朱榮慧，許業(yè)濤，許金芳，王 睿，武勝勇，陳晨鑫，吳 騁

近幾十年來，內(nèi)鏡逆行胰膽管造影術(shù)(endoscopic retrograde cholangiopancreatography，ERCP)已成為兒童胰膽疾病患者重要的一種內(nèi)鏡診斷和治療方式，如Barakat等發(fā)現(xiàn)2005-2014年超過11 000名美國住院兒童患者接受了ERCP。內(nèi)鏡下放置膽管支架是ERCP的一種手術(shù)操作方式，為惡性或非惡性原因造成的梗阻性黃疸、不可逆性膽管結(jié)石，以及術(shù)后或外傷性膽漏患者提供了實現(xiàn)膽道引流的最小侵入性方法。ERCP術(shù)后胰腺炎(post-ERCP pancreatitis，PEP)是ERCP最常見的不良事件，兒童PEP的患病率為5%～12%，可導致醫(yī)療保健成本顯著增加，甚至造成死亡。因此，為了預防PEP，提前識別風險因素并在需要時采取預防措施很重要。成人中，已有多項研究提示放置膽管支架為手術(shù)相關(guān)危險因素之一，如Wilcox等發(fā)現(xiàn)放置膽管支架是胰腺炎的獨立危險因素，Shin等發(fā)現(xiàn)放置金屬膽道支架與PEP發(fā)生率的增高有關(guān)，Koseoglu等發(fā)現(xiàn)放置塑料膽道支架是發(fā)生PEP的危險因素。然而，目前還沒有文獻報告過兒童放置膽管支架與PEP的關(guān)系。因此，本文擬定量評估放置膽管支架與兒童ERCP術(shù)后發(fā)生PEP的關(guān)系，以期為臨床上預防PEP提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究設(shè)計和數(shù)據(jù)來源 本研究為回顧性隊列研究。數(shù)據(jù)來源于美國國家住院患者樣本(National Inpatient Sample，NIS)數(shù)據(jù)庫。該數(shù)據(jù)庫是美國大型公共全付費住院患者護理數(shù)據(jù)庫之一，每年包含超過700萬次的住院數(shù)據(jù)，約占所有住院患者的20%，因其樣本量較大，非常適合國家和區(qū)域?qū)用娴墓烙嫞⒛軌驅(qū)币娂膊?、罕見治療和特殊人群進行分析。

1.2 研究人群 研究人群選取了NIS數(shù)據(jù)庫中，2008年至2017年期間，所有年齡≤18歲，并接受ERCP的兒童住院患者。其中，ERCP通過使用ICD-9-CM/ICD-10-CM(International Classification of Diseases，Ninth/Tenth Revision，Clinical Modification)診斷和手術(shù)操作編碼確定。

1.3 主要結(jié)局 研究的主要結(jié)局是ERCP術(shù)后是否發(fā)生PEP。為了區(qū)分PEP與原發(fā)性胰腺炎，本研究將PEP發(fā)生定義為非主要或次要診斷為急性胰腺炎并接受ERCP的患者；而主要或次要診斷(DX 1/DX 2)為胰腺炎的患者被認為與ERCP無關(guān)。該定義參考了Yadav、Inamdar、Mutneja等發(fā)表的論文。

1.4 研究變量 主要研究變量為是否放置膽管支架。考慮的混雜因素包括人口學和基線變量(年齡、性別、種族、家庭收入中位水平、主要醫(yī)療結(jié)算方式)、醫(yī)院相關(guān)變量(入院日期、醫(yī)院床位大小、醫(yī)院位置/帶教狀態(tài)、醫(yī)院所在區(qū)域)、共病變量——Charlson共病指數(shù)(Charlson comorbidity index，CCI)等。另外，鑒于NIS數(shù)據(jù)庫是通過復雜抽樣獲得，為了得到國家層面的估計，研究同時納入了NIS權(quán)重變量，包括權(quán)重、醫(yī)院分層和醫(yī)院識別號等。

1.5 統(tǒng)計學處理 人口學和基線描述時，分類變量使用例數(shù)和頻率來表示，CCI使用中位數(shù)和四分位數(shù)來描述。分類變量使用Rao-Scott檢驗進行組間比較，CCI使用Wilcoxon秩和檢驗進行組間比較。為了研究放置膽管支架和PEP的關(guān)系，使用復雜抽樣資料的Logistic回歸構(gòu)建了四個模型(模型1-模型4)，分別計算各模型的優(yōu)勢比(odds ratio，OR)和相應的95%置信區(qū)間(confidence interval，CI)，以便驗證結(jié)果的穩(wěn)健性。其中，模型1為單因素Logistic回歸，應變量為PEP，自變量為是否放置膽管支架；模型2在模型1的基礎(chǔ)上校正年齡分組；模型3在模型1的基礎(chǔ)上校正年齡、性別、種族、家庭收入中位水平、主要醫(yī)療結(jié)算方式、入院日期、醫(yī)院床位大小、醫(yī)院位置/帶教狀態(tài)、醫(yī)院所在區(qū)域和CCI等變量。模型4與模型3的變量相同，但模型3中的缺失變量先進行了多重填補。研究采用的多重填補方法為完全條件規(guī)范(fully conditional specification，F(xiàn)CS)填補(采用PROC MI步驟，填補次數(shù)=5)，將每次填補結(jié)果分別進行Logistic回歸，再使用PROC MIANALYZE計算整體的和95%。為了進一步探索放置膽管支架對不同性別兒童的影響大小，本文根據(jù)性別進行了亞組分析，并繪制了總?cè)巳汉蛠喗M人群各模型對應的森林圖。除繪制森林圖使用RStudio (Version 1.4.1717)外，所有統(tǒng)計分析均使用SAS 9.4軟件，報告的值均為雙尾，當<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié) 果

