黃碧雪 王仙仁 孫啟陽(yáng) 熊觀霞

中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院耳鼻咽喉科醫(yī)院耳鼻咽喉科研究所（廣州 510080）

耳鳴作為耳科臨床常見(jiàn)難題之一，它被定義為一種在沒(méi)有外源性聲音刺激的情況下所產(chǎn)生的聲音感知。造成耳鳴的原因十分復(fù)雜，目前通常將耳鳴分為客觀性耳鳴和主觀性耳鳴兩大類?？陀^性耳鳴是指由切實(shí)存在的聲音傳入到耳內(nèi)產(chǎn)生的耳鳴，這其中常見(jiàn)的原因可能是血管性、肌性等等。而對(duì)于主觀性耳鳴，對(duì)于其產(chǎn)生機(jī)制的假設(shè)也有很多，一般被籠統(tǒng)的分為外周和中樞兩大類[1]。隨著近年來(lái)神經(jīng)科學(xué)相關(guān)研究的進(jìn)展，目前“耳鳴中樞化”學(xué)說(shuō)[2,3]被廣泛認(rèn)可。該學(xué)說(shuō)認(rèn)為，任何外周或中樞聽(tīng)覺(jué)傳導(dǎo)通路上的損傷都可以導(dǎo)致傳入信號(hào)發(fā)生改變，最終信號(hào)傳達(dá)至中樞神經(jīng)系統(tǒng)引起中樞發(fā)生代償性、適應(yīng)性變化和皮層重塑，即相應(yīng)神經(jīng)細(xì)胞自發(fā)的異常興奮、過(guò)度活動(dòng)[4]，從而導(dǎo)致患者主觀上感知到耳鳴。所以理解耳鳴患者的皮層功能重塑是疾病診治的基礎(chǔ)。

神經(jīng)可塑性是這些神經(jīng)變化的基礎(chǔ)，包括自發(fā)放電率（spontaneous firing rate,SFR）增強(qiáng)和中樞聽(tīng)覺(jué)結(jié)構(gòu)的神經(jīng)增益，以及大腦非聽(tīng)覺(jué)區(qū)域的網(wǎng)絡(luò)行為變化[5]。這些變化已經(jīng)被動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中大腦的功能成像技術(shù)所檢測(cè)到并證實(shí)[6]。

而在臨床實(shí)驗(yàn)中用于耳鳴患者大腦皮層功能研究的成像手段有許多。常用技術(shù)包括功能性磁共振（functional magnetic resonance imaging,fMRI）、腦 電 圖（electroencephalography,EEG）、腦磁圖（magnetoencephalography,MEG）以及分子影像技術(shù)-正電子發(fā)射斷層掃描（positron Emission tomography-computed tomography,PET/CT）等等。這些技術(shù)手段為人們理解大腦，研究聽(tīng)覺(jué)及認(rèn)知功能提供了理論基礎(chǔ)。其中，高分辨腦電圖(EEG)和腦磁圖(MEG)[7,8]通過(guò)記錄腦部的自發(fā)性生物電位或者檢測(cè)微弱的腦磁波而獲得的圖形。研究發(fā)現(xiàn)，耳鳴的患者的聽(tīng)覺(jué)腦區(qū)和非聽(tīng)覺(jué)腦區(qū)的皮層功能都與正常人存在差異[9,10]。EEG、MEG雖然具有極高的時(shí)間分辨率，然而因其記錄的數(shù)據(jù)本質(zhì)上是無(wú)數(shù)神經(jīng)電磁活動(dòng)向量之和，因此其對(duì)信號(hào)具體來(lái)源的定位存在一定的困難，即空間分辨率低下，這無(wú)法避免的限制了對(duì)其結(jié)果的進(jìn)一步解釋。此外，MEG因其極其嚴(yán)苛的電磁屏蔽要求及高昂的價(jià)格亦使其難以普及。正電子發(fā)射斷層掃描（PET）的研究發(fā)現(xiàn)[11]，耳鳴患者在單側(cè)、左側(cè)或者雙側(cè)的初級(jí)聽(tīng)覺(jué)皮層活動(dòng)有所增加。但由于PET存在輻射暴露的問(wèn)題，且在檢測(cè)途中需進(jìn)行顯影劑注射等有創(chuàng)操作，在臨床實(shí)際應(yīng)用中存在一定的倫理問(wèn)題。聲音誘發(fā)功能磁共振成像(fMRI)研究[12,13]也顯示聽(tīng)覺(jué)皮層存在不對(duì)稱的活動(dòng)增加。但由于磁共振在檢測(cè)過(guò)程中難以避免的存在噪音，這便會(huì)對(duì)聲音的刺激事件產(chǎn)生干擾，影響對(duì)皮層區(qū)域的判斷。上述種種檢測(cè)手段受到諸多外在因素的限制，如檢查場(chǎng)所、檢測(cè)噪聲、輻射等，因此在聲學(xué)領(lǐng)域尤其是耳鳴患者的皮層功能研究方面存在局限性。

