程詩博，殷濤，吳河水

華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院胰腺外科，湖北 武漢 430022

當(dāng)前的醫(yī)學(xué)成像技術(shù)多提供定性或半定量的信息，人們很難量化圖像中的信息，并將其轉(zhuǎn)化為有價值的預(yù)測結(jié)果。隨著計算硬件和機器學(xué)習(xí)算法的發(fā)展，從影像中獲取定量信息并將其與臨床特征相關(guān)聯(lián)方面取得了明顯的進步，影像組學(xué)這一概念便應(yīng)運誕生。影像組學(xué)最早由荷蘭學(xué)者Philippe Lambin在2012年提出[1]，其特點是能將醫(yī)學(xué)圖像轉(zhuǎn)化為定量數(shù)據(jù)以產(chǎn)生生物信息，并與病理診斷、疾病分級、治療反應(yīng)、臨床效益和生存率等進行相關(guān)性分析和探究。與傳統(tǒng)影像學(xué)相比較，影像組學(xué)是一種多學(xué)科交叉、多種影像技術(shù)相融合的技術(shù)。與同樣是“組學(xué)”的基因組學(xué)和蛋白組學(xué)相比, 影像組學(xué)無須進行活檢或其他有創(chuàng)操作來提取特征信息，而是使用非侵入式的影像模式進行分析疾病的綜合特征。目前影像組學(xué)已被廣泛地應(yīng)用于乳腺癌、腎癌、肺癌、肝癌等疾病的診治中，顯示出良好的應(yīng)用潛力和價值。影像組學(xué)一般的工作流程可概括為5個步驟：(1)圖像采集，數(shù)據(jù)多來自CT、MRI、正電子發(fā)射計算機斷層掃描(PET-CT)等；(2)圖像分割，包括手動、半自動和全自動地勾畫感興趣區(qū)；(3)特征提取，可以通過特定的軟件如 Matlab、3D Slicer 等提取醫(yī)學(xué)影像圖像的特征；(4)特征篩選，包括形狀特征、一階統(tǒng)計特征、二階紋理特征、高階特征；(5)模型建立與評估，模型構(gòu)建方法包括隨機森林(random forest，RF)、邏輯回歸、神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)、Cox比例風(fēng)險回歸等。影像組學(xué)從圖像上提取數(shù)據(jù)并將其轉(zhuǎn)換為無數(shù)的成像特征，包括信號強度和形狀等一階特征和需要計算工具進行矩陣變換的高階特征。這些特征包含許多肉眼不可見的信息，能夠?qū)暧^和微觀組織結(jié)構(gòu)和異質(zhì)性進行定量評估。影像組學(xué)通過高通量地從醫(yī)學(xué)影像中挖掘這些定量特征，并根據(jù)特征建立模型用于支持臨床診治的系統(tǒng)中，從而提高診療的準(zhǔn)確性。

胰腺屬于腹膜后位器官，病變表現(xiàn)往往比較隱匿，在早期很難診斷，往往需要依賴影像學(xué)的輔助來進行復(fù)雜的臨床決策[2]。近年來，胰腺疾病已成為影像組學(xué)研究的熱點。隨著影像組學(xué)的迅速發(fā)展，其在胰腺疾病中的應(yīng)用越來越廣泛。影像組學(xué)已在胰腺炎的預(yù)測、胰腺腫瘤的診斷和分級、胰腺癌的生物學(xué)行為以及預(yù)后等方面表現(xiàn)出明顯的優(yōu)勢，有潛力成為胰腺疾病病人診治過程中的無創(chuàng)且有效的工具。筆者對近年來影像組學(xué)在胰腺領(lǐng)域的研究進行總結(jié)和展望。

