索敬鈞 楊青彥 李濤 韓健樂 楊俊偉 王長安 楊帥平

鄭州市第七人民醫(yī)院腎移植腎臟病診療中心，鄭州 450000

腎移植是終末期腎病患者最理想的治療方法，但并非所有腎衰竭患者均可很好地耐受移植手術(shù)及術(shù)后的大劑量糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑治療［1］。目前三聯(lián)免疫治療應(yīng)用較普遍，部分患者會出現(xiàn)不良反應(yīng)，所以預(yù)防和治療排斥反應(yīng)是必不可少的［2-3］。目前大量的臨床研究證實，西羅莫司是一種可以有效預(yù)防和治療排斥反應(yīng)，無毒且長效性的新型免疫抑制劑［4-5］。因此，臨床上出現(xiàn)關(guān)于西羅莫司治療腎移植，但免疫抑制效果不一，對延長腎移植受者的存活期具有研究意義［6］。本次研究回顧性分析了含西羅莫司的四聯(lián)與三聯(lián)免疫抑制治療方案對腎移植術(shù)后腎功能及免疫功能的影響，以期為臨床腎移植術(shù)后免疫抑制治療方案提供參考依據(jù)。

資料與方法

1、一般資料

選取2017年1月至2021年1月在鄭州市第七人民醫(yī)院接受腎移植手術(shù)患者115例為研究對象，根據(jù)藥物治療方案分為A組（66例）和B組（49例）。A組男29例、女37例，年齡為33～63（47.6±14.3）歲，腎小球濾過率（GFR）（48.37±13.27）ml/min。B組男23例、女26例，年齡為32～57（45.2±14.7）歲，GFR（47.62±12.31）ml/min。兩組患者性別、年齡以及基線腎功能等比較，差異均無統(tǒng)計學意義（均P>0.05），具有可比性。

本研究經(jīng)鄭州市第七人民醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準（20170106）。

2、納入及排除標準

納入標準：（1）本研究所有供腎均來源于公民逝后器官捐獻；（2）受者均在全身麻醉下完成供腎移植手術(shù)，手術(shù)全程順利；（3）術(shù)后按醫(yī)囑服藥，且定期復診、檢查；（4）研究對象及其親屬均知情同意并簽署知情同意書。排除標準：（1）嚴重器官功能不足或其他內(nèi)分泌疾??；（2）昏迷、精神障礙、妊娠等；（3）非首次器官移植或合并其他移植手術(shù)；（4）對本研究涉及藥物過敏或不耐受；（5）近期服用影響研究結(jié)果的其他藥物。

3、方法

A組患者給予他克莫司+嗎替麥考酚酯+甲潑尼龍三聯(lián)免疫治療，他克莫司（杭州中美華東制藥有限公司，國藥準字H20084514，規(guī)格1 mg×50粒，劑型：膠囊劑）劑量為0.15～0.30 mg/（kg·d），分2次服用；嗎替麥考酚酯（華北制藥股份有限公司，批準文號：國藥準字H20080297，規(guī)格0.25 g×10?！?板，劑型：膠囊劑）劑量為1.0～2.0 g/d，分2次服用；甲潑尼龍（意大利Pfizer Italia Srl，批準文號：注冊證號H20150245，規(guī)格4 mg×30片，劑型：片劑）用量為8 mg/d，1次服用。B組患者在三聯(lián)免疫基礎(chǔ)治療上加含西羅莫司（華北制藥股份有限公司，批準文號：國藥準字H20100079，規(guī)格0.5 mg×10?！?板，劑型：膠囊劑）的四聯(lián)方案聯(lián)合治療，其余藥物用量同三聯(lián)療方案，從術(shù)后1 d起服用西羅莫司劑量為0.25～1.00 mg/d，于術(shù)后3 d起持續(xù)服用西羅莫司劑量為1.00 mg/d。

4、觀察指標

（1）治療前后所有患者于清晨空腹采血（試劑盒由美國BD公司提供）。血肌酐（Scr）水平采用Jaffe速率法測定；使用全自動生化檢測儀（美國貝克曼庫爾特公司生產(chǎn)）免疫比濁法測定血β2-微球蛋白（β2-MG）水平；胱抑素C（CysC）用免疫透射比濁法測定。（2）采用FC500流式細胞儀（美國Beckman公司）定量檢測CD3+、CD4+、CD8+百分比及CD4+/CD8+比值。（3）記錄所有患者術(shù)后6個月期間（研究最后隨訪時間至2021年7月）急性排斥、移植腎丟失、肺部感染及病死率。

5、統(tǒng)計學方法

采用SPSS21.0統(tǒng)計軟件分析數(shù)據(jù)進行處理，符合正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標準差（±s）表示，采用獨立樣本t檢驗，計數(shù)資料以例（%）表示，采用χ2檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

結(jié) 果

1、腎功能指標比較

治療前，兩組腎移植手術(shù)患者Scr、β2-MG、CysC水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義（均P>0.05）；治療后，B組患者Scr、β2-MG、CysC水平均低于A組，差異均有統(tǒng)計學意義（均P<0.05）。見表1。

