王 瑞,王金萍,韓 輝,李 燕,王佳佳
肝豆?fàn)詈俗冃?( hepatolenticular degeneration, HLD)是一種罕見(jiàn)的常染色體隱性遺傳性銅代謝障礙,以肝臟和神經(jīng)系統(tǒng)疾病為特征,在我國(guó)發(fā)病率高于歐美國(guó)家。多數(shù)患者在兒童時(shí)期即發(fā)病,且具有發(fā)病隱匿、臨床表現(xiàn)形式多樣、病程進(jìn)展快的特點(diǎn),如不及時(shí)治療后果嚴(yán)重。肝臟是最早也是最易銅沉積的臟器,隨著病程的進(jìn)展,肝臟的代償能力不能維持時(shí),會(huì)出現(xiàn)肝細(xì)胞的變性壞死,導(dǎo)致肝纖維化、肝硬化,繼發(fā)門靜脈高壓引起脾功能亢進(jìn)。對(duì)于HLD合并脾亢的患者,臨床醫(yī)師選擇驅(qū)銅治療時(shí)會(huì)有所顧慮,且當(dāng)病情嚴(yán)重時(shí)不得不采取手術(shù)切除脾臟來(lái)延緩病情發(fā)展惡化。既往的超聲研究多集中在彈性成像技術(shù)評(píng)估肝豆?fàn)詈俗冃曰颊吒卫w維化程度等方面,對(duì)肝脾相關(guān)性的研究少見(jiàn)。本研究旨在探索利用肝臟剪切波速度(shear wave velocity,SWV)能否評(píng)估脾功能亢進(jìn),為臨床調(diào)整治療方案提供依據(jù)。
1.1 一般資料 選取2018-10至2020-07在我院接受超聲檢查的42例肝豆?fàn)詈俗冃曰颊?,其中?1例,女11例,年齡8~50歲,平均(28.02±11.02)歲。所有患者均依據(jù)指南臨床明確診斷為肝豆?fàn)詈俗冃浴?/p>
1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 肝豆?fàn)詈俗冃裕?1)精神和(或)神經(jīng)癥狀;(2)不明原因的肝損害;(3)24 h尿銅增高和(或)血清銅藍(lán)蛋白減低;(4)角膜色素環(huán)(K-F環(huán))陽(yáng)性;(5)2條染色體均攜帶ATP7B基因突變。符合(1或2)+(3和4)或(1或2)+5時(shí)可診斷。
脾功能亢進(jìn):(1)存在脾臟腫大;(2)白細(xì)胞、紅細(xì)胞、血小板可單獨(dú)或同時(shí)減少;(3)骨髓呈造血細(xì)胞增生象;(4)脾切除后可使血細(xì)胞接近正常;(5)放射性核素掃描發(fā)現(xiàn)脾區(qū)Cr量大于肝臟2~3倍。診斷以前三項(xiàng)最重要,需結(jié)合臨床綜合分析。
1.3 方法 采用Siemens OXANA 3、S2000型彩色多普勒超聲診斷儀,配備聲脈沖輻射力成像(acoustic radiation force impulse imaging, ARFI)軟件,選用凸陣探頭(頻率2.5~6.0 MHz)??崭?fàn)顟B(tài)下先行常規(guī)二維腹部超聲檢查,觀察肝臟及脾臟大小、形態(tài)、內(nèi)部回聲及血流等情況,并記錄相關(guān)數(shù)據(jù)。囑患者左側(cè)臥位,右上肢抬至頭部,將ARFI感興趣區(qū)置于肝右葉包膜下2~3 cm,最深不超過(guò)6 cm,避開(kāi)肝內(nèi)大血管、膽管等非目標(biāo)結(jié)構(gòu),囑患者屏住呼吸3~5 s,待圖像穩(wěn)定后測(cè)量肝右葉SWV值并記錄。所有HLD患者均于空腹?fàn)顟B(tài)下采集靜脈血。采用希森美康系列全自動(dòng)血液分析儀檢測(cè)血常規(guī)指標(biāo):白細(xì)胞(WBC)、紅細(xì)胞(RBC)及血小板(PLT)。
2.1 基本情況 納入研究的42例肝豆?fàn)詈俗冃曰颊撸凑掌⑴K是否亢進(jìn)分為A組(HLD不合并脾亢)32例和B組(HLD合并脾亢)10例。A組中男24例,女8例,年齡8~50歲,平均(27.63±11.05)歲;B組中男7例,女3例,年齡11~44歲,平均(29.30±11.43)歲。兩組性別、年齡比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,具有可比性(>0.05,表1)。