1 fNIRS原理及優(yōu)勢(shì)

功能性近紅外光譜成像技術(shù)(functional nearinfrared spectroscopy，fNIRS)作為一種無(wú)創(chuàng)腦功能成像技術(shù)，目前被廣泛應(yīng)用于聲學(xué)以及多種認(rèn)知領(lǐng)域研究中。由于血液中的血紅蛋白（hemoglobin,Hb）對(duì)于特定波長(zhǎng)的近紅外光特異性吸收，且近紅外光具有能夠穿透顱骨等高密度組織的強(qiáng)穿透性的光學(xué)特點(diǎn)[14,15]，該技術(shù)利用上述特性，定量測(cè)定大腦外層皮質(zhì)含氧血紅蛋白（oxygenated hemoglobin,HbO）和脫氧血紅蛋白（deoxygenated hemoglobin,HbR）的變化，從而反映測(cè)定部位對(duì)應(yīng)皮層的神經(jīng)活動(dòng)。研究者可以通過(guò)獲得的大腦活動(dòng)時(shí)HbO和HbR的變化情況進(jìn)而研究認(rèn)知活動(dòng)過(guò)程的神經(jīng)機(jī)制。目前fNIRS較多的應(yīng)用于認(rèn)知科學(xué)、神經(jīng)精神疾病以及聽(tīng)力學(xué)相關(guān)領(lǐng)域[16]。

因此，fNIRS因其無(wú)噪音、無(wú)創(chuàng)性以及同時(shí)具有時(shí)間、空間分辨率的優(yōu)點(diǎn)，被越來(lái)越多的運(yùn)用在研究耳鳴發(fā)生的機(jī)制，以及耳鳴治療后皮層功能變化上。本文將介紹近年來(lái)fNIRS在耳鳴中的應(yīng)用研究進(jìn)展。

2 fNIRS在耳鳴中樞機(jī)制研究中的應(yīng)用

Schecklman等[17]在2014年首次證明了fNIRS技術(shù)在研究耳鳴上的可行性。

為了研究fNIRS在聽(tīng)覺(jué)皮層耳鳴相關(guān)活動(dòng)時(shí)具有潛在的價(jià)值，他們分別選取了健康對(duì)照者和慢性耳鳴的患者參加實(shí)驗(yàn)。耳鳴患者被隨機(jī)分為實(shí)驗(yàn)組和安慰劑組，實(shí)驗(yàn)組的耳鳴患者接受經(jīng)顱磁刺激治療（repetitive trans-magnetic stimulation,rTMS）。在接受治療前的基線狀態(tài)和五天的rTMS治療后，耳鳴患者都將分別進(jìn)行fNIRS的檢測(cè)，健康對(duì)照組則只進(jìn)行一次檢測(cè)。檢測(cè)過(guò)程中分別接受組塊聲刺激和事件相關(guān)聲刺激兩種不同模式的給聲。

結(jié)果表明兩種聲刺激模式下，聽(tīng)覺(jué)皮層都表現(xiàn)出了激活。在對(duì)治療之前的基線狀態(tài)進(jìn)行分析時(shí)發(fā)現(xiàn)，耳鳴患者相較于健康對(duì)照組在接受組塊聲刺激時(shí)右側(cè)聽(tīng)皮層表現(xiàn)出更高的興奮性，而接受事件相關(guān)聲刺激時(shí)額葉皮層的興奮性有所降低。另外，治療前受到組塊聲刺激時(shí)，耳鳴患者中安慰劑組相較實(shí)驗(yàn)組在左側(cè)半球的一個(gè)通道具有更高的氧合，在rTMS治療后結(jié)果正相反。而在事件相關(guān)聲刺激模式時(shí)結(jié)果截然不同，安慰劑組的氧合較實(shí)驗(yàn)組更低，而治療后兩組并無(wú)明顯差異。