一、影像組學(xué)在胰腺炎中的應(yīng)用

急性胰腺炎(acute pancreatitis，AP)是一種病程多變的復(fù)雜的疾病，重癥急性胰腺炎(severe acute pancreatitis， SAP)死亡率約為20%[3]。盡早發(fā)現(xiàn)早期SAP病人并及時做出臨床干預(yù)，有利于控制病情的發(fā)展。然而，目前幾種被用來對AP嚴(yán)重程度進行早期分類的評分系統(tǒng)均有相應(yīng)的局限性。Lin等[4]從對比增強磁共振門靜脈期構(gòu)建影像組學(xué)模型在早期預(yù)測AP的嚴(yán)重程度，在驗證隊列的曲線下面積(AUC)為0.848，準(zhǔn)確率為81.0%，均分別高于作為對照組的急性生理學(xué)與慢性健康狀況評價Ⅱ(APACHE Ⅱ)評分、MR嚴(yán)重程度指數(shù)(MRSI)評分和AP嚴(yán)重程度床邊指數(shù)(BISAP)評分。此外，胰周組織壞死的發(fā)生與AP的嚴(yán)重程度密切相關(guān)，基于胰周積聚的T2WI圖像和胰腺實質(zhì)的MR增強的動脈晚期圖像構(gòu)建的預(yù)測模型在訓(xùn)練隊列和驗證隊列中的AUC分別達到0.969和0.976[5]。AP滲出和壞死的形態(tài)變化在早期階段的CT或MRI圖像上并不明顯。影像組學(xué)能克服傳統(tǒng)影像檢查的滯后性，對早期胰腺壞死進行精準(zhǔn)預(yù)測，為AP嚴(yán)重程度預(yù)測提供了一種更準(zhǔn)確、更客觀的方法，對制定適當(dāng)?shù)母深A(yù)措施以改善病人預(yù)后具有重要的臨床意義。

影像組學(xué)對鑒別慢性胰腺炎和胰腺癌也具有獨特的價值。腫塊型慢性胰腺炎(mass-forming chronic pancreatitis，MFCP)在臨床中往往難以與胰腺癌鑒別，但胰腺癌的細(xì)胞密度和纖維蛋白基質(zhì)密度比MFCP高，這些難以觀察到的腫瘤微結(jié)構(gòu)、瘤內(nèi)異質(zhì)性、細(xì)微表型等方面的差異可通過成像紋理特征來區(qū)分。有研究[6]建立了一個基于T1WI、T2WI、DWI和ADC的多參數(shù)MRI(MP-MRI)影像組學(xué)特征和臨床生物標(biāo)志物[糖類抗原19-9(CA19-9)和癌胚抗原]相結(jié)合的綜合模型，在訓(xùn)練和驗證隊列中的AUC分別為0.973和0.960，與傳統(tǒng)的臨床模型相比差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P值為0.011和0.029)。非侵入性的影像組學(xué)如果能廣泛應(yīng)用于鑒別MFCP和胰腺癌，將有利于臨床醫(yī)生制定治療策略，避免不必要的外科手術(shù)。自身免疫性胰腺炎病灶中有大量淋巴漿細(xì)胞浸潤，而胰腺實質(zhì)并未完全被纖維性腫塊取代，這種病理差異很難用肉眼在圖像上區(qū)別開來[7]。影像組學(xué)分析可以定量測量胰腺病灶內(nèi)的異質(zhì)性，有助于區(qū)分局灶性自身免疫性胰腺炎(focal-type autoimmune pancreatitis，fAIP)和胰腺導(dǎo)管腺癌(pancreatic ductal adenocarcinoma，PDAC)。Li等[8]納入42例fAIP和334例PDAC病例構(gòu)建CT門靜脈的影像組學(xué)評分，其AUC為0.97，敏感度為95.24%，特異度為92.73%，準(zhǔn)確性為0.94，為鑒別兩者提供了一種具有潛在價值的無創(chuàng)性工具。

二、影像組學(xué)在胰腺癌中的應(yīng)用

影像組學(xué)的特征有助于醫(yī)生對PDAC病人的風(fēng)險進行個體化評估，以確定最佳的治療方案。淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(lymph node metastasis， LNM)是判斷PDAC預(yù)后的重要危險因素。美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)指南建議對發(fā)生LNM的PDAC病人進行術(shù)前新輔助治療，以提高術(shù)后的存活率[9]。An等[10]建立的基于100 keV+150 keV雙能CT的深度學(xué)習(xí)影像組學(xué)模型綜合幾項臨床特征(CT報告的T分期、淋巴結(jié)狀態(tài)、谷氨酰轉(zhuǎn)氨酶和血糖)后，預(yù)測LNM的AUC能提高到0.92。胰腺癌是否侵犯腸系膜上動脈(superior mesenteric artery，SMA)對腫瘤是否可行R0切除至關(guān)重要。在一項探討術(shù)前CT影像組學(xué)特征評估PDAC病人SMA受累情況的前瞻性研究中[11]證實，影像組學(xué)特征模型預(yù)測SMA侵犯的準(zhǔn)確性優(yōu)于由該研究中放射科醫(yī)師領(lǐng)導(dǎo)的多學(xué)科專家評估，且在排除SMA腫瘤受累具有更高的陰性預(yù)測值。

