn)患者圍手術(shù)期的管理。

利益沖突聲明：本研究不存在研究者、倫理委員會(huì)成員、受試者監(jiān)護(hù)人以及與公開(kāi)研究成果有關(guān)的利益沖突，特此聲明。

作者貢獻(xiàn)聲明：代星負(fù)責(zé)課題設(shè)計(jì)，撰寫(xiě)論文；高犇、張欣欣、孫巖巖負(fù)責(zé)收集數(shù)據(jù)，資料分析；蔣文濤、李江負(fù)責(zé)擬定寫(xiě)作思路，指導(dǎo)撰寫(xiě)文章并最后定稿。