這項(xiàng)實(shí)驗(yàn)檢測(cè)rTMS與聽(tīng)覺(jué)誘發(fā)的大腦活動(dòng)之間存在相互作用，與既往電生理結(jié)果相吻合[18]。研究不僅證明了fNIRS和電生理具有同質(zhì)性，也表明fNIRS檢測(cè)大腦活動(dòng)變化具有很好的敏感性，在研究耳鳴的病理生理和治療反應(yīng)方面具有潛力。此外，這項(xiàng)研究也發(fā)現(xiàn)了組塊刺激和事件相關(guān)性刺激會(huì)導(dǎo)致顳葉、額葉皮層不同的激活狀態(tài)這一結(jié)論。雖然尚無(wú)法客觀地說(shuō)明耳鳴背后的大腦皮層可塑性究竟意味著什么，但這一研究仍為后人利用fNIRS研究人類耳鳴奠定了基礎(chǔ)。

Issa等[19]研究了具有雙側(cè)耳鳴癥狀但聽(tīng)力正常受試者以及健康受試者的特定聽(tīng)皮層興趣區(qū)（region of interest,ROI）和皮層連接非興趣區(qū)（non-ROI）的血流動(dòng)力學(xué)反應(yīng)。他們制作了組塊模式的聲刺激，使用750Hz、8000Hz、寬帶噪聲作為刺激聲，間歇期則無(wú)聲刺激。

結(jié)果表明，健康對(duì)照組在間歇期時(shí)，無(wú)論是在興趣區(qū)還是非興趣區(qū)均表現(xiàn)為失活狀態(tài)，而耳鳴患者則表現(xiàn)為持續(xù)的激活。這種在聽(tīng)覺(jué)皮層區(qū)域無(wú)刺激狀態(tài)下的自發(fā)和聲音誘發(fā)激活代表著聽(tīng)皮層的神經(jīng)自發(fā)放電率增加，這也與以往的耳鳴動(dòng)物模型中結(jié)論相吻合[4,5]。在耳鳴患者non-ROI區(qū)域的神經(jīng)興奮性增加與以往發(fā)現(xiàn)的聽(tīng)覺(jué)皮層外適應(yīng)性改變相一致。

這種在沒(méi)有外部聽(tīng)覺(jué)刺激的情況下，耳鳴患者的聽(tīng)覺(jué)和選擇性非聽(tīng)覺(jué)皮層的血流動(dòng)力學(xué)活動(dòng)都有所提高。這一發(fā)現(xiàn)可能反映了耳鳴的特定神經(jīng)關(guān)聯(lián)最終導(dǎo)致了聲音幻覺(jué)，也就是耳鳴的產(chǎn)生。這為我們研究耳鳴的發(fā)生機(jī)制打下了基礎(chǔ)。

San Juan等[20]對(duì)正常聽(tīng)力、雙耳主觀耳鳴患者在接受聽(tīng)覺(jué)刺激前后大腦皮層聽(tīng)覺(jué)和非聽(tīng)覺(jué)區(qū)靜息狀態(tài)功能連接性（resting state functional connectivity,RSFC）的變化進(jìn)行研究。由于NIRS檢測(cè)無(wú)聲的特性，對(duì)于研究大腦在完全安靜狀態(tài)下的自發(fā)電活動(dòng)具有巨大的優(yōu)勢(shì)。

研究者分別對(duì)健康對(duì)照者以及主觀耳鳴患者進(jìn)行研究，分析了對(duì)照組和耳鳴組患者大腦皮層靜息狀態(tài)功能連接性在接受聽(tīng)覺(jué)刺激前后的差異。研究中聲刺激由750Hz、8000Hz純音、寬帶噪聲以及安靜間歇期共同構(gòu)成的組塊式聲刺激模式。結(jié)果表明，耳鳴患者在接受了組塊式的聲音刺激后，聽(tīng)覺(jué)皮層與額顳葉、額頂葉、顳葉、枕顳葉、枕葉皮質(zhì)的RSFC相較于刺激前增強(qiáng)，而對(duì)照組則減少。

