賴胤龍, 周麗珍,2, 陳梓深, 杜煜龍, 李秋燕, 謝漢非, 張 琦, 嚴(yán)紹熙*

(1.韶關(guān)學(xué)院 化學(xué)與土木工程學(xué)院, 廣東 韶關(guān) 512005；2.廣東省韶關(guān)生態(tài)環(huán)境監(jiān)測中心站, 廣東韶關(guān) 512005)

苯并噻唑化合物是一類重要的雜環(huán)化合物,具有良好的生物活性,是許多藥物天然產(chǎn)物和功能分子的重要的母體和先導(dǎo)骨架,被廣泛應(yīng)用于醫(yī)藥、農(nóng)藥、工程材料等領(lǐng)域[1-4]。目前,苯并噻唑衍生物的經(jīng)典合成方法是以鄰氨基苯硫酚與羰基化合物(如醛、羧酸、羧酸衍生物等)為原料進(jìn)行縮合反應(yīng)[5-7]。然而,這類方法大多涉及高溫、強(qiáng)酸和高沸點(diǎn)有機(jī)溶劑等苛刻條件。因此,發(fā)展一種原料簡單易得、反應(yīng)條件溫和的苯并噻唑化合物的合成方法具有重要的現(xiàn)實(shí)意義。

酮酸在脫羧的反應(yīng)中具有自身獨(dú)特的特質(zhì),可以提供一種理想的碳合成子[8]。近十幾年,酮酸作為脫羧酰化反應(yīng)中?；瘎┑膩碓匆驯粡V泛研究[9-12]。然而,利用α-酮酸和鄰氨基苯硫酚通過脫羧環(huán)化方法合成苯并噻唑化合物的方法還比較稀少[13-18]。2014年,Lei 課題組首次報(bào)道了Ru催化劑在可見光條件下,利用α-酮酸和鄰氨基苯硫酚脫羧環(huán)化合成了少數(shù)實(shí)例的苯并噻唑化合物(Scheme 1a)[13]。隨后,Huang小組發(fā)展了一種電化學(xué)條件下,在添加酸和堿的共同作用下,恒電流電解α-酮酸和鄰氨基苯硫酚生成了苯并噻唑化合物(Scheme 1b)[14]。2016 年,Laha課題組實(shí)現(xiàn)了在K2S2O8氧化劑作用下,α-酮酸鉀鹽和鄰氨基苯硫酚的脫羧環(huán)化生成苯并噻唑類化合物的研究(Scheme 1c)[15]。Penteado小組分別報(bào)道了利用特殊的鈮催化劑[16]和化學(xué)當(dāng)量的Na2S2O5[17]合成苯并噻唑化合物的反應(yīng)(Scheme 1d, 1e)。最近,Sharma課題組發(fā)現(xiàn)了在氧化劑H2O2存在下,利用藍(lán)光的LED照射α-酮酸和鄰氨基苯硫酚制備苯并噻唑的方法(Scheme 1f)[18]。由上可知,利用α-酮酸和鄰氨基硫酚為原料合成苯并噻唑化合物的方法取得了較大進(jìn)步,但仍存在需要使用有機(jī)溶劑、昂貴的過渡金屬催化劑、特殊的轉(zhuǎn)換裝置、過量氧化劑等缺點(diǎn)。

Scheme 1

Scheme 2

水是一種廉價(jià)、安全且無污染的綠色溶劑,克服了大多有機(jī)溶劑的缺點(diǎn),且可以產(chǎn)生新的反應(yīng)性,因此水相反應(yīng)越來越受到人們的關(guān)注[19-21]。此外,銅催化劑及其配體的易得性和低毒性使得銅催化羧酸氧化脫羧反應(yīng)成為綠色化學(xué)的重要發(fā)展方向[22-24]。如能尋找一種水相條件下的銅催化α-酮酸和鄰氨基苯硫酚合成苯并噻唑化合物的方法將具有重要的意義。近年來本課題組在水相和金屬催化反應(yīng)方面取得了較多成果[25-27],本文在此基礎(chǔ)上,嘗試以水為溶劑,廉價(jià)的CuCl2·2H2O為催化劑,在溫和條件下催化α-酮酸和2-氨基硫酚合成苯并噻唑類化合物的反應(yīng)。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 儀器與試劑

Bruker 400 MHz型核磁共振儀(CDCl3為溶劑,TMS為內(nèi)標(biāo))。

所用試劑均為分析純。

1.2 3a～3i的合成(以3a為例)

在30 mL的帶塞反應(yīng)管中,依次加入苯乙酮酸1a(0.5 mmol),鄰氨基苯硫酚2a(1.0 mmol), CuCl2·2H2O(0.05 mmol)和H2O(2 mL),于60 ℃反應(yīng)24 h。反應(yīng)結(jié)束后,加入飽和食鹽水淬滅反應(yīng),并用乙酸乙酯(3×10 mL)萃取,合并有機(jī)相,干燥、過濾、濾液濃縮、殘余物經(jīng)硅膠柱層析純化得化合物3a。