胰腺癌的腫瘤基質(zhì)可以通過產(chǎn)生各種營養(yǎng)物質(zhì)、生長因子、趨化因子和細(xì)胞因子來促進腫瘤進展。腫瘤間質(zhì)比(tumor-stroma ratio，TSR)是指腫瘤細(xì)胞與周圍基質(zhì)的比率，也是評估腫瘤微環(huán)境的最流行的宏觀指標(biāo)[12]。Meng等[13]開發(fā)并驗證一種基于多層CT的機器學(xué)習(xí)分類器，用于PDAC病人術(shù)前TSR的預(yù)測。一共227例PDAC病人接受了多層螺旋CT掃描和手術(shù)切除，其中91例(40.09%)病人TSR低，136例(59.91%)病人TSR高。對數(shù)秩檢驗顯示，TSR低的病人存活時間明顯更長。預(yù)測模型在訓(xùn)練組和驗證組的AUC分別為0.93和0.63。在腫瘤微環(huán)境中，PDAC病人中的CD8+T細(xì)胞與病人的預(yù)后和治療反應(yīng)密切相關(guān)，準(zhǔn)確地評估術(shù)前CD8+T細(xì)胞表達可以更好地識別受益于免疫治療的人群。有研究[14]開發(fā)和驗證基于非對比MRI的機器學(xué)習(xí)分類器，包含了所有的MRI特征和13個精選的影像組學(xué)特征來預(yù)測CD8細(xì)胞的表達，訓(xùn)練隊列和驗證隊列的AUC分別為0.89和0.69，表現(xiàn)出良好的區(qū)分性，提示其可能作為無創(chuàng)生物標(biāo)志物對預(yù)測PDAC免疫治療反應(yīng)方面具備潛力。

影像組學(xué)對評估PDAC療效及預(yù)后的應(yīng)用同樣十分廣泛。眾所周知，35%～50%的胰腺癌病人在術(shù)后1～3年內(nèi)復(fù)發(fā)[16]，如何識別具有高復(fù)發(fā)風(fēng)險的病人仍然具有挑戰(zhàn)性。有研究[17]通過開發(fā)一種結(jié)合CA19-9、臨床分期以及MRI影像組學(xué)的諾模圖來評估PDAC早期復(fù)發(fā)風(fēng)險，其AUC在訓(xùn)練隊、內(nèi)部驗證隊以及外部驗證隊中分別為0.87、0.88和0.85。該研究能早期準(zhǔn)確識別出手術(shù)獲益不大的病人亞組，從而有利于治療策略和臨床試驗抉擇。Cheng等[15]通過對吉西他濱化療前后胰腺癌病人的增強CT圖像進行影像組學(xué)分析，以對接受化療、不能切除的PDAC病人(包括不能切除的局部晚期和轉(zhuǎn)移性PDAC)療效進行評估。該研究發(fā)現(xiàn)粗細(xì)紋理的偏斜度作為影像組學(xué)特征與病人的總生存期和無進展生存期顯著相關(guān)。影像組學(xué)在胰腺癌的預(yù)后預(yù)測中已經(jīng)展現(xiàn)了巨大的潛力，但還需加大樣本量驗證影像組學(xué)特征的可重復(fù)性。

三、影像組學(xué)在胰腺囊性腫瘤中的應(yīng)用

影像組學(xué)技術(shù)對胰腺囊性疾病的鑒別和診斷依據(jù)有潛在的巨大價值。漿液性囊性瘤(serous cystic neoplasms， SCN)的惡性腫瘤發(fā)生率極低，很少采取干預(yù)措施。而黏液性囊性瘤(mucinous cystic neoplasms， MCN)具有非常明確的惡變潛力，多主張手術(shù)切除，正確地區(qū)分SCN和MCN對臨床治療決策的選擇非常重要[18]。Gao等[19]通過多相(MP)CT的影像組學(xué)來鑒別SCN和MCN，該研究結(jié)合MP-放射組學(xué)評分(Rad-score)、腫瘤位置和囊性數(shù)目構(gòu)建的組合諾模圖，在訓(xùn)練隊列和驗證隊列的AUC分別為0.91和0.90，展現(xiàn)出影像組學(xué)良好的鑒別能力。眾所周知，導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀黏液瘤(intraductal papillary mucinous neoplasms， IPMN)具有惡變的風(fēng)險，Cui等[20]通過在多中心招募202例診斷為分支型導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀黏液性腫瘤(BD-IPMN)的病人，并在術(shù)前3個月內(nèi)對所有病人進行磁共振檢查。最后將影像組學(xué)特征與臨床變量(CA19-9和主胰管大小)相結(jié)合構(gòu)建了諾模圖模型，其預(yù)測高級別BD-IPMN(包括高級別不典型增生和浸潤性癌)的AUC分別為0.903(訓(xùn)練隊列)、0.884(外部驗證隊列1)和0.876(外部驗證隊列2)。該研究為BD-IPMN病人術(shù)前提供了一種準(zhǔn)確、無創(chuàng)的評估方法，有助于臨床醫(yī)生確定每個病人的個性化治療方案。Permuth等[21]收集了38例IPMN病人的術(shù)前CT圖像，結(jié)合血漿miRNA基因組分類器(MGC)構(gòu)建綜合模型來預(yù)測IPMN良惡性，該結(jié)果表明綜合模型的診斷效能高于各自單獨的診斷效能，AUC為0.92，敏感度為83%、特異度為89%。影像組學(xué)特征與臨床信息、基因標(biāo)志物聯(lián)合，以更全面地評估病人病灶，從而進一步提高診斷效能。筆者認(rèn)為影像組學(xué)和多尺度生物信息學(xué)數(shù)據(jù)的整合將是未來的新趨勢。