這些研究數(shù)據(jù)證明了當(dāng)患者有耳鳴癥狀時(shí)，大腦不僅僅是聽(tīng)覺(jué)皮層，其非聽(tīng)覺(jué)皮層在接受聲音信號(hào)時(shí)也都同時(shí)發(fā)生了改變。另外，對(duì)大腦RSFC的測(cè)量也表現(xiàn)了皮層不同區(qū)域之間在時(shí)間和空間上的變化，這可以認(rèn)為它代表了大腦在過(guò)去一段時(shí)間對(duì)接受的刺激的調(diào)節(jié)情況，同時(shí)某種程度上我們也可以認(rèn)為它能夠預(yù)測(cè)在將來(lái)處理信息時(shí)哪些皮層區(qū)域可能會(huì)一起參加工作。

因此，fNIRS技術(shù)不僅指出了大腦可塑性在耳鳴發(fā)病機(jī)制中的重要性，同時(shí)利用fNIRS技術(shù)對(duì)大腦RSFC的研究也可能作為中樞神經(jīng)病理的客觀測(cè)量的有效工具。

3 fNIRS在評(píng)估耳鳴嚴(yán)重程度的應(yīng)用

Mehrnaz Shoushtarian等[21]將耳鳴患者嚴(yán)重程度的主觀感受與皮層靜息態(tài)連接性進(jìn)行匹配，并且嘗試?yán)萌斯ぶ悄軐?duì)fNIRS數(shù)據(jù)進(jìn)行機(jī)器學(xué)習(xí)進(jìn)而對(duì)患者耳鳴嚴(yán)重程度進(jìn)行客觀評(píng)估。

該研究選取25名具有慢性耳鳴的患者，以及聽(tīng)力資料相匹配的21名健康對(duì)照。對(duì)兩組受試者進(jìn)行靜息態(tài)，以及聽(tīng)覺(jué)、視覺(jué)刺激后皮層功能檢測(cè)。同時(shí)收集耳鳴患者主觀耳鳴響度、惱人程度評(píng)分以及進(jìn)行THI量表的評(píng)估，并將其與客觀皮層數(shù)據(jù)進(jìn)行匹配。

結(jié)果表明，與對(duì)照組相比，耳鳴患者在靜息態(tài)時(shí)顳區(qū)和額枕區(qū)之間的連接性明顯較高。在耳鳴患者組內(nèi)，顳枕的連接性與受試者主觀耳鳴響度直接存在著相關(guān)性，其連接性隨著響度評(píng)分的增加而顯著增加。且耳鳴患者的視覺(jué)和聽(tīng)覺(jué)誘發(fā)反應(yīng)分別在對(duì)應(yīng)興趣區(qū)出現(xiàn)顯著降低。

根據(jù)上述結(jié)果，研究者進(jìn)一步利用人工智能對(duì)聽(tīng)覺(jué)和視覺(jué)反應(yīng)幅值以及額枕連接性進(jìn)行學(xué)習(xí)，并嘗試根據(jù)不同的分類方法對(duì)患者進(jìn)行嚴(yán)重程度進(jìn)行分級(jí)。結(jié)果表明樸素貝葉斯分類器對(duì)于區(qū)分耳鳴患者與對(duì)照組的準(zhǔn)確率可達(dá)78.3%。使用神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)區(qū)分輕、中度、/重度耳鳴的準(zhǔn)確率為87.32%。這證明了fNIRS應(yīng)用于識(shí)別耳鳴亞型的可行性，同時(shí)也為今后客觀評(píng)估耳鳴治療效果提供了潛在的客觀測(cè)量指標(biāo)。