表1 兩組腎移植手術(shù)患者腎功能指標Scr、β2-MG、CysC水平比較（±s）

表1 兩組腎移植手術(shù)患者腎功能指標Scr、β2-MG、CysC水平比較（±s）

注：A組患者給予他克莫司+嗎替麥考酚酯+甲潑尼龍三聯(lián)免疫治療，B組患者在三聯(lián)免疫基礎(chǔ)上加用西羅莫司；Scr為血肌酐、β2-MG為β 2-微球蛋白、CysC為胱抑素C

組別A組B組t值P值例數(shù)66 49 Scr（μmol/L）治療前218.34±57.64 209.63±51.53 0.838 0.404治療后128.54±37.21 104.39±30.91 3.693<0.001 β2-MG（mg/L）治療前10.63±2.31 10.21±2.97 0.853 0.395治療后3.57±1.29 2.94±1.71 2.253 0.026 CysC（mg/L）治療前1.73±0.69 1.52±0.72 1.584 0.116治療后0.86±0.12 0.79±0.15 2.779<0.001

2、免疫功能T淋巴細胞亞群變化比較

治療前，兩組腎移植手術(shù)患者CD3+、CD8+及CD4+/CD8+水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義（均P>0.05）；兩組腎移植手術(shù)患者CD4+水平治療前后比較，差異均無統(tǒng)計學意義（均P>0.05）；治療后，B組患者CD3+、CD8+及CD4+/CD8+水平均低于A組，差異均有統(tǒng)計學意義（均P<0.05）。見表2。

表2 兩組腎移植手術(shù)患者免疫功能T淋巴細胞亞群變化比較（±s）

表2 兩組腎移植手術(shù)患者免疫功能T淋巴細胞亞群變化比較（±s）

注：A組患者給予他克莫司+嗎替麥考酚酯+甲潑尼龍三聯(lián)免疫治療，B組患者在三聯(lián)免疫基礎(chǔ)上加用西羅莫司

組別A組B組t值P值例數(shù)66 49 CD3+（%）治療前73.17±6.54 72.27±6.39 0.737 0.463治療后65.29±10.58 60.90±10.15 2.239 0.027 CD4+（%）治療前37.02±9.31 35.91±11.32 0.576 0.566治療后39.12±7.14 38.41±8.73 0.479 0.633 CD8+（%）治療前29.14±7.01 28.67±7.15 0.353 0.725治療后22.65±6.94 20.06±6.69 2.021 0.046 CD4+/CD8+治療前1.54±0.33 1.57±0.31 0.330 0.742治療后1.27±0.17 1.21±0.14 2.014 0.046

3、不良反應(yīng)及預(yù)后比較

兩組術(shù)后6個月急性排斥、移植腎丟失、肺部感染及病死率等比較，差異均無統(tǒng)計學意義（均P>0.05），見表3。

表3 兩組腎移植手術(shù)患者不良反應(yīng)及預(yù)后比較[例（%）]

討 論

目前，國內(nèi)外對于終末期腎病首選的治療方案是腎移植手術(shù)［7］。腎移植術(shù)后患者的生活質(zhì)量得到改善，影響腎移植術(shù)后恢復主要因素是機體的排斥反應(yīng)［8-9］。臨床指南保守推薦常規(guī)三聯(lián)免疫治療方案是他克莫司+嗎替麥考酚酯+甲潑尼龍［10］，但此治療方案呈局限性，隨后不良反應(yīng)很多［11-12］。隨著各種安全、有效、低毒的免疫抑制劑被廣泛應(yīng)用于臨床，使真正意義上的器官移植成為可能，促進器官移植的發(fā)展。

本研究結(jié)果顯示，采用含西羅莫司四聯(lián)免疫抑制方案的患者Scr、β2-MG、CysC水平均低于三聯(lián)免疫抑制治療，可能是西羅莫司可以抑制T淋巴細胞的活化和增殖，同時通過抑制細胞因子，減少血管收縮以及間質(zhì)纖維化，從而減緩病變，改善腎功能［13］，與陳芳等［11］研究一致。西羅莫司可調(diào)控輔助性T細胞17的發(fā)育和分化，所以CysC水平也隨之降低［14］。同時本研究還發(fā)現(xiàn)患者術(shù)后采用含西羅莫司四聯(lián)免疫抑制方案CD4+/CD8+比值低于傳統(tǒng)三聯(lián)，這表明降低排斥反應(yīng)、避免術(shù)后感染，與Cheng等［15］研究結(jié)果一致。本研究對術(shù)后患者不良反應(yīng)比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。

綜上所述，腎臟移植后可選擇含西羅莫司的四聯(lián)免疫抑制劑方案，可調(diào)節(jié)免疫功能更佳，且不會加重腎功能損傷。但考慮藥物費用、納入時研究樣本量、動態(tài)觀察的復雜性等因素，因此研究仍需深入探討。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突