錢琳琳，張美倫，馬曉北

(1.中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院中醫(yī)基礎(chǔ)理論研究所，北京 100700；2.中國(guó)香港肝病中藥制劑研究中心，香港 999077；3.中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院研究生院，北京 100700)

清代溫病醫(yī)家吳鞠通在《溫病條辨》[1]中創(chuàng)造性將溫病按三焦辨證施治，同時(shí)根據(jù)是否夾濕將其分為溫?zé)犷悳夭∨c濕熱類溫病，其中溫?zé)犷惏L(fēng)溫、溫?zé)?、溫疫、溫毒、冬溫、秋燥、溫瘧等；濕熱類包括濕溫、暑?伏暑)等。吳鞠通強(qiáng)調(diào)溫?zé)?、濕熱證治有別，在治療中不可相互濫用。目前數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)廣泛應(yīng)用于中醫(yī)藥研究，已成為促進(jìn)中醫(yī)藥科研發(fā)展和實(shí)現(xiàn)中醫(yī)藥現(xiàn)代化的重要組成部分[2]。方劑理論體系的復(fù)雜性、海量的信息特點(diǎn)及方劑的效應(yīng)評(píng)價(jià)多靶點(diǎn)的特征，使得數(shù)據(jù)挖掘在方劑研究領(lǐng)域中愈發(fā)重要[3]。本研究利用計(jì)算機(jī)數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)和數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)方法，結(jié)合中醫(yī)學(xué)理論，以三焦為綱，探討《溫病條辨》中溫?zé)犷惒∽C組方配伍規(guī)律及上、中、下三焦辨治溫?zé)犷惒∽C組方用藥的區(qū)別與聯(lián)系。

1 材料與方法

1.1 處方來源 本研究選取《溫病條辨》關(guān)于上、中、下三焦溫?zé)犷悳夭〉臈l文及組方。其中病種涉及“風(fēng)溫”“溫?zé)帷薄皽匾摺薄皽囟尽薄岸瑴亍薄扒镌铩薄皽丿憽薄笆顪亍钡萚4]。

1.2 研究方法

1.2.1 處方納入標(biāo)準(zhǔn)：條文中明確出現(xiàn)有方名及具體組成的方劑；丸、散、湯劑等內(nèi)服方劑；兩方同用合為一方者，如上焦篇11條犀角地黃湯合銀翹散；同一病位藥物組成相同方劑只錄入1次；同一方劑出現(xiàn)在不同病位者累計(jì)計(jì)入。

1.2.2 處方排除標(biāo)準(zhǔn)：有方名，但無藥物組成的方劑，如玉女煎、白頭翁湯；外治方，如水仙膏、三黃二香散；單味藥組成的方劑，如雪梨漿、一物瓜蒂散；食療方，如五汁飲、牛乳飲。

1.2.3 數(shù)據(jù)規(guī)范：將上、中、下三焦中符合標(biāo)準(zhǔn)的93首方劑分別建立相應(yīng)數(shù)據(jù)庫(kù)，藥名、性味歸經(jīng)及種類按照《中華人民共和國(guó)藥典》[5]和《中藥學(xué)》[6]進(jìn)行規(guī)范化處理。其中苦桔梗、苦梗統(tǒng)一為桔梗，元參統(tǒng)一為玄參，香豆豉、香豉統(tǒng)一為淡豆豉等；同一藥物的不同部位，但功效相似者使用其標(biāo)準(zhǔn)名；炮制方法不同，但功效相似者使用其標(biāo)準(zhǔn)名；產(chǎn)地不同的藥物統(tǒng)一按標(biāo)準(zhǔn)名處理；《中華人民共和國(guó)藥典》及《中藥學(xué)》內(nèi)未收入、現(xiàn)代臨床不常用或作為食物者不予錄入，如梨皮、童便、金汁、人中黃等。總計(jì)溫?zé)犷惒“Y用藥151種。

1.2.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法：采用Excel、SPSS Modeler 18.0軟件對(duì)納入的高頻藥物進(jìn)行頻數(shù)、分類、性味歸經(jīng)、關(guān)聯(lián)規(guī)則分析。