4 fNIRS在耳鳴治療的應(yīng)用

Rohit Verma等[22]研究客觀地將耳鳴癥狀的嚴(yán)重程度與皮層功能聯(lián)系起來(lái)。研究者收治了一名病史長(zhǎng)達(dá)5年的慢性耳鳴患者，該患者右耳為極重度感音神經(jīng)性耳聾，左耳則為輕度的傳導(dǎo)性耳聾，其耳鳴的癥狀右側(cè)較左側(cè)嚴(yán)重。實(shí)驗(yàn)者針對(duì)這名患者選用了經(jīng)顱直流電刺激（transcranial direct current stimulation,tDCS）的治療方式，并在進(jìn)行tDCS治療的前后使用fNIRS對(duì)患者雙側(cè)顳區(qū)皮層的血氧變化情況進(jìn)行檢測(cè)。檢測(cè)時(shí)采用組塊式的聲音刺激模式來(lái)誘發(fā)患者聽(tīng)皮層的活動(dòng)。在測(cè)試過(guò)程中，病人被要求全程注視著面前的十字架，并在聲音刺激開(kāi)始時(shí)按下按鈕以顯示對(duì)聲音的反應(yīng)速度。在接受正式測(cè)試之前，實(shí)驗(yàn)人員對(duì)該患者進(jìn)行了多次重復(fù)培訓(xùn)，直至他能100%的正確按下按鈕作出對(duì)聲音的反應(yīng)后開(kāi)始正式測(cè)試。隨后對(duì)患者進(jìn)行了右側(cè)的無(wú)創(chuàng)性tDCS治療。治療結(jié)束后再次進(jìn)行fNIRS檢測(cè)。

在完成了全程tDCS治療后，患者主觀上感受到耳鳴癥狀明顯改善，進(jìn)一步對(duì)比患者治療前后耳鳴障礙量表（Tinnitus Handicap Inventory,THI）發(fā)現(xiàn)，其THI評(píng)分從治療前的60分下降至26分。對(duì)比前后fNIRS的檢查結(jié)果表明，治療后患者雙側(cè)皮層的HbO含量升高即該區(qū)域被激活，而治療前過(guò)度激活的區(qū)域的強(qiáng)度則降低。另外結(jié)果也提示，在治療前患者雙側(cè)皮層激活呈現(xiàn)不對(duì)稱性，耳鳴癥狀較重的一側(cè)皮層激活程度較對(duì)側(cè)低，也就是左側(cè)激活高于右側(cè)。這與以往使用腦磁圖對(duì)慢性耳鳴靜息態(tài)時(shí)皮層耦合性的研究中所發(fā)現(xiàn)耳鳴患者皮層激活呈現(xiàn)左側(cè)偏向的結(jié)論相吻合。

這項(xiàng)研究不僅表明tDCS對(duì)耳鳴治療有效，更通過(guò)fNIRS從腦功能方面客觀證實(shí)了tDCS治療有效是由于引起了聽(tīng)皮層功能活動(dòng)的改變。

孫啟陽(yáng)等[23]對(duì)不同類型掩蔽噪聲對(duì)耳鳴患者皮層功能影響進(jìn)行了相關(guān)的研究。該研究選取的掩蔽噪聲為白噪聲、窄帶噪聲和notch聲三種。團(tuán)隊(duì)招募20名健康志愿者，以及13名耳鳴患者。首先對(duì)患者進(jìn)行耳鳴匹配的同時(shí)進(jìn)行后效抑制試驗(yàn)，記錄患者主觀上在不同掩蔽聲停止后耳鳴感知的變化情況以及變化的持續(xù)時(shí)間。采用組塊式給聲刺激模式隨機(jī)給予白噪聲、窄帶噪聲和Notch聲三種類型掩蔽聲，于此同時(shí)采用NIRS設(shè)備對(duì)雙側(cè)顳葉聽(tīng)覺(jué)皮層血氧變化進(jìn)行采集。

最終，通過(guò)對(duì)對(duì)照組20例結(jié)果及耳鳴組13例結(jié)果經(jīng)過(guò)群組分析后顯示，窄帶噪聲引起雙側(cè)顳葉BA21區(qū)HbO信號(hào)顯著降低，而白噪聲引起B(yǎng)A21區(qū)HbO信號(hào)顯著上升，Notched聲在兩組中均未引起聽(tīng)皮層顯著激活；窄帶噪聲與白噪聲后效抑制指標(biāo)與相應(yīng)興趣區(qū)血氧變化幅值存在相關(guān)性。