2.2 單因素分析 B組WBC、RBC、PLT均低于A組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;B組SWV高于A組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(<0.05,表1、圖1)。
表1 兩組肝豆?fàn)詈俗冃曰颊邌我蛩刭Y料比較
圖1 肝豆?fàn)詈俗冃曰颊逽WV值
2.3 相關(guān)性分析 將肝臟SWV值與WBC、RBC、PLT進(jìn)行相關(guān)性分析, SWV與WBC、PLT呈顯著負(fù)相關(guān),與 RBC呈弱負(fù)相關(guān)(表2)。
表2 兩組肝豆?fàn)詈俗冃曰颊吒闻KSWV值與WBC、RBC、PLT的相關(guān)性分析
2.4 ROC曲線 繪制評(píng)估脾亢SWV的ROC曲線,曲線下面積:0.850,95%:0.702~0.998,最佳截?cái)嘀禐?.0,敏感度及特異度分別為90%、84.4%(圖2)。
圖2 SWV評(píng)估脾亢的ROC曲線
HLD是一種常染色體隱性遺傳性銅代謝障礙疾病,其致病機(jī)制在于ATP7B突變導(dǎo)致銅藍(lán)蛋白合成障礙以及銅在膽汁中的排泄障礙,使得過(guò)量的銅沉積于臟器。銅的沉積首發(fā)于肝臟,隨著銅在肝臟內(nèi)的沉積超出肝臟的代償能力,便會(huì)出現(xiàn)肝細(xì)胞的變性壞死,進(jìn)而向肝纖維化、肝硬化演變。HLD患者隨著肝臟病理?yè)p傷的加重,繼發(fā)門靜脈高壓,致使脾靜脈回流受阻,脾臟病理性淤血直至誘發(fā)脾功能亢進(jìn)。對(duì)于合并脾亢的患者是否需要接受臨床治療一直都存在爭(zhēng)議。Boyer等認(rèn)為,大部分脾亢僅是實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)異常,不需要特殊的干預(yù)且解決脾亢是否會(huì)對(duì)患者預(yù)后產(chǎn)生影響目前并不確定。Kurokawa等則認(rèn)為,脾亢可能會(huì)促進(jìn)肝纖維化向肝硬化演變,加劇病情的進(jìn)展,所以針對(duì)脾亢的治療對(duì)肝硬化病情的緩解至關(guān)重要。值得注意的是,HLD不同于其他類型的肝臟疾病,患者需要終身驅(qū)銅治療,但部分驅(qū)銅藥物會(huì)降低血細(xì)胞水平,所以一旦HLD患者合并脾亢,臨床醫(yī)師不得不限制驅(qū)銅藥物的應(yīng)用甚至停藥以避免血細(xì)胞進(jìn)一步減低。但也有HLD合并脾亢的患者,藥物治療無(wú)效,不得不采取脾臟切除術(shù)。文獻(xiàn)[8]對(duì)232例脾切除術(shù)后的患者進(jìn)行追蹤發(fā)現(xiàn)術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率高達(dá)36.2%。徐余興等發(fā)現(xiàn)門靜脈血栓是肝豆?fàn)詈俗冃云⑶谐g(shù)最嚴(yán)重并發(fā)癥,嚴(yán)重影響患者的預(yù)后。所以,如果能在脾亢出現(xiàn)前即進(jìn)行臨床干預(yù)調(diào)整治療方案,對(duì)控制病情的進(jìn)展至關(guān)重要。
脾功能亢進(jìn)沒(méi)有單一指標(biāo)可以進(jìn)行診斷,臨床一般認(rèn)為脾臟的腫大結(jié)合血細(xì)胞減少可作為脾亢的主要診斷依據(jù)。目前,對(duì)于脾臟大小的評(píng)估主要依靠超聲檢查,但患者的體型、體位、腹部氣體及操作者經(jīng)驗(yàn)等均會(huì)對(duì)測(cè)量產(chǎn)生一定的偏差。實(shí)驗(yàn)室的指標(biāo)雖然敏感,可一旦出現(xiàn)明顯下降,往往提示脾功能亢進(jìn)進(jìn)入較為嚴(yán)重的階段。此外,國(guó)外相關(guān)研究也提出脾功能亢進(jìn)的嚴(yán)重程度與脾臟是否增大并不呈正相關(guān),脾大的患者可能不存在脾亢,而脾臟大小正常的患者亦有可能存在脾亢。所以,臨床需要一種新的檢查方法來(lái)幫助評(píng)估HLD患者是否存在脾功能亢進(jìn)以便及時(shí)調(diào)整治療方案。