2 結(jié) 果

2.1 藥物頻次分析 統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示上焦相關(guān)溫?zé)犷惙絼?2首，涉及中藥122味，累計(jì)使用藥物總頻次289次，平均每方用藥9.03味藥；中焦相關(guān)溫?zé)犷惙絼?1首，涉及中藥56味，累計(jì)使用藥物頻次148次，平均每方用藥4.78味；下焦相關(guān)溫?zé)犷惙絼?0首，涉及中藥30味，累計(jì)使用藥物頻次167次，平均每方用藥5.56味。設(shè)定頻次≥4的中藥為高頻藥物，上焦共有24味，累計(jì)頻次154次，為總用藥頻次的53.28%，前五味中藥依次是甘草、連翹、犀角、玄參、麥冬，分別使用頻次為12、12、10、10、9次；中焦共有12味，累計(jì)頻次77次，為總用藥頻次的52.02%，前五味中藥分別是甘草、麥冬、生地黃、玄參、犀角，分別使用頻次為12、10、9、8、6次；下焦共有12味，累計(jì)頻次99次，為總用藥頻次的59.28%，前五味中藥依次是白芍、生地黃、炙甘草、阿膠、麥冬，分別使用頻次為16、15、12、11、11次。

2.2 高頻藥物功效主治分析 參照《中藥學(xué)》對(duì)方劑功效類別分類，統(tǒng)計(jì)結(jié)果示頻次≥4的藥物共涉及7類，即補(bǔ)虛藥、清熱藥、解表藥、化痰止咳藥、瀉下藥、開竅藥、安神藥等。其中上焦多使用清熱藥(連翹、犀角、銀花、石膏、薄荷等)、解表藥(淡豆豉、桂枝、荊芥穗、牛蒡子等)、補(bǔ)虛藥(麥冬、粳米、炙甘草、白芍、甘草等)；中焦多使用清熱藥(玄參、犀角、知母、黃連、淡竹葉等)、瀉下藥(芒硝、大黃)、補(bǔ)虛藥(麥冬、甘草)；下焦多使用補(bǔ)虛藥(麥冬、炙甘草、阿膠、白芍、人參等)、清熱藥(牡丹皮、生地黃)。

2.3 三焦高頻藥物性味 分別對(duì)三焦治療溫?zé)犷惒∽C處方中涉及的高頻藥物進(jìn)行性味統(tǒng)計(jì)分析。五味統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示(圖1)，三焦治療溫?zé)犷惒∽C高頻藥物皆以苦、甘為主，辛、酸、咸、淡類藥物較少。四氣統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示(圖2)，三焦治療溫?zé)犷惒∽C高頻藥物皆以寒為主，溫、平、涼性藥物較少，熱性藥物幾乎沒有。

圖1 三焦高頻藥物五味雷達(dá)圖

圖2 三焦高頻藥物四氣雷達(dá)圖

2.4 三焦高頻藥物歸經(jīng) 分別對(duì)三焦治療溫?zé)犷惒∽C處方中涉及的中藥進(jìn)行藥物歸經(jīng)頻次統(tǒng)計(jì)。統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示：上焦治療溫?zé)犷惒∽C高頻藥物主要?dú)w肺、心、胃經(jīng)；中焦治療溫?zé)犷惒∽C高頻藥物主要?dú)w肺、胃、脾經(jīng)；下焦治療溫?zé)犷惒∽C高頻藥物主要?dú)w肝、心、腎經(jīng)。

2.5 三焦高頻藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則 以三焦溫?zé)犷惒∽C處方使用頻次≥4次的藥物為對(duì)象進(jìn)行藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，使用IBM SPSS Moleder 18.0中Apriori建模進(jìn)一步挖掘三焦不同部位中藥之間的配伍關(guān)系。其中上焦、下焦設(shè)置支持度個(gè)數(shù)設(shè)置為18，置信度1；中焦支持度個(gè)數(shù)設(shè)置為9，置信度0.5，最大前項(xiàng)數(shù)皆為1。其中上焦32首方劑中有6組藥對(duì)；中焦31首方劑中有15組藥對(duì)；下焦3組藥對(duì)。藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則關(guān)系見表1-3。