四、影像組學(xué)在胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(pancreatic neuroendocrine tumor，PNET)中的應(yīng)用

PNET在所有胰腺腫瘤中占比不到5%，但隨著影像檢查技術(shù)的發(fā)展，檢出率大幅提高[22]。PNET的治療策略在很大程度上取決于腫瘤分級，G2和G3期PNET的預(yù)后較差，通常需要比G1期PNET接受更加激進的治療。有研究[23]通過構(gòu)建MRI Rad-score來預(yù)測無功能PNET(NF-PNET)的分級。該研究表明，Rad-score每增加1分，G2/3期疾病發(fā)展的風(fēng)險就會增加35%，并且Rad-score≥0.51發(fā)生G2/3疾病的風(fēng)險是Rad-score <0.51的4.78倍。MRI Rad-score為術(shù)前預(yù)測NF-PNET分級提供了一種有潛在價值的非侵入性工具。PNET術(shù)后的復(fù)發(fā)率多變且難以預(yù)測，總體復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率可高達13.7%～36.2%[24]。Song等[25]首次基于深度學(xué)習(xí)影像組學(xué)(deep learning radiomics，DLR)對PNET病人復(fù)發(fā)預(yù)測進行研究，以動脈期CT征象建立的DLR綜合臨床信息后其AUC達到0.83。影像組學(xué)為評估PNET病人術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險提供依據(jù)，有助于對不同術(shù)后風(fēng)險的病人實施個體化隨訪監(jiān)測和治療計劃。

五、挑戰(zhàn)和展望

影像組學(xué)因其具有無創(chuàng)性、整體性的優(yōu)勢，在胰腺疾病中具有廣闊的應(yīng)用前景。但在實際應(yīng)用中面臨以下挑戰(zhàn)：因缺乏公認(rèn)的協(xié)議和指南，以及不同機構(gòu)的設(shè)備和參數(shù)存在差異，導(dǎo)致提取影像組學(xué)特征的過程中充滿主觀性和隨機性。胰腺疾病的影像組學(xué)技術(shù)需要制定可重復(fù)性指標(biāo)以及標(biāo)準(zhǔn)化的方法來提取和處理特征，從而使不同的掃描設(shè)備和軟件均可獲得一致性較好的結(jié)果。除了需要多中心、大樣本量、前瞻性研究進行進一步驗證之外，多種成像技術(shù)、多模式、多模態(tài)以及多維度的影像組學(xué)聯(lián)合運用也能使目前臨床研究更有價值。最后，多組學(xué)研究是當(dāng)下的熱點，多組學(xué)數(shù)據(jù)可以有效預(yù)測疾病的診斷、預(yù)后和治療?；谌斯ど窠?jīng)網(wǎng)絡(luò)的深度學(xué)習(xí)和基因組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)、病理組學(xué)等更多地與影像組學(xué)相結(jié)合的綜合研究將是未來胰腺疾病的方向。

我國大型醫(yī)院均有存儲多年的影像圖像，在大數(shù)據(jù)和人工智能時代，影像組學(xué)將在胰腺疾病的精準(zhǔn)醫(yī)療中發(fā)揮重要作用，它將在臨床工作中做出更早、更準(zhǔn)確的診斷，提供有價值的預(yù)后信息，輔助治療方案的抉擇，無創(chuàng)監(jiān)測疾病的發(fā)展，以及根據(jù)個體反應(yīng)進行動態(tài)治療，從而在胰腺疾病中彰顯其應(yīng)用價值。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突