3.1 肝臟SWV值與肝臟損傷 既往研究顯示,超聲彈性成像技術(shù)ARFI可以幫助評(píng)估肝臟的受損程度,該技術(shù)主要通過(guò)測(cè)量肝臟剪切波速度SWV值來(lái)反映肝組織的硬度,肝臟損傷越嚴(yán)重,組織質(zhì)地越硬,SWV值越高,反之亦然。陳敏等對(duì)373例慢性肝炎患者進(jìn)行研究認(rèn)為肝臟SWV值與肝纖維化分期存在顯著的正相關(guān)。王曉靜等對(duì)肝豆?fàn)詈俗冃曰颊吒闻K硬度進(jìn)行測(cè)量,認(rèn)為SWV值可以反映HLD肝臟病理變化過(guò)程。
3.2 肝臟損傷與脾功能亢進(jìn) HLD患者誘發(fā)脾亢的發(fā)病機(jī)制在于銅過(guò)量沉積造成肝組織損傷,繼發(fā)門靜脈高壓,脾靜脈回流受阻,脾臟被動(dòng)性充血,長(zhǎng)期以往除脾臟儲(chǔ)血過(guò)多外,網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)增生使得血細(xì)胞破壞增多,形成脾亢,可見(jiàn)肝臟的損傷是導(dǎo)致脾亢的直接原因,二者的因果關(guān)系正是本研究的病理基礎(chǔ)。本研究結(jié)果顯示,HLD合并脾亢患者的肝臟SWV值明顯高于不合并脾亢者,這說(shuō)明隨著脾臟功能亢進(jìn)的出現(xiàn)使HLD患者肝臟硬度增加,這也與文獻(xiàn)[15]認(rèn)為肝脾存在相關(guān)性,脾臟的增大會(huì)加重肝臟損傷及硬度的結(jié)果相符。
3.3 肝臟SWV值與脾功能亢進(jìn) 為了進(jìn)一步驗(yàn)證肝臟SWV值與脾功能亢進(jìn)的相關(guān)性,本研究選用臨床最常用于評(píng)估脾功能亢進(jìn)的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)進(jìn)行相關(guān)性分析,即白細(xì)胞、紅細(xì)胞、血小板。這三個(gè)指標(biāo)可直接反映了脾功能亢進(jìn)對(duì)血細(xì)胞的破壞作用:脾功能亢進(jìn)時(shí)脾的阻留及破壞能力增加,致使血細(xì)胞減少,由于正常脾臟無(wú)儲(chǔ)存紅細(xì)胞功能,所以早期白細(xì)胞和血小板減低明顯,中晚期全血細(xì)胞減低。本研究單因素分析也證實(shí)這三個(gè)指標(biāo)與脾功能亢進(jìn)相關(guān),與既往研究結(jié)果一致。本研究將肝臟SWV值與這三個(gè)指標(biāo)進(jìn)行相關(guān)性分析,結(jié)果顯示SWV值與WBC、RBC、PLT均存在相關(guān)性,其中與WBC、PLT相關(guān)性最為顯著,而這兩個(gè)指標(biāo)也正是早期脾亢時(shí)最敏感的參數(shù),這進(jìn)一步證實(shí)了肝臟SWV值可以評(píng)估早期脾功能亢進(jìn)。最后我們繪制肝臟SWV的ROC曲線檢驗(yàn)其評(píng)估脾亢的效能,結(jié)果顯示曲線下面積為0.850,當(dāng)最佳截?cái)嘀禐?.0時(shí),敏感度及特異度高達(dá)90.0%、84.8%。說(shuō)明以肝臟SWV為2.0 m/s來(lái)評(píng)估HLD患者是否存在脾亢,具有較高的敏感度及特異度。本研究的不足之處在于并未對(duì)脾亢的嚴(yán)重程度進(jìn)行分組,未來(lái)我們會(huì)加大樣本量研究需要外科手術(shù)干預(yù)脾功能亢進(jìn)時(shí)的肝臟SWV值。
總之,利用ARFI技術(shù)測(cè)量肝臟SWV值對(duì)評(píng)估脾亢具有較高的敏感度和特異度,值得臨床推廣使用。