表1 上焦高頻藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則表

表2 中焦高頻藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則表

表3 下焦高頻藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則表

3 討 論

縱觀《溫病條辨》關(guān)于溫?zé)岵〉南嚓P(guān)內(nèi)容發(fā)現(xiàn)，僅有少數(shù)同一處方用于不同病位的方劑，故分析溫?zé)岵∪褂盟幪攸c(diǎn)具有可行性。如桂枝湯用于上下二焦；白虎湯和白虎加人參湯用于上中下三焦；梔子豉湯、化斑湯、銀翹散去豆豉加生地丹皮倍玄參方、清營(yíng)湯、紫雪丹、安宮牛黃丸用于上中二焦；益胃湯用于中下二焦，三焦總計(jì)92方，重復(fù)出現(xiàn)在不同部位的有10方，共計(jì)18次。吳鞠通在《溫病條辨》中云：“溫病由口鼻而入，鼻氣通于肺，口氣通于胃，肺病逆?zhèn)?，則為心包。上焦病不治，則傳中焦，胃與脾也。中焦病不治，則傳下焦，肝與腎也。始上焦，終下焦?！泵鞔_提出了溫病的發(fā)展一般起自上焦，再傳至中焦，最后傳至下焦。并提出了“治上焦如羽，非輕不舉，治中焦如衡，非平不安，治下焦如權(quán)，非重不沉”的三焦治療原則。現(xiàn)通過分析數(shù)據(jù)挖掘結(jié)果將三焦用藥異同點(diǎn)總結(jié)如下。

第一，藥味少。據(jù)統(tǒng)計(jì)，上焦32首方劑平均每方用藥9.03味，涉及122味藥，其中藥味數(shù)最多為36味；中焦31首方劑平均每方用藥4.78味，涉及56味藥，其中藥味數(shù)最多為16味；下焦30首方劑平均每方用藥5.56味，涉及30味藥，其中藥味數(shù)最多為16味。由上可知吳氏治療上焦溫?zé)犷惣膊∈褂盟幬锔鼮閺V泛，其次為中焦，最后為下焦。治療上焦溫?zé)犷惒?，如化癥回生丹、霹靂散、安宮牛黃丸、紫雪丹、至寶丹等方劑，藥味均達(dá)到9味以上，多為治療溫?zé)岵⌒霸谘j(luò)、心包絡(luò)或痰氣瘀血阻結(jié)等病證。有學(xué)者基于溫病之邪在“血絡(luò)”與“氣經(jīng)”的病位差異認(rèn)為，病在“血絡(luò)”更適宜多味少量以數(shù)法并行、大方復(fù)治的制方之法，在劑型上選擇丸藥以通補(bǔ)并施，緩行攻絡(luò)[7]。

第二，三焦用藥性味各有差異，但皆以甘苦寒為主，并創(chuàng)甘苦化陰之法。三焦高頻用藥種類皆以補(bǔ)虛藥、清熱藥為主，性味以苦、甘、寒為主。其中補(bǔ)虛藥中大部分為補(bǔ)陰、補(bǔ)血藥，其性味多甘寒質(zhì)潤(rùn)，有滋養(yǎng)陰液、生津潤(rùn)燥的作用，如麥冬、白芍、阿膠、龜板、鱉甲等。清熱藥性多甘寒、苦寒，有清熱保津的作用，如黃連、黃芩、知母、淡竹葉、生地黃、玄參等。以上均體現(xiàn)了吳鞠通治療溫?zé)岵r(shí)注重顧護(hù)陰液的學(xué)術(shù)思想。正如吳鞠通在《溫病條辨》上焦篇第2條云：“溫?zé)彡?yáng)邪也，陽(yáng)盛傷人之陰也”明確指出溫病容易傷陰的特點(diǎn)。中焦篇第97條指出：“熱必傷陰，故立法以救陰為主。”故三焦用藥皆注重陰液的存亡，故有“留得一分津液，便有一分生機(jī)”之說[8]。吳鞠通在上焦篇第4條提到：“或小便短者，加知母、黃芩、梔子之苦寒，與麥、地之甘寒，合化陰氣，而治熱淫所勝?！辈⒃凇秴蔷贤ㄡt(yī)案》[9]云：“甘苦合化陰氣利小便法，舉世不知，在溫?zé)衢T中誠(chéng)為利小便之上上妙法……甘得苦則不呆滯，苦得甘則不剛燥，合而成功也?！笔状翁岢龈士嗪匣?，主要是以三黃苦寒宣泄小腸熱結(jié)，合以甘潤(rùn)之藥清肺而滋化源，主要用于熱淫所盛、津液虧損之證[10-11]。吳鞠通創(chuàng)制冬地三黃湯、加減黃連阿膠湯代表方，并強(qiáng)調(diào)以“甘寒十之八九，苦寒僅十之一二“的組方原則，由此可見吳氏不但善用甘苦性寒之藥存陰，且在此基礎(chǔ)又有所發(fā)揮，對(duì)后世醫(yī)家拓寬治療思路有重要意義。