2.1 一般情況 2008-2017年，共45 268例年齡≤18歲且接受ERCP的兒童患者納入研究，其中11 660例(25.76%)放置膽管支架，33 608例(74.24%)未放置膽管支架，放置膽管支架和未放置膽管支架發(fā)生PEP的例數(shù)分別為681例(5.84%)和1362例(4.05%)。放置膽管支架的兒童有73.91%年齡為14～18歲，67.99%為女性，白種人或西班牙裔占比較高(79.35%)。人口學和基線特征詳見表1。

表1 接受ERCP兒童患者的人口學和基線特征 (n；%)

2.2 放置膽管支架與PEP患病率間的關(guān)系 圖1中總?cè)巳合碌哪Ｐ?-4展示了所有兒童患者，放置膽管支架相較于未放置膽管支架發(fā)生PEP的值、95%和值。所有模型的結(jié)果均顯示，放置膽管支架的兒童患者，其患PEP風險顯著增高，約為未放置膽管支架兒童患者的1.4倍(: 1.44，95%: 1.05～1.99，=0.0246)。

另外我們對男性和女性兒童患者的基線特征做了比較，發(fā)現(xiàn)其在年齡分布以及共病指數(shù)差異均有統(tǒng)計學意義，男性兒童中年齡為0～9歲的約占20%，而女性兒童中0～9歲的僅占8%(<0.0001)；同時，男性兒童的CCI普遍比女性兒童的CCI高(<0.0001)。進一步以性別為分類變量進行了亞組分析。圖1亞組人群下的模型1- 4分別展示了男性和女性兒童患者，放置膽管支架相較于未放置膽管支架發(fā)生PEP的值、95%和值。對于放置膽管支架的男性兒童患者，所有模型的結(jié)果均顯示，其患PEP風險顯著增高，風險約為未放置膽管支架男性兒童患者的1.9倍(: 1.89，95%: 1.08～3.31，=0.0262)；對于女性兒童患者，所有模型結(jié)果均表示，放置膽管支架與PEP患病率間的關(guān)聯(lián)無統(tǒng)計學意義。

圖1 總?cè)巳汉蛠喗M人群放置膽管支架與PEP關(guān)系的森林圖

模型1為單因素Logistic回歸，應變量為PEP，自變量為是否放置膽管支架；模型2在模型1的基礎(chǔ)上校正年齡分組；模型3在模型1的基礎(chǔ)上校正年齡、性別、種族、家庭收入中位水平、主要醫(yī)療結(jié)算方式、入院日期、醫(yī)院床位大小、醫(yī)院位置/帶教狀態(tài)、醫(yī)院所在區(qū)域和CCI等變量；模型4與模型3的變量相同，但對于模型3中的缺失變量先進行了多重填補。研究采用的多重填補方法為完全條件規(guī)范填補(采用SAS PROC MI步驟，填補次數(shù)=5)，然后將每次填補結(jié)果分別進行Logistic回歸，再使用PROC MIANALYZE計算整體的和95%；亞組人群分析中，除模型3和模型4不較正性別外，其他同總?cè)巳悍治?/p>

3 討 論

共45 268例接受ERCP的兒童患者納入我們的研究，其中11 660例(25.76%)放置膽管支架，33 608例(74.24%)未放置膽管支架。放置或未放置膽管支架的人群中，發(fā)生PEP的例數(shù)分別為681(5.84%)和1 362(4.05%)，研究總體PEP患病率(6.08%)在之前其他兒童研究中觀察到的PEP患病率范圍(5%～12%)之內(nèi)。

本研究旨在評估兒童患者放置膽管支架與PEP之間的關(guān)系。多因素分析結(jié)果表明，放置膽管支架的總體兒童患者，其患PEP風險約為未放置膽管支架兒童患者的1.4倍。對于亞組人群，放置膽管支架的男性兒童患者患PEP風險為未放置膽管支架男性兒童患者的1.9倍，對于女性兒童患者，放置膽管支架與PEP患病率間的聯(lián)系并無統(tǒng)計學意義。

目前尚無文獻報告兒童放置膽管支架與PEP的關(guān)系，而且，很多研究在探索PEP相關(guān)危險因素時，并未將放置膽管支架納入到單因素分析或多因素分析模型中。因此，本研究補充了兒童人群關(guān)于PEP危險因素的探索，即放置膽管支架可能是發(fā)生PEP的額外危險因素；而且未來對兒童人群PEP危險因素進行探索研究時也應在單因素或多因素模型中包括放置膽管支架，以分析其與PEP的關(guān)系。

但是，對于放置膽管支架的患者，其發(fā)生胰腺炎的機制目前是推測性的?？赡艿牟∫蛑皇?，放置的膽管支架可能會壓迫主胰管口或共同通道，造成胰管口阻塞，或?qū)е乱认倮s肌病變。放置膽管支架發(fā)生PEP的機制，還需要后續(xù)研究進一步探索。一項Meta分析發(fā)現(xiàn)，對成人膽瘺患者放置膽管支架前行內(nèi)鏡下膽管括約肌切開術(shù)(endoscopic biliary sphincterotomy，ES)可預防PEP的發(fā)生。然而，對于總體患者人群或膽管阻塞患者，ES似乎并不能降低PEP的發(fā)生風險。這項研究提示后續(xù)研究也可以探索兒童患者中放置膽管支架前行ES對PEP的預防效果。

總之，本研究發(fā)現(xiàn)，放置膽管支架與兒童PEP發(fā)生風險增加相關(guān)。這表明對于放置膽管支架的兒童，應考慮采取預防措施、停止或更改手術(shù)方式等，以降低發(fā)生PEP的危險。