盡管目前關(guān)于不同類型掩蔽噪聲的掩蔽效果已有眾多報(bào)道，但關(guān)于不同掩蔽聲掩蔽效果的優(yōu)劣顯然遠(yuǎn)未取得一致意見(jiàn)。該研究通過(guò)fNIRS技術(shù)觀測(cè)到了三種掩蔽噪聲具有不同的皮層激活特點(diǎn)，且相應(yīng)興趣區(qū)內(nèi)窄帶噪聲及白噪聲激發(fā)的血氧信號(hào)幅值與其后效抑制指標(biāo)相關(guān)，這證明其作為掩蔽聲驗(yàn)配客觀參考指標(biāo)的存在潛在價(jià)值。

黃碧雪等[24]選取Notched聲作為研究對(duì)象，對(duì)耳鳴患者在接受該掩蔽聲治療前后皮層靜息態(tài)變化進(jìn)行研究。該實(shí)驗(yàn)納入29名聽(tīng)力正常或僅有輕度下降的慢性耳鳴患者，對(duì)其進(jìn)行為期一個(gè)月的Notched聲治療并在治療前后通過(guò)fNIRS對(duì)皮層靜息態(tài)進(jìn)行采集。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在一個(gè)月的聲治療后雙側(cè)顳上回聽(tīng)覺(jué)中樞與同側(cè)皮層的連接性呈現(xiàn)下降趨勢(shì)，右腦BA46區(qū)與右腦整體連接性明顯降低而左側(cè)則沒(méi)有明顯變化。

結(jié)果表明，一個(gè)月的聲治療可以使得大腦皮層發(fā)生穩(wěn)定的重塑，并且Notched聲除了影響聽(tīng)覺(jué)皮層外，可以明顯降低BA46區(qū)的連接性。根據(jù)既往對(duì)皮層功能的研究，BA46這一區(qū)域與情緒的處理密切相關(guān)，是情緒調(diào)節(jié)相關(guān)的一個(gè)腦區(qū)，主動(dòng)參與抑制負(fù)性情緒。而眾多證據(jù)也已證明耳鳴是一種與情緒高度相關(guān)的疾病。這證明了Notched聲在治療中不僅通過(guò)側(cè)抑制調(diào)節(jié)聽(tīng)覺(jué)中樞，也能重新組織情感中樞從而達(dá)到改善耳鳴的目的。

5 總結(jié)和展望

功能性近紅外光譜成像技術(shù)以其無(wú)電離輻射、電磁兼容、噪音低、測(cè)試環(huán)境要求寬松等優(yōu)勢(shì)迎合了聽(tīng)力學(xué)，尤其是主觀耳鳴的研究需求。為耳鳴的產(chǎn)生機(jī)制及治療效果評(píng)估方面的進(jìn)一步深入探索提供了一種全新的客觀技術(shù)手段。

但該技術(shù)仍存在一些缺陷。從其探測(cè)原理來(lái)看，近紅外光譜的有效探測(cè)距離僅為顱骨下1.5cm左右，因此只能夠檢測(cè)皮層部分的氧合血紅蛋白和脫氧血紅蛋白的變化[25]，而對(duì)于深部腦區(qū)如腦干、基底節(jié)等部位的探測(cè)則無(wú)能為力。此外，由于檢測(cè)過(guò)程中需要探頭與頭皮良好接觸，且其技術(shù)特點(diǎn)決定其探頭信號(hào)的接受會(huì)受到膚色、發(fā)色等因素影響，這些都有可能導(dǎo)致數(shù)據(jù)質(zhì)量下降，降低其分辨率。此外，探頭位置的偏移也會(huì)影響對(duì)大腦功能區(qū)域的解讀[20]。

盡管存在上述缺點(diǎn)，且目前的研究都未能將其實(shí)際運(yùn)用到耳鳴的臨床治療當(dāng)中，但隨著這一技術(shù)在腦功能以及聽(tīng)力學(xué)領(lǐng)域越來(lái)越多的應(yīng)用，對(duì)于耳鳴研究的進(jìn)一步深入，可以期待近紅外光譜腦功能成像技術(shù)在耳鳴機(jī)制研究及耳鳴治療的客觀評(píng)價(jià)上發(fā)揮更大的潛力。