另外，三焦高頻用藥性味各有差異。吳鞠通治療上焦溫?zé)犷惣膊≈饕湮樾晕稙楦?、苦、辛、寒、涼之藥。辛能散能行，溫?zé)犷惣膊⌒皬目诒恰⑵っ?，首犯上焦肺，可引起肺氣失宣、肺氣郁閉、衛(wèi)陽(yáng)被遏、邪熱壅肺、熱郁胸膈、內(nèi)陷阻閉包絡(luò)等證，故治療時(shí)配伍辛涼藥物以輕清透邪，達(dá)熱外出，使病邪由里向外透達(dá)。中焦溫?zé)犷惣膊≈饕湮楦?、苦、咸、寒、平性藥物。中焦溫?zé)岵⌒扒秩胫薪龟?yáng)明胃腸，有“陽(yáng)明經(jīng)證”與“陽(yáng)明腑證”之別。前者以熱盛津傷，里熱外蒸為特點(diǎn)；后者以熱結(jié)陰傷，腑氣壅實(shí)為特點(diǎn)。兩者皆易耗傷陰液，故治療需以苦寒、甘寒之藥清熱養(yǎng)陰，咸寒之品通腑泄熱。下焦用藥性味主要配伍甘、苦、酸、寒、溫性藥物。溫?zé)犷惣膊『笃谛皞飨陆梗缀膫文I之陰，故治療以補(bǔ)益肝腎陰血為主，因肝腎陰液損傷，其位在下，需用重濁沉降之味以滋補(bǔ)真陰。故吳氏對(duì)下焦用藥提出“下焦如權(quán)，非重不沉”的觀點(diǎn)，其義在于使用藥物味厚、性質(zhì)純重之品。據(jù)統(tǒng)計(jì)下焦補(bǔ)虛藥使用頻率最高，其中如龜板、鱉甲、牡蠣、阿膠等味厚質(zhì)重下沉。因三焦氣化的根本在于下焦之腎，特別為腎中陽(yáng)氣的作用，腎陽(yáng)以潛藏為順，故使用味厚、質(zhì)重、沉降之品，才能直達(dá)病所[12]。

第三，重胃陰，養(yǎng)胃體。三焦用藥中皆重視使用歸胃經(jīng)的藥物，如上焦麥冬、甘草、玄參、知母、石膏等；中焦麥冬、甘草、玄參、芒硝、大黃等；下焦麥冬、甘草、火麻仁等大多性味甘、苦、寒，能夠滋養(yǎng)胃陰；代表方如沙參麥冬湯、益胃湯、增液湯、清燥湯等。吳鞠通在認(rèn)識(shí)胃的基本生理特性時(shí)，將胃的功能概括為“體陽(yáng)而用陰”。其中“體”即實(shí)際的形質(zhì)，“用”即形質(zhì)所擁有的作用，兩者互相依存，相互影響[13]。吳鞠通在中焦篇第12條云：“溫?zé)岜緜幹?，下后邪解汗出，汗亦津液之化，陰液受傷，不待言矣，故云?dāng)復(fù)其陰。此陰指胃陰而言，蓋十二經(jīng)皆稟氣于胃，胃陰復(fù)而氣降得食，則十二經(jīng)之陰皆可復(fù)矣?！惫视袑W(xué)者總結(jié)吳氏三焦之養(yǎng)胃陰之法，治上焦病變，加用甘涼滋潤(rùn)之品，滋養(yǎng)胃陰之藥以培土生金；中焦以補(bǔ)養(yǎng)胃陰，化生胃液之法，使“胃陰復(fù)而氣降”；下焦則滋補(bǔ)胃陰，使化生水谷精氣的功能正常，腎精得以補(bǔ)充[14]。以上均體現(xiàn)吳鞠通臨證治療溫?zé)岵≈匾曨欁o(hù)胃陰特點(diǎn)。