用類似的方法合成3b～3i。

2-苯基苯并噻唑(3a)[18]：白色固體,收率84%;1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ: 8.12～8.09(m, 3H), 7.91(d,J=8.0 Hz, 1H), 7.52～7.49(m, 4H), 7.41～7.38(m, 1H);13C NMR(100 MHz, CDCl3)δ: 168.2, 154.3, 135.2, 133.8, 131.1, 129.2, 127.7, 126.5, 125.4, 123.4, 121.8。

2-(對(duì)甲苯基)苯并噻唑(3b)[18]：白色固體,收率81%;1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ: 8.07(d,J=8.0 Hz, 1H), 7.99(d,J=4.0 Hz, 2H), 7.89(d,J=8.0 Hz, 1H), 7.51～7.47(m, 1H), 7.39～7.36(m, 1H), 7.31～7.29(m, 2H), 2.43(s, 3H);13C NMR(100 MHz, CDCl3)δ: 168.4, 154.3, 141.6, 135.1, 131.1, 129.9, 127.6, 126.4, 125.1, 123.2, 121.7, 21.7。

2-(4-甲氧基苯基)苯并噻唑(3c)[18]：白色固體,收率87%;1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ: 8.05～8.02(m, 3H), 7.87(d,J=8.0 Hz, 1H), 7.47(t,J=8.0 Hz, 1H), 7.35(t,J=8.0 Hz, 1H), 6.99(d,J=8.0 Hz, 2H), 3.87(s, 3H);13C NMR(100 MHz, CDCl3)δ: 168.0, 162.0, 154.3, 135.0, 129.2, 126.5, 126.4, 124.9, 122.9, 121.7, 114.5, 55.6。

2-(4-氯苯基)苯并噻唑(3d)[18]：白色固體,收率75%;1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ: 8.06(d,J=8.0 Hz, 1H), 8.02～7.99(m, 2H), 7.89(d,J=8.0 Hz, 1H), 7.52～7.44(m, 3H), 7.41～7.38(m, 1H);13C NMR(100 MHz, CDCl3)δ: 166.8, 154.2, 137.2, 135.2, 132.3, 129.4, 128.9, 126.6, 125.6, 123.5, 121.8。

2-(4-氟苯基)苯并噻唑(3e)[18]：白色固體,收率71%;1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ: 8.10～8.06(m, 3H), 7.89(d,J=4.0 Hz, 1H), 7.50(t,J=8.0 Hz, 1H), 7.40～7.37(m, 1H), 7.20～7.16(m, 2H);13C NMR(100 MHz, CDCl3)δ: 166.90, 164.62(d,JC-F=200.0 Hz), 154.27, 135.22, 131.12(d,JC-F=3.0 Hz), 129.69(d,JC-F=7.0 Hz), 126.58, 125.42, 123.36, 121.78, 116.21(d,JC-F=18.0Hz)。

2-丙基苯并噻唑(3f)[14]：黃色固體,收率73%;1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ: 7.97(d,J=8.0 Hz, 1H), 7.82(d,J=8.0 Hz, 1H), 7.43(t,J=4.0 Hz, 1H), 7.33(t,J=8.0 Hz, 1H), 3.08(t,J=8.0 Hz, 2H), 1.95～1.86(m, 2H), 1.05(t,J=8.0 Hz, 3H);13C NMR(100 MHz, CDCl3)δ: 172.3, 153.4, 135.3, 126.0, 124.7, 122.6, 121.6, 36.4, 23.2, 13.8。

2-甲基苯并噻唑(3g)[18]：棕色固體,收率78%;1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ: 7.94(d,J=8.0 Hz, 1H), 7.81(d,J=8.0 Hz, 1H), 7.45～7.32(m, 2H), 2.83(s, 3H);13C NMR(100 MHz, CDCl3)δ: 167.2, 153.6, 135.8, 126.1, 124.9, 122.6, 121.6, 20.3。

5-氯-2-苯基苯并噻唑(3h)[18]：白色固體,收率75%;1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ: 8.07～8.05(m, 3H), 7.78(d,J=8.0 Hz, 1H), 7.50～7.47(m, 3H), 7.36～7.34(m, 1H);13C NMR(100 MHz, CDCl3)δ: 170.1, 155.1, 133.5, 133.4, 132.5, 131.5, 129.2, 127.8, 125.8, 123.2, 122.4。

5-氯-2-(4-甲氧基苯基)苯并噻唑(3i)[18]: 白色固體,收率71%;1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ: 8.00～7.98(m, 3H), 7.75(d, J=8.0 Hz, 1H), 7.32～7.30(m, 1H), 7.00～6.97(m, 2H), 3.87(s, 3H);13C NMR(100 MHz, CDCl3)δ: 169.9, 162.4, 155.2, 133.3, 132.3, 129.4, 126.2, 125.33, 122.8, 122.3, 114.6, 55.6。