關(guān)聯(lián)規(guī)則分析結(jié)果顯示，上焦溫?zé)犷惣膊≈委熤饕郧鍩崴?、解表藥、補(bǔ)陰藥及化痰止咳藥之間的配伍為主。其中支持度最高的藥對(duì)為金銀花-連翹。金銀花具有清熱解毒、疏散風(fēng)熱的功用，現(xiàn)代藥理研究結(jié)果顯示，金銀花有明顯的解熱抗炎作用，同時(shí)具有廣譜抗菌、抗病毒等作用，其單味藥材的口服液能較好的改善新冠肺炎普通型患者的肺部功能，顯著縮短住院天數(shù)及病毒核酸轉(zhuǎn)陰時(shí)長(zhǎng)[14-15]。連翹有清熱解毒、疏散風(fēng)熱、消癰散結(jié)的功效。研究表明[16-18]連翹果殼具有明顯的抗炎、解熱、中和內(nèi)毒素作用,連翹子活性較弱。兩者均有清熱解毒作用，既能透熱達(dá)表，又能清里熱而解毒，兩者相須為用，常用于治療溫?zé)犷惣膊〕跗鹬C，見于銀翹散、清宮湯等諸方中。中焦溫?zé)犷惣膊≈委熤饕郧鍩崴幣c瀉下藥配伍；下焦溫?zé)犷惣膊≈委熤饕匝a(bǔ)虛藥與清熱藥配伍為主。兩者支持度最高的藥對(duì)皆為麥冬-生地黃，吳鞠通《溫病條辨》中焦篇第11條認(rèn)為麥冬甘、微寒，能補(bǔ)、能潤(rùn)、能通，治心腹結(jié)氣、傷中傷飽、胃絡(luò)脈絕、羸瘦短氣；生地甘、咸寒，主寒熱積聚，逐血痹，細(xì)生地更有補(bǔ)而不膩、兼能走絡(luò)的特性。有研究表明，生地與麥冬具有良好的促血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖作用，體現(xiàn)了養(yǎng)陰生津藥的濡潤(rùn)絡(luò)脈的作用[19-20]。麥冬、生地黃配伍見于《溫病條辨》多首方劑，中焦篇在增液湯及增液承氣湯中具有增液通下的功用；益胃湯中具有養(yǎng)陰清熱、生津潤(rùn)燥的功效；清燥湯中發(fā)揮滋陰清熱的功用；護(hù)胃承氣湯及新加黃龍湯中虛實(shí)并治，具有逐邪護(hù)陰的功用；冬地三黃湯中首先為滋補(bǔ)腸中陰液而設(shè)，其次為防三黃苦寒化燥傷陰；下焦篇兩者配伍見于復(fù)脈湯加減方中，如救逆湯、加減復(fù)脈湯、一甲復(fù)脈湯、二甲復(fù)脈湯、三甲復(fù)脈湯、大定風(fēng)珠、加減復(fù)脈湯仍用參方等，具有滋陰清熱的功效，治療溫?zé)犷惒『笃陉幪搩?nèi)熱證；連梅湯中生地與阿膠能滋腎水，麥冬養(yǎng)肺陰，滋水之上源，同時(shí)生地、麥冬與烏梅相合具有酸甘化陰之功。

本研究借助相關(guān)統(tǒng)計(jì)軟件分析吳鞠通在《溫病條辨》三焦篇治療溫?zé)犷惣膊∮盟庮l次、性味、歸經(jīng)、功效主治等，同時(shí)總結(jié)上、中、下三焦的用藥的異同點(diǎn)，但本研究?jī)H為數(shù)據(jù)理論分析，需臨床進(jìn)一步驗(yàn)證。