1 結(jié)果與討論

1.1 條件優(yōu)化

以3a的合成為例,對(duì)反應(yīng)條件進(jìn)行了優(yōu)化(表1)。由表1可知,當(dāng)反應(yīng)溫度60℃,在H2O(2 mL)溶劑中反應(yīng)24 h,發(fā)現(xiàn)可獲得收率18%的目標(biāo)產(chǎn)物3a(Entry 1)。受此啟發(fā),對(duì)不同的過渡金屬進(jìn)行了考察,發(fā)現(xiàn)CoCl2·6H2O、MnCl2·4H2O、FeCl3·6H2O和CuCl2·2H2O等過渡金屬對(duì)反應(yīng)均有較好的促進(jìn)作用,其中CuCl2·2H2O的催化效率最好(Entries 2～5)。在此基礎(chǔ)上對(duì)不同的銅化合物進(jìn)行了篩選,結(jié)果顯示,不論是其他類型的二價(jià)銅,還是一價(jià)銅,均能夠以較高的收率得到目標(biāo)產(chǎn)物,其中CuCl2·2H2O的效果最佳(Entries 6～11)。隨后,進(jìn)行了溶劑的優(yōu)化,如乙腈(CH3CN)、1,4-二氧六環(huán)(1,4-dioxane)和N,N-二甲基甲酰胺(DMA)。結(jié)果顯示H2O的效果最優(yōu)(Entries 12～14)。接下來研究了反應(yīng)溫度的影響,結(jié)果表明60℃的反應(yīng)收率最高(Entries 15～16)。最后研究了反應(yīng)時(shí)間對(duì)反應(yīng)的影響,發(fā)現(xiàn)反應(yīng)時(shí)間對(duì)收率影響不明顯(Entries 17～18)。

表1 反應(yīng)條件的優(yōu)化

2.2 底物拓展

確定了最優(yōu)反應(yīng)條件后,對(duì)底物普適性進(jìn)行了考察,結(jié)果見Scheme 2。考察了化合物1芳環(huán)Ar 不同取代基對(duì)反應(yīng)的影響,當(dāng)在苯環(huán)上引入給電子取代基(如4-甲基或4-甲氧基)時(shí),反應(yīng)分別獲得81%和87%收率的目標(biāo)產(chǎn)物3b和3c；當(dāng)在苯環(huán)上引入吸電子取代基時(shí),如4-氯和4-氟時(shí),亦能獲得較好的收率,得到化合物3d～3e；接著發(fā)現(xiàn)烷基的酮酸效果也較好,可以獲得73%和78%收率的3f和3g化合物；最后對(duì)化合物2的芳環(huán)進(jìn)行考察,發(fā)現(xiàn)具有氯等基團(tuán)時(shí),反應(yīng)也可以得到較好的產(chǎn)率的目標(biāo)產(chǎn)物3h和3i。

Scheme 3

2.3 控制性實(shí)驗(yàn)

為了探究反應(yīng)的機(jī)理,進(jìn)行了控制性實(shí)驗(yàn),如Scheme 3所示。首先把標(biāo)準(zhǔn)條件改為氮?dú)猸h(huán)境下反應(yīng),發(fā)現(xiàn)只能獲得7%的收率,這表明了氧氣對(duì)反應(yīng)起到了重要的作用(eqs 1)。接著只有反應(yīng)物1a在標(biāo)準(zhǔn)條件下反應(yīng),獲得了11%的苯甲酸4a和14%的苯甲醛5a,這表明苯甲酸4a和苯甲醛5a可能是反應(yīng)的中間體(eqs 2)。隨后,以苯甲酸4a和鄰氨基苯硫酚2a為原料,在最優(yōu)反應(yīng)條件下反應(yīng)只能得到trace的目標(biāo)產(chǎn)物,這表明苯甲酸4a可能不是反應(yīng)中間體(eqs 3)；最后以苯甲醛5a和鄰氨基苯硫酚2a為反應(yīng)底物,在最優(yōu)反應(yīng)條件下得到了82%的產(chǎn)物3a,這表明苯甲醛5a可能是反應(yīng)的關(guān)鍵中間體(eqs 4)。

2.4 反應(yīng)機(jī)理

通過控制性實(shí)驗(yàn)和相關(guān)文獻(xiàn)的報(bào)告[5-7,22-24],提出了可能的反應(yīng)機(jī)理(Scheme 4)：苯乙酮酸1a在二價(jià)銅和氧氣的共同作用下經(jīng)過氧化脫羧生成中間體苯甲醛5a,苯甲醛5a快速與鄰氨基苯硫酚2a進(jìn)行縮合反應(yīng)生成中間體6a和亞胺中間體7a,隨后中間體6a和7a經(jīng)過分子內(nèi)的環(huán)化生成中間體產(chǎn)物8a,最后在二價(jià)銅和氧氣的協(xié)助下中間體產(chǎn)物8a經(jīng)過氧化去氫生成目標(biāo)產(chǎn)物3a。

開發(fā)了一種新穎的銅催化水相的α-酮酸與鄰氨基苯硫酚合成苯并噻唑化合物的方法。反應(yīng)條件溫和,具有較好的普適性,不同電性取代的α-酮酸與鄰氨基苯硫酚均能順利的獲得較高產(chǎn)率的相應(yīng)產(chǎn)物。該方法為合成苯并噻唑衍生物提供了一種簡便可行的途徑。